DE2156601C3

DE2156601C3 - Verfahren zur Herstellung von DX-PeniciUamin

Info

Publication number: DE2156601C3
Application number: DE2156601A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1971-11-15
Filing date: 1971-11-15
Publication date: 1979-06-07
Also published as: GB1394845A; IE36829B1; NO136193B; DK145624C; NL7213689A; YU259972A; JPS566992B2; EG10782A; IL40829A; YU39600B; ES407956A2; IE36829L; FI59398B; DK145624B; DD101391A6; NO136193C; SE405354B; FR2160483B2; AU472713B2; CH587240A5

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D,L-Penicillamin auf der Grundlage von Isobutyraldehyd, Schwefel, Ammoniak und Cyanwasserstoff.

Es ist ein Verfahren zur Herstellung von Penicillamin bekannt, nach dem man durch Umsetzung von Isobutyraldehyd mit Schwefel und Ammoniak zum 2-IsopropyI-5,5-dimethyl-thiazolin-(3) gelangt, dieses mit Cyanwasserstoff in das 2-IsopropyI-5,5-dimethyI-thiazolidin-4-carbonitril überführt, dieses Nitril unter Sauerstoffabschluß mit Chlorwasserstoffsäure bei Temperaturen zwischen 70 und 110° C zum 2-isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäurehydrochlorid hydrolysiert und dieses weiter durch hydrolytischen Abbau in das DX-Penicillamin-hydrochlorid überführt (BE-PS 738 520). Es ist auch bekannt, daß durch Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure aus dem 2-Isopropy!-5,5-dimethyI-thiazolidin-4-carbonitril bei Temperaturen von — 5 bis 0° C das ''-Isopropyl-.'v'i-dimethyl-thiazolidin^-carbonamid-hydrochlorid und aus diesem bei Siedetemperatur das 2-IsopropyI-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid entsteht (Liebigs Ann. Chem. 697 [1966], 140 bis 157). Nachteilig ist bei diesen Verfahren, daß die Ausbeute an Carbonsäure und die Reinheit der Carbonsäure mäßig ist.

Schließlich ist vorgeschlagen worden, die Hydrolyse des 2-Isopropyl-5,5-dimethyI-thiazolidin-4-carbonitrils zum 2~lsopropyl-5,5-dimethyl-thiazülidin-4-carbonamid-hydrochlorid bei Temperaturen von Ö bis 50° C durchzuführen (DE-PS 2 032 952).

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von D.L-Penicillamin durch Umsetzung von Isobutyral* dehyd mit Schwefel und Ammoniak SiU 2-Isöpröpyl-3), Überführung des Thiazolins mittels Cyanwasserstoff in 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitril, Hydrolyse des Nitrils mittels Chlorwasserstoffsäure zu 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonamid-hydrochlorid und dessen weitere Hydrolyse zu 2-IsopropyI-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid und Ammoniumchlorid, Aufarbeitung des Gemisches und Abtrennung des Ammoniumchlorids und hydrolytischen Abbau der 2-IsopropyI-5,5-dimethyI-thiazolidin-4-carbonsäure gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Hydrolyse des 2-Isopropyl-S.S-dirnethyl-thiazolidin^-carbonitrils zu 2-Isopropyl - 5,5 - dimethyl - thiazolidin -4-carbonamid-hydrochlorid in wäßriger Chlorwasserstoffsäure mit einem Chlorwasserstoffgehalt von wenigstens etwa 30 Gewichtsprozent bei etwa 40 bis 70° C durchführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren füi-i bei verhältnismäßig kurzer Umsetzungszeit mit guten Ausbeuten zu einer sehr reinen 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure. Entsprechend günstig sind Ausbeute und Reinheit des aus dieser Carbonsäure gewonnenen Penicillamins.

Das Penicillamin dient als Beifuttermittel, beispielsweise für Küken oder Ferkel, und als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung der Wilsonschen Krankheit oder der Cystinurie.

Zur Bildung des 2-Isopropyl-5,5-dimethyI-thiazolins-(3) wird eine Mischung von vorzugsweise stöchiometrischen Mengen Isobutyraldehyd und Schwefel mit überschüssigen Mengen Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart eines Amins, auf 50 bis 100° C erhitzt. Das bei der Umsetzung entstehende Wasser wird hierbei gegebenenfalls mit Hilfe eines Schleppmittels, das mit dem Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, entfernt. Entweichender Aldehyd wird dem Umsetzungsgemisch wieder zugeführt. Das Thiazolin-(3) kann aus dem Umsetzungsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck und Luftausschluß in reiner Form gewonnen werden.

