DE2125112B2 - Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxy-lincomycinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxy-lincomycinenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Description
HO
in der X Chlor, Brom oder Jod und R eine Niederalkylgruppe bedeutet und die Konfiguration
H—C—X
sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Lincomycin
A) mit Thionylchlorid in stöchiometrischer Menge in einem inerten Lösungsmittel bei etwa — 5 bis
ίο +5° C umsetzt
B) das erhaltene 3,4-O-cyclische Sulfit in einem
inerten Lösungsmittel mit
Bi) Triphenylphosphonium-dichlorid oder -di-
bromid oder
H B2) einem Gemisch aus Triphenylphosphin und
einem Tetrahalogenkohlenstoff, der dem einzuführenden Halogen entspricht, bei
Temperaturen von etwa 5° C bis etwa 400C umsetzt und
C) die cyclische Sulfitgruppe aus der erhaltenen Halogenverbindung mit verdünntem Alkali abspaltet.
2. Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxylincomycinen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man dieses in der Verfahrensstufe B2) mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoffdurchführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxy-lincomycinen der allgemeinen
Formel
CHj
CH.,
t CH2CH2CH, 2% γ^[
t CH2CH2CH, 2% γ^[
C-NH-CH
O OH
in der X Chlor, !Jrom oder Jod und R eine Niederalkylgruppe bedeutet und die Konfiguration am
C-Atom 7 auch
H C X
sein kann, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das entsprechende Lincomycin
A) mit Thionylchlorid in stöchiometrischer Menge in einem inerten Lösungsmittel bei etwa -5 bis +50C
umsetzt,
B) das erhaltene 3,4-O-cyclische Sulfit in einem inerten
Lösungsmittel mit
Bi) Triphenylphosphonium-dichlorid oder -dibromidoder
B2) einem Gemisch aus Triphenylphosphin und
einem Tetrahalogenkohlenstoff, der dem einzuführenden Halogen entspricht, bei Temperaturen
von etwa 5° C bis etwa 400C umsetzt und
C) die cyclische Sulfitgruppe aus der erhaltenen Halogenverbindung mit verdünntem Alkali abspaltet.
C) die cyclische Sulfitgruppe aus der erhaltenen Halogenverbindung mit verdünntem Alkali abspaltet.
Bisher erfolgte die Herstellung von 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin
unter Verwendung von Thionylchlorid als Chlorierungsmittel; doch mußte Thionylchlorid in
großem Überschuß eingesetzt werden, da das Thionylchlorid zunächst mit den 3,4-Hydroxygruppen unter
Bildung von 3,4-O-cycl.-Sulfit, dann mit der 7-O-Hydroxygruppe
unter Bildung einer 7-Chlorgruppe und schließlich mit der 2-Hydroxygruppe unter Bildung
eines Bisulfits reagierte. Die Ausbeuten lagen dabei unter 30%, waren also sehr gering.
7-Chlor-7-desoxylincomycin und die entsprechende Bromverbindung wurden nach der BE-PS 6 76 202
sowie den US-PS 34 75 407 und 34 96 163 auch durch Umsetzung von Lincomycin mit Rydon-Reagens hergestellt.
Dieses Verfahren war zwar wirksamer als jenes unter Verwendung von Thionylchlorid, jedoch waren
auch hier die Ausbeuten noch immer verhältnismäßig niedrig, d. h. sie lagen bei 50 bis 57%.
Das Rydon-Verfahren wurde in verschiedener Weise variiert. So wurde z. B. Triphenylphosphin mit Chlor
oder Brom zu Triphenylphosphoniumdihalogenid umgesetzt. Nach einer anderen Methode wurde Triphenylphosphin
durch Triphenylphosphit ersetzt. Des weiteren wurde Triphenylphosphin mit einem Alkylhalogenid
umgesetzt. Auch konnte nach einer anderen Methode das Ausgangsmaterial mit einem Gemisch aus Triphenylphosphin
und einem Tetrahalogenkohlenstoff, der dem einzuführenden Halogen entsprach, umgesetzt
werden. Durch diese letztgenannte Methode konnte auch Jod eingeführt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das entsprechende Lincomycin mit
Thionylchlorid unter Bedingungen umgesetzt, bei denen lediglich die 3- und 4-O-Wasserstoffatome unter
Bildung eines 3,4-O-cyclischen Sulfits ersetzt werden.
