DE2645748C2

DE2645748C2 - Verfahren zur Herstellung von D,L-Cystein

Info

Publication number: DE2645748C2
Application number: DE19762645748
Authority: DE
Inventors: Friedrich Prof. Dr.-Ing.habil. 5100 Aachen Asinger; Heribert Dr. 6450 Hanau Offermanns; Paul Dr. 6057 Dietzenbach Scherberich
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1976-10-09
Filing date: 1976-10-09
Publication date: 1985-09-12
Also published as: NL7710351A; JPS5346918A; GB1554804A; DE2645748A1; BE859517A; JPS5630348B2

Abstract

Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von D,L-Cystein gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass in 2-Stellung substituierte Thiazoline-(3) mittels Cyanwasserstoff in die entsprechenden Thiazolidin-4-Carbonitrile uebergefuehrt und diese mit Mineralsaeuren in Gegenwart von Wasser behandelt werden. Dieses Verfahren ermoeglicht die Herstellung des D,L-Cystein in technischem Masstab. Es ergibt in ausgezeichneter Ausbeute ein hervorragend reines D,L-Cystein, das unmittelbar beispielsweise fuer Futterzwecke eingesetzt werden kann. Die als Ausgangssubstanz erforderlichen Thiazoline koennen aus einfachen Substanzen erzeugt werden. tein leicht in Cystin uebergeht.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung so von D,L-Cystein.

Es ist bekannt, D,L-Cystein durch Anlagerung von Thiol-Verbindungen, wie Thioessigsäure oder Thiobenzoesäure an N-substituierte 2-Aminoacrylsäuren und Hydrolyse des entstehenden N^-Diacetylcysteins zu erzeugen [Ben 81 (1948), 326]. Nachteilig ist bei diesem Verfahren insbesondere, daß die als Ausgangssubstanz benötigten N-substituierten 2-Aminoacrylsäuren nur schwer zugänglich sind.

Es ist ferner bekannt, D,L-Cystein auf dem Wege über Thiazolin-Derivate herzustellen. Hierzu wird aus Serinestern durch Umsetzung mit Phenylisothiocyanat und anschließende Kondensation mit Thionylchlorid 2-Phenyl-4-car oxymethyl-thiazolin-(2) gebildet und dieses durch Hydrolyse in das D,L-Cystein übergeführt [Nature, 162 (1948), 658] oder aus2-Chloracrylsäuremethylester und Thioharnstoff 2-IminothiazoIidin-4-carbonsäure erzeugt und diese mittels Natriumamalgam HC =
H₂C

=N R,

\/ C

S R₂

ausgegangen, in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder, gegebenenfalls verzweigte, Alkyl- oder Alkenyl-Reste mit bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zu einem Ring geschlossen sind, oder Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Reste mit bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl-Reste oder Arylalkyl- oder Alkylaryl-Reste mit bis 4 und insbesondere bis 2 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl-Gruppe, jedoch R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Wasserstoff, bedeuten.

Geeignete Thiazoline sind beispielsweise 2-Methylthiazolin-(3), 2,2-Dimethyl-thiazolin-(3), 2-Äthyl-thiazolin-(3), 2-Methyl-2-äthyl-thiazolin-(3), 2,2-Diäthylthiazolin-(3), 2-Methyl-2-n-propyl-thiazolin-(3), 2-Methyl-2-isopropyl-thiazolin-(3), 2-Phenyl-thiazolin-(3), 2-Cyclohexyl-thiazolin-(3), 2,2-Pentamethylenthiazolin-(3) und 2-Isopropyl-thiazolin-(3).

Diese Thiazoline können beispielsweise durch Umsetzung von Mercaptoacetaldehyd mit Oxoverbindungen und Ammoniak (US-PS 28 79 273) oder insbesondere durch Umsetzung von Halogenacetaldehyd mit Oxoverbindungen, Metallsulfiden und Ammoniak hergestellt werden.

Zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Thiazoline-(3) in an sich bekannter Weise mit Cyanwasserstoff zu den Thiazolidin-4-carbonitrilen umgesetzt. Der Cyanwasserstoff wird als solcher, gasförmig oder flüssig, oder als Lösung in Wasser oder organischen Lösungsmitteln eingesetzt oder unmittelbar aus Verbindungen erzeugt, beispielsweise mittels Säuren aus Alkalicyaniden. Er kann weitgehend beliebig in stöchiometrischen wie auch in unter- oder überstöchiometrischen Mengen angewendet werden. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, je Mol Thiazolin wenigstens 1 Mol, jedoch nicht mehr als etwa 10 Mol Cyanwasserstoff zu nehmen. Zu bevorzugen sind 1,1 bis 1,5 MoI Cyanwasserstoff je Mol Thiazolin.

Wenngleich die Umsetzungsteilnehmer, die Thiazoline-(3) und der Cyanwasserstoff, unverdünnt angewendet werden können, ist es vorteilhaft, die Umsetzung in

Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Wasser oder inerte organische Flüssigkeiten, auszuführen. Als organische " Flüssigkeiten kommen insbesondere Alkohole, Ester, Äther oder aliphatische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte, Kohlenwasserstoffe in Frage. Die s Umsetzungstemperatur richtet sich gegebenenfalls nach den Umsetzungsteilnehmern und den Lösungsmitteln. Im allgemeinen werden Temperaturen etwa zwischen -10 und 250⁰C gewählt Zu bevorzugen sind Temperaturen etwa von 0 bis 100⁰C, insbesondere von 10 bis 50⁰C.

Die Thiazolidin-4-carbonitrile werden aus dem Umsetzungsgemisch beispielsweise durch Abkühlen des Gemisches, durch Abtreiben des gegebenenfalls vorhandenen Lösungsmittels oder durch Ausfällung als is Salz, insbesondere als Hydrochlorid, abgeschieden. Für die weitere Umsetzung zum D,L-Cystein kann das die Triiazolidin-4-carbonitrile enthaltende Umsetzungsgemisch unmittelbar eingesetzt werden.

Erfindungsgemäß erfolgt die Umsetzung der Thiazo Iidin-4-carbonitrile zum Cystein durch Behandlung der Nitrile mit starken Mineralsäuren in Gegenwart von Wasser. Als Mineralsäuren kommen vornehmlich Schwefelsäure, Phosphorsäure und Halogenwasserstoffsäuren in Frage. Vorzugsweise wird Chlorwasserstoffsäure, insbesondere mit Wassergehalten etwa von 60 bis 90% angewendet. Die Mengenverhältnisse können weitgehend beliebig, sowohl stöchiometrisch als auch unter- oder überstöchiometrisch gewählt werden. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, bezogen auf die Thiazolidin-4-carbonitrile, mindestens stöchiometrische Mengen an Wasser und Mineralsäuren zu nehmen. Vorzugsweise werden je Mol Thiazolidin-4-carbonitril etwa 2 bis 20 Mol Wasser und etwa 3 bis 10 Äquivalente Säure eingesetzt.

Die Umsetzungstemperatur richtet sich gegebenenfalls nach der Art der Umsetzungsteilnehmer und den Mengenverhältnissen. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, Temperaturen etwa zwischen 30 und 200⁰C einzustellen. Zu bevorzugen sind Temperaturen etwa von 40 bis 120° C, insbesondere von 50 bis 110° C. Es kann günstig sein, bei niedriger Temperatur zu beginnen und die Temperatur im Verlauf der Umsetzung langsam zu steigern. Der Druck kann weitgehend beliebig gewählt werden. Es ist jedoch vorteilhaft, vom Normaldruck nicht wesentlich abzuweichen. In manchen Fällen ist es wegen des Vorliegens flüchtiger Substanzen erforderlich, bei einem der Temperatur entsprechenden erhöhten Druck zu arbeiten. Es ist gegebenenfalls vorteilhaft, die Umsetzung unter Ausschluß von Luftsauerstoff aus- so zuführen.