Statt Schwefel in elementarer Form, der vorzugsweise angewendet wird, können Verbindungen eingesetzt werden, die unter den Umsetzungsbedingungen Schwefel abspalten, wie Polysulfide oder Verbindungen der Art der 7-Phenyl-7-alkyl-am!no-8-thioxo-1,2,3,4,5,6-hexathiocane. Ammoniak kommt vorzugsweise gasförmig in Frage. Statt Ammoniak kann Diverssche Lösung (NH₄NO, 2NH₁) verwendet werden. Als Amine sind vornehmlich sekundäre und tertiäre Amine geeignet, insbesondere licht mit Wasser mischbare, deren Siedepunkte zwischen etwa 40 und etva 150° C liegen, beispielsweise Trialkylamine, wie Triethylamin, "der heterocyclische Amine, wie Pyridin. Je Mol Aldehyd werden gegebenenfalls 0,1 bis 0,5 Mole Amin angewendet. Als Schleppmittel für das bei der Umsetzung entstehende Wasser kann beispielsweise Benzol. Toluol, Xylol, Cyclohexan oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder der Aldehyd selbst dienen.

Zur Bildung des 2-lsopropyI-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitrils wird das Thiazolin mit überschüssigen oder vorzugsweise etwa stöchiometrischen Mengen Cyanwasserstoff behandelt, beispielsweise in inerten organischen Lösungsmitteln zunächst bei Temperaturen unter 10° C mit dem Cyanwasserstoff begast Und dann einer Nachreaktion bei Zimmertemperatur unterworfen. Der Cyanwasserstoff kann gasförmig oder flüssig eingesetzt oder in dem Uniset-

zungsgemisch durch Einwirkung von Mineralsäure, wie konzentrierter Schwefelsäure, auf Cyanide erzeugt werden. Aus dem Umsetzungsgemisch kann das Nitril durch Abkühlen des Gemisches oder durch Entfernen des Lösungsmittels abgeschieden werden. Das so gewonnene Nitril kann im allgemeinen unmittelbar zur weiteren Verarbeitung auf die Carbonsäuren eingesetzt werden. Erforderlichenfalls kann es, beispielsweise durch eine Umfällung aus Kohlenwasserstoffen, gereinigt werden. In vielen Fällen kann das Umsetzungsgemisch unmittelbar der Hydrolyse zugeführt, das heißt auf die Abscheidung des Nitrils verzichtet werden. Diese Verfahrensweise kommt insbesondere in Frage, wenn die Bildung des Nitrils in Abwesenheit organischer Lösungsmittel erfolgt ist.

Das 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazoIidin-4-carbonitril wird in zwei Stufen zu der entsprechenden ThiazoIidin-4-carbonsäure hydrolysiert. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von, bezogen auf das Nitril, mindestens stöciiiometrischen Mengen Wasser uniter

Mengen Chlorwasserstoff.

Die Hydrolyse wird erfindungsgemäß zunächst bei Temperaturen etwa von 40 bis 70° C, vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis 60° C, ausgeführt. Es kann hierbei zweckmäßig sein, die Säure mit dem Nitril bei etwa 20 bis 30° C zu vermischen und die Temperatur dann langsam auf etwa 40 bis 70° C zu steigern.

Zur Hydrolyse wird das Nitril oder das bei der Her-Stellung des Nitril · angefallene Umsetzungsgemisch in wäßrige Chlorwasserstoffsäure eingesetzt, die 35 bis 38 Gewichtsprozent, wenigstens jedoch etwa 30 Gewichtsprozent, Chlorwasserstoff enthält. Zweckmäßigerweise werden je Mol Nitril mindestens etwa 1000 ml, insbesondere etwa 1500 bis 3000 ml, der Chlorwasserstoffsäure angewendet. Das Nitril wird in der Chlorwasserstoffsäure, bevorzugt unter Luftausschluß, im allgemeinen etwa 6 bis 15 Stunden lang auf den Temperaturen zwischen etwa 40 und 70° C gehalten, und zwar sind im allgemeinen im unteren Teil dieses Temperaturbereichs etwa 10 bis 15 Stunden und im oberen Teil dieses Temperaturbereichs nur etwa 6 bis 8 Stunden erforderlich. Durch Anwendung erhöhten Druckes können die Zeiten etwas verkürzt werden.

