CH562213A5

CH562213A5 -

Info

Publication number: CH562213A5
Application number: CH1175771A
Authority: CH
Original assignee: Degussa
Priority date: 1971-08-03
Filing date: 1971-08-10
Publication date: 1975-05-30
Also published as: JPS5246926B2; BE771153A; FR2150605B1; US3763230A; JPS4829716A; GB1353832A; FR2150605A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der a-Hydroxy-y-alkyl- bzw. -aralkyl- bzw.

-aryl-thio-buttersäure.

Es ist bekannt, Methioninmethylsulfoniumverbindungen dadurch herzustellen, dass man Methionin mit Dimethylsulfat in konzentrierter Schwefelsäure in Methioninmethylsulfoniumsulfat überführt und die überschüssige Schwefelsäure anschliessend mit Bariumchlorid als Bariumsulfat abtrennt (japan. Auslegeschriften Nrn. 9068/62, 9465/62 und 7314/62). Weiterhin ist es bekannt, Methioninmethylsulfoniumchlorid oder -bromid dadurch herzustellen, dass man Methionin mit Methylchlorid oder -bromid in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druck, umsetzt (deutsche Auslegeschrift Nr.

1 239 697).

Dagegen sind y-Alkylthiohydroxybuttersäuren, die gleichzeitig Sulfoniumverbindungen sind, bisher noch nicht beschrieben worden.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
EMI1.1
in der R1 ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen, ein Aralkyloder Arylrest ist, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom. steht. Vorzugsweise bedeuten R1 und R2 Methylreste.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Zusatz zu Futtermittelmischungen verwendet werden.

Sie sind biologisch aktiv und stellen wertvolle Arzneimittel, z. B. für die Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren, dar.

Die beschriebenen Substanzen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine a-Hydroxy-y-alkyl- bzw. aralkylbzw. -aryl-thio-buttersäure in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur zwischen 10 und 100" C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2 Hal (II), in der R2 und Hal die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

Das Mengenverhältnis Säure zu Alkylhalogenid kann in weitem Bereich angesetzt werden. Vorteilhaft wird Halogenid im Überschuss angewendet. Zweckmässigerweise beträgt das Molverhältnis Säure zu I Halogenid 1 zu 1,5 bis 1 zu 3.

Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen etwa 30 und etwa 800 C ausgeführt. Temperaturen unter 10 C können angewendet werden, sind jedoch im allgemeinen wegen der bei den niedrigen Temperaturen geringen Reaktionsgeschwindigkeit unvorteilhaft. Erforderlichenfalls wird unter erhöhtem Druck gearbeitet.

Zur Aufarbeitung des Reaktionsproduktes destilliert man vorzugsweise das Wasser bei Unterdruck ab und isoliert die Sulfoniumverbindung mit Hilfe von mit Wasser mischbaren Alkoholen. insbesondere Methanol, Äthanol oder Isopropanol.

Es wurde weiter gefunden. dass sich als Ausgangsstoff auch das Hydrolyseprodukt aus einem a-Hydroxy-y-alkylmercapto-butyronitril mit einer wässrigen anorganischen Säure. beispielsweise Schwefelsäure, nach Neutralisierung der überschüssigen anorganischen Säure verwenden lässt.

Man kann daher in einfacher Weise und in guten Ausbeuten erfindungsgemässe Verbindungen unmittelbar aus ss-Alkylmercaptopropionaldehyd und Cyanwasserstoff sowie einer Verbindung der allgemeinen Formel R2 Hal (II) ohne Isolierung von Zwischenprodukten herstellen. Die Hydrolyse solcher Nitrile ist an sich bekannt. Sie erfolgt beispielsweise unter Verwendung von 0,5 bis 0,8 Mol Schwefelsäure pro Mol Nitril. Höhere Anteile an Schwefelsäure können selbstverständlich venvendet werden. bringen jedoch im allgemeinen keine Vorteile. Die Neutralisation der überschüssigen anorganischen Säure im Hydrolysat kann mit Ammoniak oder mit Hydroxiden oder Carbonaten der Alkalioder Erdalkalimetalle erfolgen.