Aus dem anfallenden Umsetzungsgemisch kann das D,L-Cystein auf verschiedene Weise, als Salz oder freie Base, gewonnen werden. Beispielsweise erhält man durch Abdampfen des Lösungsmittels, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, Extraktion des Rückstandes, vorzugsweise mit einem Alkanol, wie insbesondere Methanol, Äthanol oder Propanol-(2), und Eindampfen des Extrakts, gegebenenfalls unter vermindertem Druck, das D,L-Cystein als mineralsaures Salz. Bei Neutralisation des Extrakts mit einer Base, wie Triäthylatnin, kann aus dem Extrakt das freie D,L-Cystein abgeschieden werden. Es fällt in so hoher Reinheit an, daß es für alle üblichen Zwecke unmittelbar verwendet werden kann.

Beispiel 1

In ein Gemisch aus 103 g (0,7 Mol) Mercaptoacetaldehyd und 116 g (2,0 Mol) Aceton wurde bis zur Auflösung des Aldehyds und darüber hinaus eine halbe Stunde lang Ammoniakgas eingeleitet Die Temperatur wurde währenddessen auf 15 bis 25° C gehalten. Es ergaben sich zwei flüssige Phasen, deren schwerere das gebildete 2,2-Dimethyl-thiazolin-(3) enthielt Dieses wurde durch Destillation abgetrennt Es hatte einen Siedepunkt von 40 bis 42°C bei 16 mbar.

Zu einer Lösung von 115 g (1,0 Mol) 2,2-Dimethylthiazolin-(3) in 250 ml Diäthyläther wurden tropfenweise 30 g (1,1 Mol) flüssiger Cyanwasserstoff gegeben. Die Temperatur wurde währenddessen und weitere 60 Minuten lang auf 10 bis 20⁰C gehalten. Dann wurde unter Kühlung auf 5 bis 1O⁰C so lange Chlorwasserstoff eingeleitet, bis sich das gebildete 2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonitril als Hydrochlorid abschied. Dieses war eine farblose kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 125 bis 128°C. Die Ausbeute betrug 170 g, entsprechend 95 %, bezogen auf eingesetztes Thiazolin.

160 g (0,9 Mol) des 2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonitrilhydrochlorids wurden mit 500 ml konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure vermischt. Die Mischung wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten, der LuftsauerstoiT währenddessen durch Stickstoffzufuhr ferngehalten. Das Umsetzungsgemisch wurde dann durch Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Aus dem Rückstand wurde das D^Cystein-hydrochlorid mittels Methanol extrahiert. Der Extrakt wurde durch Zusatz von Triäthylamin auf den pH-Wert 5,0 eingestellt. Hierdurch wurde das D,L-Cystein ausgefällt. Die Ausbeute betrug 85 g, entsprechend 78 %, bezogen auf eingesetztes 2,2-Dimethyl-thiazolidin-4-carbonitrilhydrochlorid. Das D,L-Cystein hatte einen Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von 210 bis 217°C und war frei von Verunreinigungen.

Beispiel 2

Es wurde eine Lösung von 67 g (1,2 Mol) Natriumhydrogensulfid in 100 ml Wasser mit 87 g (1,5 Mol) Aceton vermischt. In diese Mischung wurden 175 g einer 45prozentigen wäßrigen Lösung von Chloracetaldehyd (1,0 Mol) eingetropft, und gleichzeitig wurde Ammoniak eingeleitet. Die Temperatur wurde hierbei durch Kühlung auf 15 bis 25° C gehalten. Die Ammoniakzugabe wurde so lange fortgesetzt, wie die Wärmeentwicklung im Umsetzungsgemisch andauerte. Aus dem Umsetzungsgemisch schied sich das gebildete 2,2-Dimethylthiazolin-(3) als Öl ab. Es wurde abgetrennt und destilliert. Sein Siedepunkt war 40 bis 45°C bei 16 mbar.