Aus dem Umsetzungsgemisch kann das Thiazoliidin-4-carbonamidhydrochlorid in üblicher Weise abgeschieden werden. Es wird dann in wäßriger Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und in dieser zur Überführung in die ThiazoIidin-4-carbonsäure weiter auf Temperaturen von etwa 80 bis 150° C erhitzt, wobei vorzugsweise eine wäßrige Chlorwasserstoffsäuire mit etwa K) bis 15 Gewichtsprozent Gehalt an Chlorwasserstoff benutzt und mit Vorteil in Mengen von etwa SOO ml je Mol Carbonamid eingesetzt wird. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, das das Carbonamid enthaltende Umsetzungsgemisch unmittelbar weiter zu erhitzen. Es ist in diesem Falle nicht erforderlich, daß das Nitril vollständig in das Carbonamid verwandelt ist. Zu der Hydrolyse zu der Carbonsäure wird das Gemisch zweckmäßigerweise zum Sieden erhitzt^ gegebenenfalls unter etwas erhöhtem Druck von beispielsweise 3 bis 6 at.

Die aus der Hydrolyse des Nitrils beziehungsweise Carbonamide anfallenden Umsetzungsgemische enthalten die 2"isopropyl-5j5-dimethyl-thiazoi;din-4-carbonsäure als Hydrochlorid und Ammoniumchlorid. Zur Aufarbeitung dieser Gemische und zur Überführung des Carbonsäure-hydrochlorids in das D,L-Penicillamin bedarf es der Neutralisation, der Abtrennung der Fremdsalze, insbesondere des Ammoniumchlorids, und des hydrolytischen Abbaus der Ringverbindung. Diese Verfahrensschritte können in verschiedener Weise und Reihenfolge ausgeführt werden. Zur Neutralisation wird das Umsefczungsgemisch, zweckmäßigerweise nach Entfernen etwaigen überschüssigen Chlorwasserstoffs, mit alkalisch wirkenden Substanzen, wie Alkalicarbonaten oder -hydrogencarbonaten oder Alkalihydroxiden, versetzt. Die Abtrennung der Fremdsalze erfolgt, gegebenenfalls nach Überführung der Carbonsäure in ein Deriv£ *, beispielsweise in einen Ester, durch Zusatz selektiv wirkender Lösungsmittel, wie Wasser oder Aceton, beziehungsweise durch Extraktion mit solchen Lösungsmitteln. Die Ringspaltung wird zweckmäßigerweise durch eine Wasserdampfdestillation bewirkt, die gegebenenfalls in Gegenwart geringer Mengen Chlorwasserstoff ausgeführt wird.

Sofern das D,L-Penicillamin als Hydrochlorid anfällt, wird es in üblicher Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit Alkaiilaugen oder Hydrogencarbonaten oder mit Hilfe von Ionenaustauschern, in die freie Säure übergeführt. Bei den Arbeitsgäneen, in denen Penicillamin oder desjen Hydrochlorid entsteht oder vorliegt, kann Luftausschluß mittels Inertgas, wie Stickstoff, zweckmäßig sein.

Beispiele

A. Herstellung des 2-IsopropyI-5,5-dimethyI-thiazoIidin-4-carbonitrils

Eine Mischung aus 1442 g (20 MoI) frisch destilliertem Isobutyraldehyd, der frei von trimerem Isobutyraldehyd war, 10Ig(I Mol) Triäthylamin und 320 g (10 Grammatome) Schwefel wurde mit Ammoniak begast. Das Gemisch wurde hierbei auf Siedetemperatur gehalion und azeotrop entwässert. Die Umsetzung erforderte 7 Stunden. In dieser Zeit wurden 400 ml Wasser entfernt. Durch eine Destillation unter vermindertem Druck von 27 mbar wurden aus dem Gemisch 1247 g 2-Isopropyl-5,5-dimethyI-thiazolin-(3), entsprechend 79% Ausbeute, gewonnen.

314 g (2,0 Mol) des 2-IsopropyI-5,5-dimethyl- thiazolin-(i) wurden unter Rühren tropfenweise mit 90 ml (2,4 Mol) Cyanwasserstoff versetzt. Die Temperatur wurde hierbei auf 5 bis 10° C gehalten. Anschließend wurde die Mischung eine Stunde lang bei 5 bis 10° C und 3 Stunden lang bei 20 bis 25° C gerührt.

