DE2519943B2

DE2519943B2 - Verfahren zur herstellung von amiden der abietinsaeure, dehydro-, dihydro- bzw. tetrahydroabietinsaeure

Info

Publication number: DE2519943B2
Application number: DE19752519943
Authority: DE
Inventors: Hiromu; Ohata Katsuya; Enomoto Hiroshi; Sempuku Kenji; Kitaguchi Koji; Fujita Yokio; Yoshikuni Murai
Original assignee: Nippon Shinyaku Co, Ltd, Kyoto (Japan)
Priority date: 1974-05-17
Filing date: 1975-05-05
Publication date: 1977-07-07
Also published as: LU72478A1; ES437054A1; DE2519943C3; AU8101175A; JPS522910B2; NL165931B; AR211913A1; FR2270854B1; SE7505595L; JPS50151859A; US4210671A; GB1500017A; AT354469B; BE829145A; DE2519943A1; CH610294A5; NL165931C; DD119219A5; CA1034594A; SE425850B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amiden der Abietinsäure, Dehydroabietinsäure, Dihydroabietinsäure bzw. Tetrahydroabietinsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß diese oder ihre reaktionsfähigen Derivate in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel HNRR' umgesetzt werden, wobei R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Allyl oder Benzyl und R' Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkyrest mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, Allyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, α- oder /?-Phenäthyl oder a-Phenpropyl bedeuten, jedoch R und R' nicht gleichzeitig Wasserstoff bzw. einer der Reste R oder R' nicht Wasserstoff und der andere Phenyl sein dürfen.

Bei der praktischen Durchführung dieser Umsetzung können ein Dehydratisierungsmittel, wie ein Dicycloalkyldicarbodiimid, und ein basischer Katalysator, wie ein Hydroxid, Alkoxid oder Amid eines Alkalimetalls, mit eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben eine hohe Wirksamkeit zur Herabsetzung des Blutcholesterinspiegels und sind daher wertvolle Mittel bei der Behandlung der Arteriosklerose.

Die als Ausgangsstoffe bei dem Verfahren nach der Erfindung verwendeten Abietinsäuren sind leicht verfügbar. Insbesondere ist Abietinsäure eine in der Natur vorkommende Verbindung, die in großen Mengen aus den Harzen von Gewächsen der Familie der Pinaceae gewonnen wird und billig ist. Dehydroabietinsäure wird in hoher Ausbeute.durch Behandeln eines Harzes von Gewächsen der Familie der Pinaceae mit Pd-Kohlenstoff erhalten, und solch ein mit Pd-Kohlenstoff behandeltes Harz, das Dehydroabietinsäure in großer Menge enthält, ist ohne weiteres im Handel erhältlich. Weiterhin können Dihydroabietinsäure und Tetrahydroabietinsäure leicht durch Umsetzen von Abietinsäure mit einem geeigneten Reduktionsmittel erhalten werden.

Die Umwandlung von Abietinsäuren in reaktionsfähige Derivate, wie Säureanhydride, Ester und Säurehalogenide, geschieht nach gebäuchlichen Methoden. So werden die Säureanhydride im allgemeinen mit Hilfe eines Dehydratisierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, die Ester durch übliche Veresterungsmethoden, wie Methylierung mit Diazomethan, und die Säurehalogenide durch Halogenierung mit Halogenierungsmitteln, wie PXs, PX3 und SOX₂ (wobei X ein Halogenatom ist) erhalten.

Beispeile für die als anderer Reaktionsteilnehmer zu verwendenden Amine der Formel HNRR' sind Isopropylamin, Decylamin, Dodecylamin, Pentadecylamin, Allylamin, Cyclohexylarnin, Cycloheptylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, «-Methylbenzylamin, a-Athylbenzylamin, Dibenzylamin, jS-Phenäthylamin, N-Methyl-N-cyclohexylamin, N-Äthyl-N-benzylamin, N-Methylanilin

und N-Phenyl-N-benzylamin.

Als Lösungsmittel können Alkohole, wie Methanol und Äthanol, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie η-Hexan, Benzol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, cyclische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, und aromatische heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin, verwendet werden. Da die Reaktion häufig schon bei Abwesenheit eines Lösungsmittels einsetzt, kann auch oft ohne Verwendung eines Lösungsmittels gearbeitet werden.

