DE2125112C3

DE2125112C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxy-lincomycinen

Info

Publication number: DE2125112C3
Application number: DE2125112A
Authority: DE
Inventors: Kenneth Paul Portage Mich. Shephard (V.St.A.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1970-05-26
Filing date: 1971-05-21
Publication date: 1980-08-14
Also published as: NL151380B; EG10628A; US3714141A; DE2125112A1; CH565813A5; ES391530A1; CA943540A; FR2095036A5; DK135455C; PL96719B1; SE394436B; HU162689B; GB1309041A; CS167313B2; DE2125112B2; JPS5516157B1; AT313471B; YU34698B; OA03731A; NL7106567A

Description

Η—C-X

sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Lincomycin

A) mit Thionylchlorid in stöchiometrischer Menge in einem inerten Lösungsmittel bei etwa —5 bis +5° C umsetzt,

B) das erhaltene 3,4-O-cyclische Sulfit in einem inerten Lösungsmittel mit

Bi) Triphenylphosphonium-dichlorid oder -di-

bromid oder

B₂) einem Gemisch aus Triphenylphosphin und

einem Tetrahalogenkohlenstoff, der dem einzuführenden Halogen entspricht, bei Temperaturen von etwa 5⁰C bis etwa 40° C umsetzt und

C) die cyclische Sulfitgruppe aus der erhaltenen Halogenverbindung mit verdünntem Alkali abspaltet

2. Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxylincomycinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in der Verfahrensstufe B₂) mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff durchführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxy-lincomycinen der allgemeinen Formel

CH₃

C —NH-CH

HO

in der X Chlor, Brom oder Jod und R eine Niederalkylgruppe bedeutet und die Konfiguration am C-Atom 7 auch

H —C —X

sein kann, das dadurch gekennzeichnet ist, ciaß man das entsprechende Lincomycin

B) das erhaltene 3,4-O-cyclische Sulfit in einem inerten Lösungsmittel mit

Bi) Triphenylphosphonium-dichlorid oder -dibromidoder

B₂) einem Gemisch aus Triphenylphosphin und einem Tetrahalogenkohlenstoff, der dem einzuführenden Halogen entspricht, bei Temperaturen von etwa 5°C bis etwa 40°C umsetzt und

C) die cyclische Sulfitgruppe aus der erhaltenen Halogenverbindung mit verdünntem Alkali abspaltet.

Bisher erfolgte die Herstellung von 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin unter Verwendung von Thionylchlorid als Chlorierungsmittel; doch mußte Thionylchlorid in großem Überschuß eingesetzt werden, da das Thionylchlorid zunächst mit den 3,4-Hydroxygruppen unter Bildung von 3,4-O-cycl.-Sulfit, dann mit der 7-O-Hydro-4^r> xygruppe unter Bildung einer 7-Chlorgruppe und schließlich mit der 2-Hydroxygruppe unter Bildung eines Bisulfits reagierte. Die Ausbeuten lagen dabei unter 30%, waren also sehr gering.

7-Chlor-7-desoxylincomycin und die entsprechende ^r>o Bromverbindung wurden nach der BE-PS 6 76 202 sowie den US-PS 34 75 407 und 34 96 163 auch durch Umsetzung von Lincomycin mit Rydon-Reagens hergestellt. Dieses Verfahren war zwar wirksamer als jenes unter Verwendung von Thionylchlorid, jedoch waren auch hier die Ausbeuten noch immer verhältnismäßig niedrig, d. h. sie lagen bei 50 bis 57%.

Das Rydon-Verfahren wurde in verschiedener Weise variiert. So wurde z. B. Triphenylphosphin mit Chlor oder Brom zu Triphenylphosphoniumdihalogenid um· bo gesetzt. Nach einer anderen Methode wurde Triphenylphosphin durch Triphenylphosphit ersetzt. Des weiteren wurde Triphenylphosphin mit einem Alkylhalogenid umgesetzt. Auch konnte nach einer anderen Methode das Ausgangsmaterial mit einem Gemisch aus Tripheb5 nylphosphin und einem Tetrahalogenkohlenstoff, der dem einzuführenden Halogen entsprach, umgesetzt werden. Durch diese letztgenannte Methode konnte auch Jod eingeführt werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das entsprechende Lincomycin mit Thionylchlorid unter Bedingungen umgesetzt, bei denen lediglich die 3- und 4-O-Wasserstoffatome unter Bildung eines 3,4-O-cyclischen Sulfits ersetzt werden. Diese erfindungsgemäßen Bedingungen liegen vor, wenn Thionylchlorid in stöchiometrisdher Menge mit dem Ausgangslincomycin in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlung auf etwa -5 bis +5⁰C umgesetzt wird. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z. B. Acetonitril und Methylenchlorid.

Vorzugsweise erfolgt die Reaktion mit Thionylchlorid unter Verwandung wasserfreier Materialien. Andernfalls muß die Menge an Thionylchlorid proportional zur Menge des anwesenden Wassers erhöht werden. Handelsübliches Lincomycinhydrochlorid enthält ein Mol Wasser. Wird dieses verwendet, so muß die Menge des 'fhionylchlorids entsprechend erhöht werden. Zusätzliches Thionylchlorid muß auch dann verwendet werden, wenn die Lösungsmittel und Reagentien Wasser enthalten.