B. Hydrolyse des 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitrils

a) 185 g rohes (95prozentiges), nach A gewonnenes, 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitril - das sind 0,95 Mol des Nitrils - wurden in 1500 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure eingetragen, die eine Temperatur von 20^β C hatte. Diese Mischung wurde dann 15 Stunden lang unter Rühren auf 40 bis 45° C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unmittelbar auf Siedetemperatur erhitzt, 8 Stunden lang unter Rückfluß auf dieser Temperatür gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne cinge-

dampft. Aus dem Rückstand, deraus2-Isopropyl-5,5-dimethy]-th!azoIidin-4-carbonsäure-hydrochlorid und Ammoniumchlorid bestand, wurde das Carbonsäurehydrochlorid mit Methanol ausgezogen. DasMethanol ■> wurde verdampft; der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen. Es wurden 209 g 2-Isopropyl-S^-dimethyl-thiazolidin-'l-carbonsäi-re-hydrochlorid gewonnen, entsprechend einer Ausbeute von 92%, bezogen auf eingesetztes 2-Isopropyl-5,5-dimethyI-thiazoiidin-4-carbonitriI. Die Substanz war, wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, 98prozentig. Sie hatte einen Zersetzungspunkt von 210 bis 212° C.

b) Es wurde wie nach Ba) verfahren, jedoch wurde das 2-IsopropyI-5,5-dimethyI-thiazoIidin-4-carbonitri! in der Mischung mit 1500 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ό Stunden lang unter Rühren auf 05 bis 70° C gehalten. Es wurden 2i0 g 2-Isopropyl-S^-dimeihyl-thiazolidin^-carbonsäure-hydrochlorid gewonnen, entsprechend einer Ausbeute von 92%, bezogen auf eingesetztes 2-IsopropyI-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonitriI. Die Substanz wies die gleiche Reinheit auf wie die nach Beispiel Ba) gewonnene.
Gewinnung des D,L-Penicillamins
59 g des nach B gewonnenen Feststoffes (Gehalt an Carbonsäure-hydrcichlorid 0,2 Mol) wurden in 100 ml heißem Wasser gelöst, und in diese Lösung wurde eine heiße Lösung von 10,6 g Natriumcarbonat in 20 ml Wasser eingetragen. Die freie 2-Isopropyl-5₍5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäure fiel hierbei aus. Durch Aufkochen mit Wasser wurden die noch anhaftenden Reste anorganischer Salze entfernt. Die Carbonsäure hatte einen Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von 181 bis 183° C. Die Ausbeute betrug 36,5 g, entsprechend 90 %, bezogen auf eingesetztes 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazoIidin-4-carbonsäure-hydrochlorid. 40,6 g (0,2 Mol) 2-Isopropyl-5,5-dimethyI-thiazolidin-4-carbonsäure
wurden unter Stickstoff so lange einer Wasserdampfdestillation unterworfen, bis kein Isobutyraldehyd mehr überging. D(. Destillationsrückstand wurde unier Stickstoff be', vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und weiter über Diphosphorpenioxid getrocknet. Es verblieben 28,6 reines D.L-Penicillamin, entsprechend 96 % Ausbeute, bezogen auf die Thiazolidin-4-carbonsäure. Das D,L-Penicillamm wies einen Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) von 201 bis 202° C auf.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von D,L-Penicillamin durch Umsetzung von Isobutyraldehyd mit Schwefel und Ammoniak zu 2-Isopropyl-5,5-dimethyI-thiazolin-(3), Überführung des Thiazolins mittels Cyanwasserstoff in 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazoIidin-4-carbonit/il, Hydrolyse des Nitrils mittels Chlorwasserstoffsäure zu 2-Isopropyl-5,5-dimethyl-thiazolidin - 4 - carbonamid -hydrochlorid und dessen weitere Hydrolyse zu 2-Isopropj'l-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carbonsäurehydrochlorid und Ammoniumchlorid, Aufarbeitung des Gemisches und Abtrennung des Ammoniumchlorids und hydrolytischen Abbau der 2-Isopropyi-5,5-dimethyI-thiazoIidin-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des 2-Isopropyl-5,5-dimethyI-thiazoIidin-4-carbonitriIs zu ^-Isopropyl-S^-
thyi-thiazoiidin^-carbonamid-hydroch'ioriu in wäßriger Chlorwasserstoffsäure mit einem Chlorwasserstoffge'ialt von wenigstens etwa 30 Gewichtsprozent bei etwa 40 bis 70° C durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Mol Nitril wenigstens etwa 1000 ml, insbesondere etwa 1500 bis 3000 ml, der Chlorwasserstoffsäure einsetzt.

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