Diese erfindungsgemäßen Bedingungen liegen vor, wenn Thionylchlorid in stöchiometrischer Menge mit
dem Ausgangslincomycin in einem inerten Lösungsmittel
unter Kühlung auf etwa -5 bis +5°C umgesetzt wird. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B. Acetonitril
und Methylenchlorid.
Vorzugsweise erfolgt die Reaktion mit Thionylchlorid unter Verwendung wasserfreier Materialien. Andernfalls
muß die Menge an Thionylchlorid proportional zur Menge des anwesenden Wassers erhöht werden.
Handelsübliches Lincomycinhydrochlorid enthält ein Mol Wasser. Wird dieses verwendet, so muß die Menge
des Thionylchlorids entsprechend ei höht werden.
Zusätzliches Thionylchlorid muß auch dann verwendet werden, wenn die Lösungsmittel und Reagentien
Wasser enthalten.
Die Verwendung wasserfreier Materialien ist noch in anderer Weise unerwartet vorteilhaft. Aus nicht ganz
klar ersichtlichen Gründen verläuft die zweite Verfahrensstufe nicht so gut, wenn Lincomycin-hydrochloridmonohydrat
verwendet wird, es sei denn, ein Teil des Chlorwasserstoffs wird vor Durchführung der zweiten
Stufe neutralisiert. Der Chlorwasserstoff läßt sich an einem Ionenaustauscher, der eine Ammoniumbase oder
quaternäre Ammoniumbase enthält, oder durch Zusatz einer Ammoniumbase, wie Diethylamin, Triethylamin
oder Pyridin, neutralisieren. Die Menge der Base kann stark variieren, doch erzielt man beste Ergebnisse bei
Verwendung von einem Äquivalent der Base. Das entspricht etwa Ά der stöchiometrischen Menge, da
zwei Äquivalente Chlorwasserstoffe bei der Bildung des 3,4-O-cyclischen Sulfits und zwei weitere bei der
Umsetzung mit dem Kristalhsationswasser freigesetzt werden.
Das so erhaltene 3,4-O-cyclische Sulfit wird anschließend
bei etwa 5 bis etwa 400C mit Triphenylphosphonium-dichlorid
oder -dibromid oder mit einem Gemisch aus Triphenylphosphin und einem Tetrahalogenkohlenstoff,
der dem einzuführenden Halogen entspricht, umgesetzt. Vorzugsweise wird nach der letztgenannten
Methode gearbeitet. Zur Durchführung dieser Stufe sind lediglich das 3,4-O-cyclische Sulfit, das Triphenylphosphin
und der Tetrahalogenkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel zu vermischen. Als inertes Lösungsmittel
oder als Teilmenge desselben kann mit Vorteil ein Überschuß an Tetrahalogenkohlenstoff verwendet
werden. Weitere Lösungsmittel hierfür sind Acetonitril und Dimethylformamid.
Vorzugsweise wird ein erheblicher Überschuß sowohl an Triphenylphosphin als auch an Tetrahalogenkohlenstoff
verwendet. Zu guten Ergebnissen führt ein dreifacher Überschuß an Triphenylphoiihin, doch kann
auch mit mehr oder weniger, etwa mit .inem zwei- bis
fünffachen Überschuß gearbeitet werden. Wegen seiner Wirkung als Lösungsmittel ist ein noch größerer
Überschuß an Tetrahalogenkohlenstoff angebracht. Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel Acetonitril
und Tetrahalogenkohlenstoff in praktisch gleichen Volumina.
Eine Isolierung des in der ersten Stufe gebildeten 3,4-O-cyclischen Sulfits ist nicht erforderlich. Es reicht
aus, das Reaktionsgemisch einfach mit dem Triphenylphosphin und Tetrahalogenkohlenstoff zu versetzen.
Die Reaktion mit Triphenylphosphin und Tetrahalogenkohlenstoff verläuft exotherm. Eine übermäßige
Erwärmung Ist daher sorgfältig zu vermeiden. Bisweilen ist es angezeigt, das Reaktionsgemisch auf etwa 5 bis
r> 25CC zu kühlen. Es können aber auch niedrigere oder
höhere Temperaturen bis zu etwa 40" C angewendet werden.