Die Ausgangsverbindungen werden im allgemeinen in solchen Mengen vorgegeben, daß 1,5 bis 3 Mole Amin pro Mol Diterpensäure oder ihres Derivates, beispielsweise ihres Säureanhydrids, Esters oder Säurehalogenids, eingesetzt werden. Beim Einbringen der Ausgangs-

verbindungen kann gewünschtenfalls eine geeignete Menge der Säurekomponente in in einem Lösungsmittel gelöster oder suspendierter Form eingebracht werden, und das Amin kann zu der Lösung oder Suspension nach und nach zugesetzt werden, erforderlichenfalls unter Rühren und Kühlung.

Die Umsetzung kann in jeweils geeigneter Weise unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden. Sie ist gewöhnlich innerhalb von 12 Stunden vollständig beendet. Die Beendigung der Reaktion kann leicht durch das Verschwinden der Flecken der Ausgangssubstanzen bei der Silikagel-Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Entwicklers, wie Chloroform, festgestellt werden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Abietinsäureamid, Dehydroabietinsäureamid, Dihydroabietinsäureamid oder Tetrahydroabietinsäureamid aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden isoliert werden. Wenn beispielsweise ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet worden ist, wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, aufgenommen. Wenn ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Benzol oder η-Hexan, verwendet worden ist, wird das Reaktionsgemisch je nach Notwendigkeit mit einer verdünnten Säure mit einer Konzentration von 3 bis 5%, einer verdünnten wäßrigen Alkalilösung (3- bis 5°/oig) und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, und nachdem das Lösungsmittel aus der gewaschenen Schicht entfernt worden ist, wird das gewünschte Produkt im allgemeinen in Form eines kristallinen Pulvers erhalten. Das Umkristallisieren erfolgt aus den üblichen Lösungsmitteln. Falls der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand ein öliges Produkt ist, wird mittels Tonerde- oder Kieselsäure-Säulenchromatographie oder präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt.

Die erfindungsgemäß verwendete Dihydroabietinsäure ist vorzugsweise A^a- Dihydroabietinsäure, jedoch können erfindungsgemäß ebenso auch die Δ¹-, Δ^η- und zl'Msomeren verwendet werden.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen im einzelnen erläutert.

Beispiel 1
N-Benzyltetrahydroabietinsäureamid

Ein aus 3,06 g (10 mMol) Tetrahydroabietinsäure und einem Überschuß von Diazomethan erhaltener Methylester wurde zu 30 ml Xylol zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 2,90 g.

Beispiel 1
N - Benzyltetrahydroabietinsäureamid

Ein aus 3,06 g (10 mMol) Tetrahydroabietinsäure und einem Überschuß von Thionylchlorid hergestellte? Säurechlorid wurde zu 10 ml Pyridin zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 3,22 g (30 mMol) Benzylamin unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mit 100 ml Äther aufgenommen. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde mit 5%iger HCl, Wasser, 3%iger wäßriger NaOH-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wurde abgezogen, und der kristalline Pulverrückstand wurde aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 3,01 g farbloser Nadeln (Fp. 112 bis 114⁰C) in einer Ausbeute von 76,1% erhalten wurden.
Elementaranalyse für C27H41ON:

Berechnet: C 81,97, H 10,51, N 3,54%;

gefunden: C 81,91, H 10,56, N 3,71%.

Beispiel 2
N-lsopropyl-4⁸-dihydroabietinsäureamid

Ein aus 4,87 g (10 mMol) 4⁸-Dihydroabietinsäure und einem Überschuß von Diazomethan erhaltener Methylester wurde zu 30 ml Xylol zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 2,90 g (48 mMol) Isopropylamin und 1,95 g (50 mMol) Natriumamid versetzt. Dann wurde das erhaltene flüssige Gemisch in einem Druckrohr eingeschlossen und 20 Stunden lang auf 18O⁰C erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 5%iger HCl und dann mit Wasser gewaschen. Die Xylolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Xylol wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der kristalline Pulverrückstand wurde aus η-Hexan umkristallisiert, wobei 4,9 g farbloser Nadeln (Fp. 162 bis 163° C) in einer Ausbeute von 86,4% erhalten wurden.
Elementaranalyse für C23H39ON:

Berechnet: C 79,94, H 11,83, N 4,05%;

gefunden: C 80,09, H 11,41, N 4,34%.

