AT397087B

AT397087B - Verfahren zur herstellung von 3-(((2-( (diaminomethylen)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)th o)-n-sulfamoylpropionamidin, neue, in diesem verfahren verwendbare zwischenverbindungen sowie ein verfahren zur herstellung neuer zwischenverbindungen

Info

Publication number: AT397087B
Application number: AT107189A
Authority: AT
Inventors: Mihael Florjanic; Joze Gnidovec; Pavel Dr Zupet; Marija Berus
Original assignee: Krka Tovarna Zdravil
Priority date: 1988-05-06
Filing date: 1989-05-05
Publication date: 1994-01-25
Also published as: PL279263A1; YU88988A; DD283814A5; SI8810889A; PL153403B1; ATA107189A; YU47057B

Description

AT 397 087 B

Die Erfindung gehört zum Gebiet der organischen chemischen Synthese und betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-[[[2-[(Diaminomethylen)amino]-4-thiazolyl]methyl]thio]-N-sulfamoylpropionamidin der Formell

I neue Zwischenverbindungen der Formel ΠΙ

worin Rj einen Rest der Formel IV

-(CH2)n-0-R3 IV

bedeutet, wobeiR3 Wasserstoff oder Niederalkyl und n 2 bis 4 ist, und R2 Wasserstoff darstellt, sowie ein Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenvefbindungen der Formel QL

Die Verbindung I mit dem generischen Namen Famotidin ist ein Antagonist der H2*Rezeptoren. Bei Vergleichung auf äquimolarer Basis verhindert sie die Basalsekretion der Magensäure und die mit Pentagastrin stimulierte Sekretion vonMagensäure20-mal stärker als Cimetidin und7,5-mal stärker als Ranitidin (Drugs,986,22:197-221). Famotidin ist ein wirksames Arzneimittel zur Therapie von Geschwürkrankheiten.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein neues wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung dar Verbindung dar Formel I mit hohen Ausbeuten und guter Qualität zu schaffen.

Bei bekannten Verfahren wird Famotidin aus 3-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-propionitril der Formeln

Π erhalten. Bä einem der Verfahren (GB-A-2055800 - Yamanouchi) wird aus der Verbindung der Formel Π der Alkylester der Propanimidsäure der Formel Qla -2-

5 AT 397 087 B

10 worin Rj Niederalkyl und R2 Wasserstoff ist, hergestellt.

Methylderivat (R^ = Methyl, Rj = Wasserstoff) wird in einem Chloroform-Methanolgemisch bei ein» Tem-15 peratur von 0 bis 4 °C hergestellL HCl, die die Reaktion katalysiert, wird teilweise eingeengt und mit wässeriger Kaliumkarbonatlösung neutralisiert Das Produkt wird als Öl mittels Extraktion mit Chloroform-Methanolgemisch isoliert Die Verbindung lila wird mit 2 Äquivalenten von Sulfamid (NH2-SO2-NH2) in Methanol unter Rückfluß erhitzt und Famotidin wird mittels Säulenchromatographie isoliert Die gesamte Ausbeute beträgt 58,7 %.

Eine verbesserte Methode ist in der EP-A-0128 736 (Yamanouchi) beschrieben. Aus der Verbindung der Formel 20 Π wird derPropanimidsäuremethylester derFormel Iüa (Rj=Methyl, R2=Wasserstoff) in dem Dimethylformamid-

Methanolgemisch bei einer Temperatur von 0 bis 5°Cin2 Tagen hergestellL Zum Katalysieren der Reaktion werden etwa 12 HCl-Äquivalente verwendet. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßriger Kaliumkarbonatlösung neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird durch Mazeration in Wasser gereinigt Sulfamid (in 2,2-maligem Überschuß) wird mit dem Produkt Iüa in Methanol bei Zimmertemperatur in 3 Tagen umgesetzt Rohes Famotidin wird aus Methanol 25 in einer Gesamtausbeute von 48,9 % erhalten und durch Umkristallisation aus Dimethylformamid-Wasser und Fällung mit einer Base aus essigsaurer wäßriger Lösung gereinigt