Wegen des Vorliegens anorganischer Salze zufolge der Neutralisation empfiehlt es sich. bei der Aufarbeitung das Abdampfen des Wassers so zu leiten, dass im Kristallbrei ein Wassergehalt von etwa 5 bis 10% erhalten bleibt, damit bei der nachfolgenden Behandlung mit einem Alkohol keine Veresterung eintritt und die anorganischen Salze nicht in die alkoholische Phase gelangen. Falls erforderlich, können die anorganischen Salze bereits unmittelbar nach der Neutralisation entfernt werden; sie verbleiben als Rückstand, wenn das neutralisierte Gemisch entwässert und mit organischen Lösungsmitteln, wie Chloralkanen, ausgezogen wird.

Beispiel 1
104 g ss -Methylmercaptopropionaldehyd werden mit 29 g flüssigem Cyanwasserstoff unter Rühren und Kühlen bei 20 bis 22 C umgesetzt. Als Katalysator werden 0,2 ml einer 40prozentigen wässrigen Trimethylaminlösung verwendet. Das erhaltene a-Hydroxy-y-methylmercaptobutyro- nitril wird mit 74 g einer etwa 75prozentigen Schwefelsäure zunächst bei 30 C und weiter 3 bis 4 Stunden lang bei 450 C behandelt. Nach Zugabe von 175 ml Wasser kocht man 21/2 Stunden unter Rückfluss und destilliert etwa 25 ml Wasser zusammen mit flüchtigen Verunreinigungen ab. Die überschüssige Schwefelsäure wird mit Ammoniak neutralisiert.

Anschliessend bringt man das mit 500 ml Wasser verdünnte Hydrolysegemisch in ein druckfestes Rührwerkgefäss aus V4A-Stahl von 3 Liter Rauminhalt und hält nach Eindrücken von 150 g Methylchlorid das Gemisch unter Rühren 7 Stunden lang auf 50 bis 55" C. Der Druck steigt dabei auf 13 bis 14 at. Nach Abkühlen auf 15 bis 20 C lässt man das überschüssige Methylchlorid entweichen. Man behandelt das gelblichbraun gefärbte Reaktionsgemisch mit 0,5 sec Aktivkohle Die Aktivkohle wird abfiltriert und unter Unterdruck wird so lange Wasser bei 40 bis 50 C abdestilliert, bis ein Kristallbrei verbleibt, der höchstens 10% Wasser enthält. Der Kristallbrei wird mit 500 ml Methanol bei Siedehitze behandelt. Das ungelöst bleibende Ammoniumsulfat wird abfiltriert und mit 75 ml Methanol gewaschen.

Aus dem Filtrat kristallisiert innerhalb von 24 Stunden bei -5 bis -10" C die Hauptmenge des a-Hydroxy-y-methylmercaptobuttcrsäure-methylsul foniumchlorids aus. Nach Einengen der Mutterlauge und entsprechender Behandlung des Rückstandes erhält man ein zweites Kristallisat gleicher Qualität. Es werden insgesamt 173 g gewonnen, entsprechend 85,5sec, bezogen auf ss-Methyl- mercaptopropionaldehyd. Das a-Hydroxy-y-methylmercapto- buttersäure-methylsulfoniumchlorid hat einen Schmelzpunkt von 140 C und eine Reinheit von 99%. Es enthält keine chromatographisch nachweisbaren organischen Verunreinigungen.

Die Elementaranalyse des Chlorids ergibt gefunden:
C 35,6 H 6,5 S 15,8% berechnet als C6H13O3ClS:
C 35,9 H 6,5 S 16,0%
In gleicher Weise werden das Methylsulfoniumbromid beziehungsweise -jodid der a-Hydroxy-y-methylmercapto- buttersäure hergestellt. Das Bromid hat einen Schmelzpunkt von 119 bis 121" C und ist gemäss Bromidbestimmung nach Volhard 99prozentig.