Beispiel 3
N-Methyl-N-cyclohexylabietinsäureamid

Ein 5,86 g (10 mMol) Abietinsäureanhydrid, 2,26 g (20 mMol) N-Methyl-N-cyclohexylamin und 50 ml Xylol enthaltendes flüssiges Gemisch wurde erhitzt und 8 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 3%iger wäßriger KOH-Lösung, Wasser, 3%iger HCl und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die Xylolschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, Dann wurde das Xylol unter vermindertem Druck abgezogen, und als der ölige Rückstand stehengelassen wurde, setzte die Kristallisation ein. Es wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 3,15 g farbloser Blättchen (Fp. 130 bis 131°C) in einer Ausbeute von 79,4% erhalten wurden. Elementaranalyse für C27H42ON:

Berechnet: C 81,55, H 10,90, N 3,52%;

gefunden: C 81,53, HIl₁IO, N 3.71%.

Beispiel 4
N-Cyclohexyldehydroabietinsäureamid

Ein aus 1,61 g (5 mMol) Dehydroabietinsäure, 0,66 g (6 mMol) Cyclohexylamin, 1,24 g (6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 20 ml Dioxan bestehendes flüssiges Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, wonach das Gemisch noch eine Stunde lang auf 6O⁰C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen des Dioxans eingeengt und der ölige Rückstand wurde mit 100 ml Methylenchlorid versetzt. Die Methylenchloridschicht wurde mit 3%iger HCl und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 25 ml eingeengt, und das Konzentrat wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Danach wurde der Niederschlag abfiltriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingeengt.

Der pulverförmige Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei farblose Nadeln (Fp 188 bis 189°C) in einer Ausbeute von 84,6% erhalten wurden.
Elementaranalyse fürC26H3gON:
Berechnet: C 81,83, H 10,30, N 3,67%;

gefunden: C 82,06, H 10,54, N 3,50%.

Die folgenden Verbindungen wurden auf die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebene Weise erhalten:

N-Isopropyltetrahydroabietinsäureamid
(Fp. 114 bis 116⁰C)

N-Decylabietinsäureamid

(ölige Substanz)

N-Dodecylabietinsäureamid

(ölige Substanz)
N-Dodecyldehydroabietinsäureamid

(ölige Substanz)

N-Pentadecylabietinsäureamid

(ölige Substanz)

N-Allyldihydroabietinsäureamid
(Fp. 92 bis 94° C)

N-Allylabietinsäureamid

(ölige Substanz)

N ,N - Diallyldihydroabietinsäureamid

(ölige Substanz)
N-Cyclohexyltetrahydroabietinsäureamid

(Fp. 146 bis 147°C)

N-Cycloheptyldihydroabietinsäureamid

(Fp. 176 bis 178° C)

N-Cycloheptylabietinsäureamid
(Fp. 146 bis 148⁰C)

N-Cyclopentyltetrahydroabietinsäureamid

(Fp. 181 bis 183⁰C)

N-Cyclopentylabietinsäureamid

(Fp. 164 bis 165⁰C)
fts N-Benzylabietinsäureamid

(106 bis 107⁰C)

N-«-Phenyläthyltetrahydroabietinsäureamid

(pulverförmige Substanz)

25

19

Ν-Λ-Phenyläthyldihydroabietinsäureamid (Fp.l25bisl28°C)

Ν-Λ-Phenyläthylabietinsäureamid (Fp.85bis87°C)

N-a-Phenylathyldehydroabietinsaureamid

(Fp. 173 bis 175⁰C)

N-a-Phenylpropyldihydroabietinsäureamu¹

(Fp. 106 bis 109⁰C)

N-ot-Phenylpropyldehydroabietinsäureamid

(Fp 153 bis 154⁰C)

Ν,Ν-Dibenzyltetrahydroabietinsäureamid (ölige Substanz)

Ν,Ν-Dibenzylabietinsäureamid (ölige Substanz)

N-jJ-Phenyläthyldihydroabietinsäureamid (glasartige Substanz)

N-Methyl-N-cyclohexyltetrahydroabietinsäureamid (glasartige Substanz)

N-Äthyl-N-benzyldihydroabietinsäureamid (Fp. 106 bis 107,5⁰C)

N-Äthyl-N-benzyldehydroabietinsäureamid (Fp. 124 bis 125° C)

N-Methyl-N-phenyltetrahydroabietinsäureamid
(Fp. 105 bis !07⁰C)

N-Methyl-N-phenyldehydroabietinsäureamid
(Fp. 109 bis HO⁰C)

N-phenyl-N-benzylietrahydroabietinsäureamid

(Fp. 127 bis 128° C)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine hohe Wirksamkeit bei der Herabsetzung des Blutcholesterinspiegels, was durch die folgenden Versuche

ίο nachgewiesen wird.