Beschreibung der erfindungsgemäßen Lösung:

Das Verfahren zur Herstellung von 3-[[[2-[(Diaminomethylen)amino)-4-thiazolyl]-methyl]-thio]-N-30 sulfamoylpropionamidin der Formel I 35 40

•ch2sch2ch2c: 2 2

wird dadurch ausgefuhrt, daß eine Verbindung der Formel III 45

worin Rj einen Rest der Formel IV -3-

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-(CH2VO-R3 IV bedeutet, wobei R3 Wasserstoff oder Niederalkyl und n 2 bis 4 ist, und R2 Wasserstoff darstellt, mit Sulfamid NH2-SO2-NH2 umgesetzt wird.

Vorzugsweise ist n 2 und R3 Methyl oder Äthyl.

Die Reaktion mit Sulfamid erfolgt in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Methanol. Es gibt keine speziellen Einschränkungen bezüglich der Temperatur. Sulfamid wird optimal in 2- bis 5-maligem Überschuß verwendet und kann regeneriert werden.

Einen weiteren Erfindungsgegenstand stellen auch neue Ester der Formel ΙΠ dar.

Sie werden durch sauer katalysierte Reaktion der Verbindung Π mit einem Alkohol der Formel V R3-0-(CH2)n-°H v worin R3 und n dieselbe Bedeutung wie oben haben, hergestellt. Dieses Verfahren stellt auch einen der Erfindungsgegenstände dar.

Die Reaktion wird in einem Gemisch mit organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dimethylformamid, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, oder vorzugsweise in einem Überschuß des Reagens als Lösungsmittel durchgeführt. HCl wird in einem Überschuß verwendet. Das Produkt ΙΠ wird mittels Filtration als unstabiles Dihydrochlorid isoliert und wird in die Base überführt oder neutralisiert und gleichzeitig mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylacetat, extrahiert.

Die Verbindung der Formel Π ist handelsüblich.

Das wesentliche neue Merkmal des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung I liegt darin, daß man von den neuen Zwischenverbindungen der Formel m ausgeht

Bei der Herstellung der neuen Zwischenverbindungen der Formel ΙΠ dient gegenüber den bekannten Zwischenverbindungen der Formel Ela (Rj= Methyl) das Reagens gleichzeitig auch als Lösungsmittel, während der HCl-Verbrauch wesentlicher niedriger ist Die verwendeten Alkohole sind in der Industrie sehr verbreitet und sind als Lösungsmittel wirtschaftlich vorteilhafter, sie weisen ebenfalls einen höheren Flammpunkt auf. Die neuen Zwischenverbindungen ΠΙ werden mit hohen Ausbeuten erhalten.

Die Verbindungen ΙΠ reagieren mit Sulfamid zu rohem Famotidin mit guter Ausbeute.

Das Verfahren wird näher anhand folgender Beispiele erläutert jedoch keinesfalls darauf eingeschränkt

Beispiel 1:

Herstellung der Verbindung der Formel ΙΠ

In 60 ml 2-Äthoxyäthanol werden 12,7 g (0,348 Mol) des trockenen HCl-Gases eingeführt und unter Rühren und Kühlen unter 5 °C mit 16,99 g (0,070Mol) 3-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-propionitril versetzt DieLösung wird über Nacht bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C stehengelassen. Wenn gemäß dem Chromatogramm die Reaktion zum Ende äbgelaufen hat wird das Produkt durch Zutropfen in ein Gemisch aus einer Lösung von 48,1 g K2CO3 (0348 Mol) in 290 ml Wasser und 290 ml Methylenchlorid bei 0 bis 5 °C neutralisiert. Nach der Neutralisation wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden 2-mal mit je 150 ml Wasser extrahiert mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt.