Die Elementaranalyse des Bromids ergibt gefunden:
C 29,2 H 5,2 S 12,8% berechnet als C6H1303BrS:
C 29,4 H 5,3 S 13,1%
Das Jodid fällt als viskoses, hygroskopisches Öl an, das zufolge Jodidbestimmung nach Volhard 98prozentig ist. Die Elementaranalyse des Jodids ergibt gefunden:
C 24,1 H 4,8 S 10,9% als C6Hi303JS berechnet:
C 24,6 H 4,5 S 10,9%
Beispiel 2
196 g a-Hydroxy-y-methylmercaptobutyronitril, die aus 156 gss-Methylmercaptopropionaldehyd wie nach Beispiel 1 erhalten worden sind, werden mit wässriger Schwefelsäure nach den Angaben des Beispiels 1 hydrolysiert. Anschliessend neutralisiert man die überschüssige Schwefelsäure durch Zugabe von Ammoniak.

Man verdampft unter Unterdruck bei 40 C das vorhandene Wasser, nimmt den verbleibenden Rückstand in 1,2-Dichloräthan auf und filtriert vom ungelösten Ammoniumsulfat ab. Das Lösungsmittel wird unter Unterdruck abdestilliert und der Rückstand wird in 900 ml Wasser gelöst. Zur Chlormethylierung wird wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach sonst gleicher Aufarbeitung werden insgesamt 252 g a -Hydroxy-y -methylmercaptobut- tersäure-methylsulfoniumchlorid erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 83%, bezogen auf ss-Methylmercaptopropion- aldehyd. Die Sulfoniumverbindung besitzt eine Reinheit von über 99% und ist chromatographisch einheitlich.

Beispiel 3
153 g einer 94prozentigen a-Hydroxy-y-methylmercapto- buttersäure, hergestellt aus 104 g ss -Methylmercaptopropion- aldehyd und 29 g wasserfreiem Cyanwasserstoff gemäss Beispiel 1, mit Beimengungen von Ammoniumsulfat und 1,2 Dichloräthan werden mit 600 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird in ein druckfestes Rührwerkgefäss aus V4A Stahl von 3 Liter Rauminhalt gebracht und nach Eindrücken von 150 g Methylchlorid unter Rühren 8 Stunden lang auf 50 C gehalten. Nach beendeter Umsetzung lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und entfernt das überschüssige Methylchlorid durch Entspannen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.

Insgesamt werden 168 g 0 -Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäure- methylsulfoniumchlorid erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 83 %, bezogen auf ss -Methylmercaptopropionaldehyd.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.1 worin R1 Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Aralkyl oder Aryl, und R2 Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten und Hal für ein Halogenatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine a-Hydroxyy-alkylmercaptobuttersäure oder eine a-Hydroxy-y-aralkylmercaptobuttersäure oder eine a-Hydroxy-y-arylmercaptobuttersäure in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur zwischen 10 und 100" C mit einer Verbindung der Formel R2-Hal, worin R2 und Hal die angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in Form eines rohen Reaktionsgemisches verwendet, wie es bei der Hydrolyse eines a-Hydroxy-y-alkylmercapto-butyronitrils mit einer wässrigen anorganischen Säure und nachfolgender Neutralisierung der überschüssigen anorganischen Säure anfällt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Hydroxy-y-methylmer- captobuttersäure in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen von 30-80 C mit Methylchlorid, Methylbromid oder Methyljodid umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Hal für ein Chloratom steht.

4. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von a -Hydroxy-y -methylmercapto -buttersäure-methylsulfonium chlorid.

5. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von O -Hydroxy-y -methylmercapto-buttersäure-methylsulfonium- bromid.

6. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von a -Hydroxy-y -methylmercapto -buttersäure -methylsulfoniumjodid.