Eine 1% Cholesterin, 0,25% Natriumcholat und 0,03% bzw. 0,1% der Testverbindung enthaltende, vollkommen synthetische Diät wurde einer Gruppe von sechs männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von

etwa 50 g nacheinander drei Tage lang verabreicht, wobei man die Ratten über nach fasten ließ. Dann wurden die Ratten getötet und ihr Blut zur Bestimmung der Cholesterinkonzentration gesammelt. Die Blutcholesterinkonzentration wurde mit einem automatischen Technicon-Analysegerät gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Verbindung	% Unterdrückung	der Diät:
	Dosis in	0,17«
	0,037»	32
N-Cyclopentylabietinsäureamid	11	64 **)
N-Benzyldihydroabietinsiiure-	25*)
amid		99**)
N-tf-Phenyläthyldihydroabietin-	71**)
säureamid		27**)
N-Methyl-N-phenyl-	-8
dihydriabietinsäureamid

Jeder Wert der Tabelle ist ein relativer Wert, dessen Ermittlung auf der Voraussetzung beruht, daß der Wert einer Vergleichsgruppe, d. h. einer Gruppe, der Cholesterin verabreicht worden ist, mit Null und der Wert der normalen Gruppe, d. h. der Gruppe, der kein Cholesterin verabreicht worden ist, mit 100 angesetzt wird. Das Zeichen ·) bedeutet, daß der Wert gegenüber der Vergleichsgruppe mit einer Fehlergrenze von weniger als 5% (p<0,05) behaftet ist. Das Zeichen **) bedeutet, daß der Wert gegenüber der Vergleichsgruppe mit einer Fehlergrenze von weniger als 1% (p<0,01) behaftet ist.

Die Werte der vorstehenden Tabelle zeigen, daß jede Verbindung eine beachtliche Wirkung bei der Herabsetzung des Blutcholesterinspiegels hat, wenn sie in einer winzigen Menge verabreicht wird, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Mittel zur Behandlung der Arteriosklerose sind.

Die nachstehenden Vergleichsversuche zeigen die überlegene Wirksamkeit gegenüber bekannten Verbin- <>o düngen:

Vergleichsversuch 1

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g wurden in Gruppen von je sechs Tieren eingeteilt. Einer Gruppe wurde lediglich eine synthetische Normaldiät gegeben (Grundgruppe), während einer weiteren Gruppe (Vergleichsgruppe) eine 1% Cholesterin und 0,25% Natriumcholat enthaltende synthetische Diät gegeben wurde. Den restlichen Gruppen wurde eine 1% Cholesterin, 0,25% Natriumcholat und einen vorbestimmten Prozentsatz an der jeweils zu prüfenden Verbindung enthaltende synthetische Diät gegeben (Testgruppen).

Nachdem die Ratten jeder Gruppe auf die vorbeschriebene Weise drei Tage lang gefüttert worden waren, ließ man sie über Nacht fasten und nahm dann Blut ab. Das Blutserum wurde abgetrennt, und der Serumcholesteringehalt wurde mittels eines automatischen Technicon-Analysegerätes bestimmt.

Die den Blutcholesterinspiegel senkende Wirksamkeit der Verbindungen wird nach der folgenden Gleichung berechnet:

Senkungswirkung = 100

Durchschnittlicher Scrumcholcsterinwcrt der Vergleichsgruppe

Durchschnittlicher Serumcholcsterinwert der Vergleichsgruppc Durchschnittlicher Serumcholestcrinwert der Testgruppe