Es werden 20,93 g (89,7 %) 3-[[[2-[(Diaminomethylen)amino]-4-thiazolyl]-methyl]thio]propanimidsäure-2-äthoxyäthylester erhalten. NMR (DMSO)6: 1,02 (t, 3H, -CH2CH3) 235 (m, 4H, -CH2CH2-) ) 5,80 (s,lH, V^H) ,NH2 6,16 (bs, 4H, -N=C { XNH2

Beispiel 2:

Herstellung der Verbindung der Formel m -4-

Claims

AT 397 087 B In 20 ml 2-Methoxyäthanol werden 5,07 g (0,139 Mol) des trockenen HCl-Gases eingeführt und unter Rühren und Kühlen unter 5 °C mit 5,59 g (0,023 Mol) 3-(2-Guanidinothiazol-4-yl-methylthio)-propionitril versetzt Die Lösung wird über Nacht bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C stehengelassen. Das Produkt wird durch Zutropfen in ein Gemisch aus einer Lösung von 19,2 g K2CO3 (0,139 Mol) in 120 ml Wasser, 96 ml Chloroform und 24 ml Methanol bei 0 bis 5 °C neutralisiert Nach der Neutralisation wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit je 100 ml Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Es werden 6,43 g (87,45 %) 3-[[[2-[(Diaminomethylen)amino]-4-thiazolyl]-methyl]thio]propanimidsäure-2-methoxyäthylester erhalten. NMR (DMSO)8: 2,32 (m, 4H, -CH2CH2-) 2,95 (s, 3H, -OCH3) 5,80 (S,1H, H) 6,16 (bs, 4H, -N=C nh2 nh2 ) Beispiel 3: Herstellung der Verbindung der Formel I 14,5 g (0,151 Mol) Sulfamid werden unter mildem Erwärmen in 60 ml Methanol gelöst. Die Sulfamidlösung wird mit 14,5 g (0,044 Mol) 3-[[[2-[-(Diaminomethylen)amino]-4-thiazolylmethyl[thio]propanimidsäure-2-äthoxy-äthylester in dreiPortionen versetzt DiezweitePortion wird nach 8 Stunden unddiedrittenach24 Stunden zugesetzt Man rührt noch 2 Tage, der ausgefallene Famotidin wird abgenutscht und mit etwas Methanol gewaschen. Es werden 9,4 g (63,7 %) Famotidin erhalten. Durch Kristallisation aus Methanol wird ein Produkt mit Smp. 163-164 °C erhalten. Die Mutterlauge wird auf -30 °C gekühlt wobei 4,32 g Sulfamid mit Smp. 87-90 °C anfällt. Beispiel 4: Herstellung der Verbindung der Formel I Es wird auf dieselbe Weise wie im Beispiel 3 gearbeitet, man geht jedoch von 2,9 g 2-Methoxyäthylester stau 2-Äthoxyäthylester aus. Es werden 1,8 g (58,4 %) Famotidin erhalten. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-[[[2-[(Diaminomethylen)amino]-4-thiazolyl]-methyl]thio]-N-sulfamoylpropionamidin der Formel I

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III 10 AT 397 087 B H2N>=Η2ΓΚ =N—

III CH2 S CH2CH2<^2 worin Rj einen Rest der Formel IV -(CH2)n-0-R3 IV 15 bedeutet, wobei R3 Wasserstoff oder Niederalkyl und n 2 bis 4 ist, und R2 Wasserstoff darstellt, mit Sulfamid NH2- SO2-NH2 umgesetzt wird. 2.3-[[[2-[(Diaminomethylen)amino] -4-thiazolyl] methyl] thio]propanimidsäureester der Formel ΠΙ 20 25

21 30 worin Rj eine Rest der Formel IV -(CH2)n-0-R3 · IV 35 bedeutet, wobei R3 Wasserstoff oder Niederalkyl und n 2 bis 4 ist, und R2 Wasserstoff darstellt.
3. Verfahren zur Herstellung γοη Estern nach Anspruch2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel Π 40

50 mit einem Alkohol der Formel V R3-0-(CH2)n-OH V worin R3 und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel oder in einem 55 Überschuß des Alkohols der Formel V umgesetzt wird. -6-