Die dabei erhaltene Halogenverbindung wird anschließend unter Abspaltung der cyclischen Sulfitgruppe
in zu dem gewünschten Produkt hydrolysiert Die Hydrolyse
erfolgt einfach durch Kontakt der zu hydrolysierenden Verbindung mit verdünntem Alkali. Entweder vor
oder nach der Hydrolyse lassen sich das nichtumgesetzte Triphenylphosphin sowie das Triphenylphosphin-
Ί oxid-Reaktionsprodukt entfernen. Jedes normale Isolierungsverfahren
ist anwendbar.
Vorzugsweise verfährt man so, daß man das Reaktionsgemisch zunächst mit Methanol verdünnt, um
jegliches vorhandene Triphenylphosphin-dichlorid zu
2ii zersetzen, und entweder destilliert oder einfach mit
Wasser verdünnt und dann die wäßrige Phase gewinnt. Anschließend wird der pH-Wert mit Natriumhydroxid
in wäßrigem Medium auf etwa 7 bis 8 eingestellt und das angestrebte Produkt durch Kristallisation oder andere
2i Standardverfahren gewonnen.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, beziehen
sich die darin angegebenen Teile auf das Gewicht.
«i Beispiel!
A) Umwandlung von
Lincomycin-hydrochlorid-monohydrat
in das 3,4-O-cyclische Sulfit
r. 50,0 g Lincomycin-hydrochlorid-monohydrat wurden portionsweise im Verlauf von 25 Minuten einer Lösung
von 50 ml Thionylchlorid in 75 ml Methylenchlorid, die unter Kühlung im Eisbad gerührt wurde, zugesetzt.
Nach beendetem Zusatz wurde die Lösung 15 Minuten gerührt und cnschließend mit 60 ml Methylenchlorid
versetzt. Die so hergestellte Lösung wurde weitere 5 Minuten gerührt und danach mit Hilfe eines Tropftrichters
unter wirksamem Rühren 2 1 technischem Hexan zugesetzt. Das 3,4-O-cyclische Sulfit des Lincomycins
■ir) fiel als weißer Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert und
gründlich mit Hexan gewaschen.
B) Herstellung des 3,4-O-cyclischen Sulfits von
7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid
7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid
r)(i Der weiße Feststoff aus Stufe A wurde einer Lösung
von 500 ml Acetonitril, 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und 120,0 g Triphenylphosphin, die unter Kühlung im
Eis/Aceton-Bad gerührt wurde, zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 22 Stunden (ohne dem Kühlbad weiteres
Vi Eis zuzusetzen) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
10 Minuten mit 100 ml Methanol verrührt und anschließend unter Vakuum in einem 50 bis 600C
warmen Wasserbad zur Trockne eingedampft.
h|| C) Herstellung von
7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid
Der Rückstand aus Stufe B wurde mit 1 I Wasser
geschüttelt, bis sich der gesamte Sirup gelöst hatte und ein hellgelbbrauner Feststoff in Suspension gegangen
tr. war. Die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat
wurde mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH
11 eingestellt. Die basische Suspension wurde einmal
mit 325 ml und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid
extrahiert Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Methylenchloridlösung wurde unter Vakuum in einem 50—600C warmen Wasserbad
zur Trockne eingedampft. Der Rüchstand wurde unter Erwärmung in 80 ml Äthanol gelöst und dann mit 260 ml
Äthylacetat versetzt Diese Lösung wurde mit gesättigtem äthanolischem HCI auf pH 1 eingestellt. Die
Kristallisation setzte augenblicklich ein. Das Gemisch wurde 18 Stunden auf 00C gekühlt.
Das kalte Kristallisationsgemisch wurde filtriert und
der Feststoff wurde unter Vakuum bei 60° C getrocknet, wobei 47,7 g 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid
als Äthanolsolvat erhalten wurden.
Ein Geraisch aus 47.7 g des als Äthanolsolvat
vorliegenden 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorids, 34 ml Wasser und 95 ml Aceton wurde auf
53° C erwärmt. Diese Lösung wurde unter Rühren mit 1335 ml auf 58° C erwärmtem Aceton versetzt. Die
erhaltene Lösung wurde sofort mit 7(3)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid-Kristallen
geimpfl und ohne Erwärmen 21 Stunden lang gerührt. Anschließend
wurde das Kristallisationsgemisch auf 19° C gekühlt und
filtriert. Der Feststoff wurde im Abzug luftgetrocknet, wobei 38,1 g (d. h. eine Ausbeute von 73%, bezogen auf
das Ausgangsmaterial) an 7(S)-Chior-7-desoxylincomycin-hydrochlorid
mit folgenden Eigenschaften erhalten wurden:
[«]/>+143°.