Durchschnittlicher Serumcholcstcrinwert der Grundjiruppc

Die Prüfungsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Verbindung	Blutcholesterin sen	Wirksamkeit
	kende	in der Diät (%)
	Dosis i	0,1
	0,03
Erfindung:		32**)
N-Cyclopentylabietinsäureamid	11	64**)
N-Benzyl-A⁸-dihydroabietin-	25*)
säureamid		99**)
N-a-Phenyläthyl-A⁸-dihydro-	71**)
abietinsäureamid		27**)
N-Methyl-N-phenyl-A⁸-dihydro-	-8
abietinsäureamid

Vergleich:

N-Cyclopentyllinolsäureamid

N,N-Diphenyllinolsäureamid

N-a-Phenylbenzyllinol-

säureamid

»Clofibrate«

jS-Sitosterin

-5
11
18

10
-5
38**)

32**)

- 3 (bei 1 % in der Diät
= 59**))

Der Serumcholesterinwert ist gegenüber dem der Vergleichsgruppe mit einer Fehlergrenze von weniger als 5% Q) <0,05) behaftet.

Der Serumcholesterinwert ist gegenüber dem der Vcrgleichsgruppe mit einer Fehlergrenze von weniger als !%(/>< 0,01) behaftet.

Vergleichsversuch 2

Männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g wurden in acht Gruppen aus je zehn Tieren eingeteilt. Einer Gruppe (Grundgruppe) wurde lediglich eine synthetische Normaldiät gegeben, während einer weiteren Gruppe (Vergleichsgruppe) eine 1% Cholesterin und 0,25% Natriumcholat enthaltende Cholesterinnahrung gegeben wurde. Die restlichen Gruppen (Testgruppen) wurden entweder mit der einen vorbestimmten Prozentsatz an der jeweils zu prüfenden Verbindung enthaltenden Cholesterindiät gefüttert, oder es wurde ihnen die Cholesterindiät gegeben und daneben peroral einmal täglich mittels einer Magenkanüle die in einer 0,2%igen Agarlösung suspendierte jeweils zu prüfende Verbindung verabreicht. Nachdem man die Ratten jeder Gruppe auf die vorbeschriebene Weise drei Tage lang gefüttert hatte, ließ man sie über Nacht fasten und nahm dann Blut ab. Der Serumcholesteringehalt und die den Blutcholesterinspiegel senkende Wirksamkeit wurden auf die im Vergleichsversuch 1 erläuterte Weise berechnet bzw. bestimmt.

Die Testergenisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Dosis

Blutcholesterin

senkende

Wirksamkeit

N-ir-Phenyläthyl-Δ⁸-dihydroabietinsäureamid

N-Cyclopentylabietinsäureamid

N-ff-Phenylbenzylli nolsäureamid

0,1%
in Diät
100 mg/kg/
Tag
0,3%
in Diät
300 mg/kg/
Tag
0,3%
in Diät
300 mg/kg/
Tag

102**)
75**)
67**)
42**)
60**)

-13

**) Der lJlutcholestcrinwert ist gegenüber dem der Vcrgleichsgruppe mit einer Fehlergrenze von weniger als 1% (p <0,01) behaftet.

Die vorstehenden Vergleichsversuche sichern die folgenden Erkenntnisse:

Bei der durch cholesterinhaltige Nahrung hervorgerufenen Hypercholesterolämie haben die Verbindungen der Erfindung, wenn sie im Gemisch mit der Nahrung verabreicht werden, eine bessere Wirksamkeit bei kleinerer Dosierung als die Linolsäureamide, die als gleichartig wirkend zu betrachten sind, und als j9-Sitosterin. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch dann noch wirksam, wenn sie den Ratten einmal täglich peroral gegeben werden, während die bekannten Linolsäureamide in diesem Fall nicht mehr wirksam sind. Die letzteren sind nur wirksam, wenn sie zusammen mit Nahrung verabreicht werden so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch ir so dieser Hinsicht den bekannten deutlich Überlegen sind.

709 627/6

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Amiden der Abietinsäure, Dehydroabietinsäure, Dihydrobietinsäure bzw. Tetrahydroabietinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß diese oder ihre reaktionsfähigen Derivate in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel HNRR' umgesetzt werden, wobei R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Allyl oder Benzyl und R' Wasserstoff einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, Allyl, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, λ- oder 0-Phenäthyl oder Λ-Phenpropyl bedeuten, jedoch R und R' nicht gleichzeitig Wasserstoff bzw. einer der Reste R oder R' nicht Wasserstoff und der andere Phenyl sein dürfen.