Es wurde weiter wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde das 2,2-Dimethyl-thiazolin-(3) in 200 ml Methanol eingesetzt und das Umsetzungsgemisch mit 800 ml konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre zunächst so weit erwärmt, daß das Methanol abdestillierte, und dann 12 Stunden lang unter Rückfuß auf Siedetemperaturgehalten, schließlich unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Aus dem Rückstand wurde das D,L-Cystein-hydrochlorid mittels Äthanol extrahiert. Der Extrakt wurde durch Zusatz von Triäthylamin auf den pH-Wert 5,0 eingestellt. Die Ausbeute betrug 130 g, entsprechend 83 %, bezogen auf eingesetztes 2,2-Dimethyl-thiazolin-(3). Das D,L-Cystein hatte einen

5

Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von 213 bis 217°C stallisiert Die Ausbeute aa D,L-Cystein betrug 42 g, und war frei von Verunreinigungen. entsprechend 68 %, bezogen auf eingesetzies 2,2-Dime-

thyl-thiazolin-(3). Beispiel 3

S Beispiel 6

Zu einer Lösung von 155 g (1,0 Mol) 2,2-Fentamethy-

len-thiazolin-(3) in 300 ml Diäthyläther wurden trop- Es wurde wie nach Beispiel 3 verfahren, jedoch wur-

fenweise 32 g (1,2 Mol) flüssiger Cyjoiwasserstoff gege- den 143 g (1,0 Mol) 2,2-DiäthyI-thiazolin-(3) verwendet ben. Die Temperatur wurde währenddessen und weitere Die Ausbeute an D,L-Cystein betrug 96 g, entspre-60 Minuten lang auf 10 bis 20° C gehalten. Dann wurde io chend 79 %, bezogen auf eingesetztes 2,2-Diäthyl-thiadas Lösungsmittel abdestilliert Die Ausbeute as 2,2- zolin-(3). Pentamethylen-thiazolidin-^carbonitril betrug 180 g,

entsprechend 99 %, bezogen auf eingesetztes 2,2-Penta- Beispiel 7

^ methylen-thiazolin-(3).

t Das 2,2-Pentame&ylen-thiazolidin-4-carbonitril wurde 15 Es wurde wie nach Beispiel 3 verfahren, jedoch wur-

U mit 600 ml konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoff- den 101 g (1,0 Mol) 2-Methyl-thiazolin-(3) in 200 ml J| säure vermischt Die Mischung wurde 8 Stunden lang Äthanol und 27 g (1,0 Mol) Cyanwasserstoff eingesetzt 1| unter Rühren auf 50 bis 60⁰C und nach Zugabe von Die Ausbeute an D,L-Cystein betrug 85 g, entspre-600 ml Wasser 4 Stunden lang unter Rückfluß auf Siede- chend 70 %, bezogen auf eingesetztes 2-Methyl-thiazo- ^l temperatur gehalten, der Luftsauerstoff währenddessen 20 lin-(3). H durch Stickstoffzufuhr ferngehalten. Das Umsetzungsv gemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Beispiel 8

Trockne gebracht. Aus dem Rückstand wurde das D,L-

i; Cystein-hydrochlorid mittels Methanol extrahiert Der Es wurde wie nach Beispiel 3 verfahren, jedoch wur-

\k Extrakt wurde durch Zusatz von Triäthylamin auf den 25 den 163 g (1,0 Mol) 2-Phenyl-thiazolin-(3) verwendet. ;"^; pH-Wert 3,0 eingestellt Hierdurch wurde das D,L- Die Ausbeute an D,L-Cystein betrug 77 g, entspre- Ifi Cystein ausgefällt. Die Ausbeute betrug 95 g, entspre- chend 64 %, bezogen auf eingesetztes 2-Phenyl-thiazochend 78 %, bezogen auf eingesetztes 2,2-Pentamethy- lin-(3). Il len-thiazolin-(3). Das D,L-Cystein hatte einen Schmelz-ία punkt (Zersetzungspunkt) von 209 bis 215° C und war ;Ä frei von Verunreinigungen.

! Beispiel 4

Es wurde wie nach Beispiel 3 verfahren, jedoch wurden 129 g (1,0 Mol) 2-Methyl-2-äthyl-thiazolin-(3), 250 ml Diäthyläther und 30 g (1,1 Mol) Cyanwasserstoff eingesetzt. Die Ausbeute an 2-Methyl-2-äthyl-thiazolidin-4-carbonitnl betrug 152 g, entsprechend 97 %, bezogen auf eingesetztes 2-Methyl-2-äthyl-thiazolin-(3).