Analyse:
Analyse:
berechnet für C18H33ClN2O5S · HCI:
C46.85; H7.43; N6.07; S6,95; Cl 15,37;
gefunden (korrigiert für 4,02% Wasser):
C 46,75; H 7,34; N 6,20; S 6,90; Cl 15,36.
C 46,75; H 7,34; N 6,20; S 6,90; Cl 15,36.
Äquivalentgewicht:
berechnet 461,
gefunden 460.
berechnet 461,
gefunden 460.
A + B) Herstellung des 3,4-O-cyclischen
Sulfits von
7(S)-Chlor-7-desoxyIincomycin-hydrochlorid
7(S)-Chlor-7-desoxyIincomycin-hydrochlorid
150 ml Thionylchlorid, die im Eis/Aceton-Bad gekühlt wurden, wurden langsam im Verlauf von 35 Minuten mit
50,0 Lincomycin-hydrochlorid-monohydrat versetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die erhaltene Lösung
weitere 15 Minuten im Eis/Aceton-Bad gerührt und anschließend unter wirksamem Rühren langsam zu
2000 ml Äther gegeben. Das 3,4-O-cyclische Sulfit des
Lincomycins fiel als weißer Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert und gründlich mit Äther gewaschen. Dann
wurde der weiße Feststoff in einen 3-1-KoIben, der 500 ml Acetonitril enthielt, gebracht. Dieses Gemisch
wurde im Eisbad gerührt, während man 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und 120,0 g Triphenylphosphin
zusetzte. Das Reaktionsgemisch wurde danach 16 Stunden gerührt (ohne daß weiteres Eis dem Kühlbad
zugesetzt wurde). Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum in einem 50 bis 6O0C warmen Wasserbad zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 Liter Methanol gelöst und 80 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Dann wurde die Lösung unter Vakuum in einem 50 bis 60°C warmen Wasserbad zur Trockne eingedampft.
C) Herstellung von
7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid
7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid
Der Rückstand aus Stufe B wurde mit 1 Liter Wasser geschüttelt, bis sich das gesamte Öl gelöst hatte und ein
gelbbrauner Feststoff in Suspension gegangen war. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 6 η
Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt. Die basische Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1
ίο eingestellt und das entstandene Granulat abfiltriert. Die
saure Lösung wurde mit 6 η Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt und einmal mit 300 ml und dreimal mit je
150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Anschließend wurde die Lösung unter Vakuum in einem 50—60'C warmen Wasserbad zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter Erwärmung in 80 ml Äthanol gelöst und danach mit
250 ml Äthylacetat versetzt. Die Lösung wurde mit gesättigtem äthanolischem HCl auf pH 1 eingestellt Die
Kristallisation setzt sofort ein. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur abgestellt und daraufhin
18 Stunden bei 0°C gekühlt. Das kalte Kristallisationsgemisch wurde filtriert und der Feststoff unter Vakuum
2> bei 60°C sieben Stunden lang getrocknet. Das getrocknete 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid
wog 44,3 g und lag als Äthanolsolvat vor.
JIi Einem Gemisch aus 50,0 g Lincomycin-hydrochloridmonohydrat
und 50,0 ml Acetonitril, das unter Kühlung im Eisbad gerührt wurde, wurden 17 ml Thionylchlorid
zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten unter Kühlung gerührt und anschließend tropfenweise
j5 unter Rühren mit 35 ml Diethylamin versetzt, wobei die
Temperatur unter 5° gehalten wurde. Nach beendetem Zusatz wurde das Eisbad entfernt; die Temperatur ließ
man auf 11 ° C ansteigen.
Diese kalte Lösung wurde unter Rühren mit 120 g Triphenylphosphin und 400 ml Tetrachlorkohlenstoff
versetzt Im Verlauf von 10—15 Minuten stieg die Temperatur des Reaktionsgemisches von 110C auf 45°C
an. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 4 Stunden bei 40° gerührt.
« Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten mit 20 ml Methanol gerührt und dann unter Vakuum in einem
50—6O0C warmen Wasserbad zur Trockne eingedampft
Der Rückstand wurde mit 800 ml Wasser geschüttelt, bis sich der gesamte Syrup gelöst hatte und
ίο ein weißer Feststoff in Suspension gegangen war. Die
Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt. Die
basische Suspension wurde einmal mit 325 ml und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert Die
Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt und unter Vakuum in einem 50—60°C warmen Wasserbad zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 800 ml Wasser und 20 ml 37%iger Salzsäure geschüttelt, bis
sich der gesamte Syrup gelöst hatte und ein orangefarbo
bener Feststoff in Suspension gegangen war.
Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 11
eingestellt Das basische Gemisch wurde einmal mit 350 ml, einmal mit 100 ml und zweimal mit je 60 ml
b5 Tetrachlorkohlenstoff extrahiert 150 g Natriumchlorid
wurden der Wasserschicht zugesetzt, die anschließend dreimal mit je 60 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert
wurde. Die Tetrachlorkohlenstoff-Extrakte wurden
vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Wasserschicht wurde mit Natriumchlorid
gesättigt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Methylenchlorid-Lösung
wurde zur Trockne eingedampft und ergab 4,0 g nichtkristallinen Feststoff.
Obige trockene Tetrachlorkohlenstoff-Lösung wurde unter Vakuum in einem 50 bis 60° C warmen Wasserbad
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter Erwärmung in 75 ml Äthanol gelöst und dann mit 260 ml
Äthylacetat versetzt. Diese Lösung wurde mit gesättigtem äthanolischem HCl auf pH 1 eingestellt. Die
Kristallisation setzte augenblicklich ein. Das Gemisch wurde zwei Stunden bis 00C gekühlt und dann filtriert.
Der Feststoff wurde bei 45°C unter Vakuum getrocknet und ergab 42,4 g 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid
als Äthanolsolvat.
Das Äthanolsolvat wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel IC in das Hydrochlorid umgewandelt. Dabei
wurden 36,0 g (69%) 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid erhalten.
7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid
aus wasserfreiem Lincomycinhydrochlorid
aus wasserfreiem Lincomycinhydrochlorid
Einem Gemisch aus 48 ml nichtgemahlenem wasserfreiem Lincomycin-hydrochlorid und 500 ml Acetonitril,
das durch Kühlung im Eisbad auf unter 5°C gehalten wurde, wurden unter Rühren 9,5 ml Thionylchlorid
zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 25 Minuten bei 0—5° C gerührt und dann das Eisbad entfernt. Diese
Lösung wurde mit einer Lösung von 120 g Triphenylphosphin in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Im
Verlauf von 15—20 Minuten stieg die Temperatur des Reaktionsgemisches von 5 auf 35° C an. Das Reaktionsgemisch wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und einer der folgenden Behandlungen (a) oder (b) unterzogen:
(a) Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang mit 30 ml Methanol verrührt und anschließend unter
Vakuum in einem 50—60°C warmen Wasserbad nahezu
bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 800 ml Wasser geschüttelt, bis sich der gesamte Sirup
gelöst hatte und ein gelbbrauner Feststoff in Suspension gegangen war. Die Suspension wurde filtriert und das
Filtrat mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt. Dieses basische Gemisch wurde einmal
mit 325 ml und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt
getrocknet und unter Vakuum in einem 50—60°C warmen Wasserbad nahezu zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 700 ml Wasser und 25 ml 37%iger Salzsäure geschüttelt Dieses Gemisch wurde
einmal mit 250 ml und zweimal mit je 100 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert Die wäßrige Schicht
(1200 ml) wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert und zu 200 g Natriumchlorid zugesetzt Diese Lösung wurde
mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt und dann mit 325 ml Methylenchlorid
versetzt Der pH-Wert dieses Gemisches wurde unter Rühren auf 6,35 eingestellt
(b) Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten mit 30 ml Methanol verrührt und dann mit 300 ml Wasser
verdünnt Mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid wurde der pH-Wert auf 103 eingestellt und das
erhaltene Gemisch fünf Minuten Jang gerührt AnschlieBend wurde der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure
auf 8,5 eingestellt. Nach fünf Minuten Rühren wurden organische und wäßrige Phase getrennt. Die organische
Phase wurde mit 15 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter Vakuum zu einer dicken
Aufschlämmung eingeengt. Letztere wurde dann langsam mit 700 ml Wasser verdünnt, wobei eine Stunde
lang unter Vakuum destilliert wurde. Nach Abkühlung über Nacht wurde das Gemisch filtriert und der
κι Filterkuchen gründlich mit Wasser gewaschen. Filtrat einschließlich Waschwasser wurden mit 100 g Natriumchlorid
und 325 ml Methylenchlorid behandelt. Durch Zusatz von 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid
wurde der pH-Wert auf 6,35 eingestellt.
Die Methylenchloridschicht von (a) oder von (b) wurde abgetrennt und dieser Vorgang (Methylenchlorid-Zusatz
und pH-Einstellung auf 6,35) mit vier 100-ml-Portionen Methylenchlorid wiederholt. Die
Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter
Vakuum in einem 50—60° C warmen Wasserbad nahezu
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 70 ml Äthanol und 260 ml Äthylacetat gelöst. Diese
Lösung wurde mit gesättigtem äthanolischem HCl auf
2ί pH 1 eingestellt und eine Stunde bei 0°C gekühlt. Die
Feststoffe wurden filtriert, mit Äthylacetat gewaschen, 18 Stunden lang unter Vakuum bei 50° C getrocknet
(48,0 g) und tagelang unter Gewinnung von 46,5 g 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid luftgetrocknet.
Ein Gemisch aus 46,5 g 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid,
33 ml Wasser und 95 ml Aceton wurde auf 54° C erwärmt. Diese Lösung wurde unter Rühren zu
1300 ml Aceton zugesetzt, das man auf 54° C gebracht
hatte. Die erhaltene Lösung wurde sofort geimpft und ohne weiteres Erwärmen 20 Stunden lang gerührt. Das
Kristallisationsgemisch wurde zwei Stunden bei 0°C gekühlt und anschließend filtriert. Das Produkt wurde
mit Aceton gewaschen und dann im Abzug unter Gewinnung von 42,1 g (81%) 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid-hydrat
mit praktisch den gleichen Eigenschaften wie die Produkte der Beispiele 1 und 3 luftgetrocknet.
A) Umwandlung von
Lincomycin-hydrochlorid-monohydrat
Lincomycin-hydrochlorid-monohydrat
in das 3,4-O-cyclische Sulfit
50 g Lincomycin-hydrochlorid-monohydrat wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel IA in das
3,4-O-cyclische Sulfit umgewandelt
B) Chlorierung
Eine Lösung von 20 g Chlor in 800 ml Acetonitril wurde unter Kühlung in einem Eis/Aceton-Bad im
Verlauf von 15 Minuten unter Rühren mit 76 g Triphenylphosphin versetzt Dann wurde das in Stufe A
erhaltene 3,4-O-cyclische Sulfit zugesetzt Das erhaltene
Gemisch wurde mit 25 ml Äthylamin versetzt und 18 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch 10 Minuten mit 100 ml Methanol gerührt woraaf die organischen Lösungsmittel unter
vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 50 bis 60° C entfernt wurden.
C) Hydrolyse des 3,4-O-cyclischen Sulfits
Der Rückstand aus Stufe B wurde mit 11 Wasser
geschüttelt bis der gesamte Sirup gelöst und der
909549/81
Feststoff in Suspension gegangen war. Die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 6 η
Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 11 eingestellt.
Die basische Suspension wurde 1 χ mit 305 ml und 3 χ mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte
wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Chloroformlösung
wurde auf einem Wasserbad bei 50 bis 600C unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wurde unter Erwärmen in 75 ml Äthanol
gelöst und dann mit 260 ml Äthylacetat versetzt. Dann wurde die Lösung mit gesättigtem äthanolischem HCI
auf einen pH-Wert von 1 eingestellt, worauf sofort die Kristallisation begann. Das Gemisch wurde 18 Stunden
auf 00C gekühlt. Anschließend wurde das kalte
kristalline Gemisch filtriert und der Feststoff unter vermindertem Druck bei 600C getrocknet. Es wurden
33,4 g getrocknetes 7-Chlor-7-desoxyIincomycin-hydrochlorid in Form des Äthanolsolvates erhalten.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 7-HaIogen-7-desoxylincomycinen der allgemeinen Formel
CH3
CH,CH,CHj *
■ ι '
4· Vy
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DE2125112A1 DE2125112A1 (de) | 1971-12-09 |
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DE2125112C3 DE2125112C3 (de) | 1980-08-14 |
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