78 g (0,5 Mol) des 2-Methyl-2-äthyl-thiazolidin-4-carbonitrils wurden mit 400 ml Methanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt war, vermischt. Die Mischung wurde zunächst unter Rühren auf 40 bis 50° C gehalten, dann mit 500 ml einer lOprozentigen wäßrigen Chlorwasserstoffsäure versetzt, weiter so erwärmt, daß das Methanol abdestillierte, und schließlich 4 Stunden lang unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten. Zur Aufarbeitung des Umsetzungsgemisches wurde wie nach Beispiel 3 verfahren. Die Ausbeute an D,L-Cystein betrug 49 g, entsprechend 80%, bezogen auf eingesetztes 2-Methyl-2-äthyl-thiazolin-(3).

Beispiel 5

55

Zu einer Lösung von 115 g (1,0 Mol) 2,2-Dimethylthiazolin-(3) in 200 ml Methanol wurden 150 g einer 20prozentigen wäßrigen Lösung von Cyanwasserstoff (1,1 Mol) gegeben. Die Umsetzung erfolgte bei 20 bis 25°C. Dem Umsetzungsgemisch wurden dann 300 g 95prozentige Schwefelsäure zugefügt. Die Mischung wurde zunächst 8 Stunden lang unter Rühren auf 30 bis 40⁰C gehalten, dann mit 200 ml Wasser verdünnt und schließlich 6 Stunden lang auf 100⁰C gehalten. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Calciumhydroxid auf pH 5,0 eingestellt. Das abgeschiedene Calciumsulfat wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eebracht. Der Rückstand wurde aus Methanol umkri-

Claims

Patentensprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von D^Cysteih, dadurch gekennzeichnet, daß man in 2-Stellung substituierte Thiazoline-(3) der Formel

HC
I \ / -N R,
\/ R₂ H₂C S C ' \

in der R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder, gegebenenfalls verzweigte, Alkyl- oder Alkenyl-Reste mit bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zu einem Ring geschlossen sind, oder Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Reste mit bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl-Reste oder Arylalkyl- oder Alkylaryl-Reste mit bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkyl-Gruppe, jedoch R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Wasserstoff, bedeuten.

ram D,L-Cystein umgesetzt [Liebigs Ann, Chem. 574 (1951), 140].'Bei diesen Verfahren werden nur mäßige Ausbeuten erzielt Überdies werden verhältnismäßig wertvolle Ausgangssubstanzen benötigt Die Verfahren s sind für eine Anwendung in technischem Maßstab ungeeignet

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von D,L-Cystein gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in 2-Stellung substituierte Thiazoline-(3) mittels Cyanwasserstoff in die entsprechenden Tbiazolidin-4-carbonitrile übergeführt und diese mit Mineralsäuren in Gegenwart von Wasser behandelt werden. Dieses Verfahren ermöglicht die Herstellung des D,L-Cysü;in in technischem Maßstab. Es ergibt in ausgezeichneter Ausbeute ein hervorragend reines D,L-Cystein, das unmittelbar beispielsweise für Futterzwecke eingesetzt werden kann. Die als Ausgangssubstanz erforderlichen Thiazoline können aus einfachen Substanzen erzeugt werden.

Für die erfindungsgemäße Herstellung des D,L-Cysteins wird von in 2-Stellung einfach oder zweifach substituierten Thiazolinen-(3) der Formel

a) in an sich bekannter Weise mit Cyanwasserstoff

in die entsprechenden Thiazolidin-4-carbonitrue überführt und

b) diese Nitrile mit starken Mineralsäuren in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen von 30 bis 200⁰C hydrolysiert.

30

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren durchfuhrt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure durchführt.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man je Mol Thiazolidin-4-carbonitril etwa 3 bis 10 Äquivalente Säure einsetzt.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse bei Temperaturen von 50 bis 110⁰C durchführt.