Die Verwendung wasserfreier Materialien ist noch in anderer Weise unerwartet vorteilhaft Aus nicht ganz klar ersichtlichen Gründen verläuft die zweite Verfahrensstufe nicht so gut, wenn Lincomycin-hydrochloridmonohydrat verwendet wird, es sei denn, ein Teil des Chlorwasserstoffs wird vor Durchführung der zweiten Stufe neutralisiert Der Chlorwasserstoff läßt sich an einem Ionenaustauscher, der eine Ammoniumbase oder quaternäre Ammoniumbase enthält, oder durch Zusatz einer Ammoniumbase,-wie Diäthylamin, Triäthylamin oder Pyridin, neutralisieren. Die Menge der Base kann stark variieren, doch erzielt man beste Ergebnisse bei Verwendung von einem Äquivalent der Base. Das entspricht etwa ¹A der stöchiometrischen Menge, da zwei Äquivalente Chlorwasserstoffe bei der Bildung des 3,4-O-cyclischen Sulfits und zwei weitere bei der Umsetzung mit dem Kristallisationswasser freigesetzt werden.

Das so erhaltene 3,4-O-cycIische Sulfit wird anschließend bei etwa 5 bis etwa 40⁰C mit Triphenylphosphonium-dichlorid oder -dibromid oder mit einem Gemisch aus Triphenylphosphin und einem Tetrahalogenkohlenstoff, der dem einzuführenden Halogen entspricht, umgesetzt Vorzugsweise wird nach der letztgenannten Methode gearbeitet. Zur Durchführung dieser Stufe sind lediglich das 3,4-O-cyclische Sulfit, das Triphenylphosphin und der Tetrahalogenkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel zu veri r'vhen. Als inertes Lösungsmittel oder als Teilmenge desselben kann mit Vorteil ein Überschuß an Tetrahalogenkohlenstoff verwendet werden. Weitere Lösungsmittel hierfür sind Acetonitril und Dimethylformamid.

Vorzugsweise wird ein erheblicher Überschuß sowohl an Triphenylphosphin als auch an Tetrahalogenkohlenstoff verwendet Zu guten Ergebnissen führt ein dreifacher Überschuß an Triphenylphosphin, doch kann auch mit mehr oder weniger, etwa mit einem zwei- bis fünffachen Überschuß gearbeitet werden. Wegen seiner Wirkung als Lösungsmittel ist ein noch größerer Überschuß an Tetrahalogenkohlenstoff angebracht. Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel Acetonitril und Tetrahalogenkohlenstoff in praktisch gleichen Volumina.

Eine Isolierung des in der ersten Stufe gebildeten 3,4-O-cyclischen Sulfits ist nicht erforderlich. Es reicht aus, das Reaktionsgemisch einfach mit dem Triphenylphosphin und Tetrahalogenkohlenstoff zu versetzen.

ίο

Die Reaktion mit Triphenylphosphin und Tetrahalogenkohlenstoff verläuft exotherm. Eine übermäßige Erwärmung ist daher sorgfältig zu vermeiden. Bisweilen ist es angezeigt, das Reaktionsgemisch auf etwa 5 bis 25°C zu kühlen. Es können aber auch niedrigere oder höhere Temperaturen bis zu etwa 40⁰C angevendet werden.

Die dabei erhaltene Halogenverbindung wird anschließend unter Abspaltung der cyclischen Sulfitgruppe zu dem gewünschten Produkt hydrolysiert Die Hydrolyse erfolgt einfach durch Kontakt der zu hydrolysierenden Verbindung mit verdünntem Alkali. Entweder vor oder nach der Hydrolyse lassen sich das nichtumgesetzte Triphenylphosphin sowie das Triphenylphosphinoxid-Reaktionsprodukt entfernen. Jedes normale Isolierungsverfahren ist anwendbar.

Vorzugsweise verfänrt man so, daß man das Reaktionsgemisch zunächst mit Methanol verdünnt um jegliches vorhandene Triphenylphosphin-dichlorid zu zersetzen, und entweder destilliert oder einfach mit Wasser verdünnt und dann die wäßrige Phase gewinnt Anschließend wird der pH-Wert mit Natriumhydroxid in wäßrigem Medium auf etwa 7 bis 8 eingestellt und das angestrebte Produkt durch Kristallisation oder andere Standardverfahren gewonnen.

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die darin angegebenen Teile auf das Gewicht.

B e i s ρ i e 1 1

A) Umwandlung von

Lincomycin-hydrochlorid-monohydrat

in das 3,4-O-cyclische Sulfit

50,0 g Lincomycin-hydrochlorid-monohydrat wurden portionsweise im Verlauf von 25 Minuten einer Lösung von 50 ml Thionylchlorid in 75 ml Methylenchlorid, die unter Kühlung im Eisbad gerührt wurde, zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die Lösung 15 Minuten gerührt und anschließend mit 60 ml Methylenchlorid versetzt. Die so hergestellte Lösung wurde weitere 5 Minuten gerührt und danach mit Hilfe eines Tropftrichters unter wirksamem Rühren 2 1 technischem Hexan zugesetzt. Das 3,4-O-cyclische Sulfit des Lincomycins fiel als weißer Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert und gründlich mit Hexan gewaschen.

B) Herstellung des 3,4-O-cyclischen Sulfits von
7(S)-Chlor-/-dcsoxylincomycin-hydrochlorid

Der weiße Feststoff aus Stufe A wurde einer Lösung von 500 ml Acetonitril, 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und 120,0 g Triphenylphosphin, die unter Kühlung im Eis/Aceton-Bad gerührt wurde, zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde 22 Stunden (ohne dem Kühlbad weiteres Eis zuzusetzen) gerührt Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten mit 100 ml Methanol verrührt und anschließend unter Vakuum in einem 50 bis 60⁰C warmen Wasserbad zur Trockne eingedampft.

C) Herstellung von
7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid

Der Rückstand aus Stufe B wurde mit 11 Wasser geschüttelt, bis sich der gesamte Sirup gelöst hatte und ein hellgelbbrauner Feststoff in Suspension gegangen war. Die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH U eingestellt. Die basische Suspension wurde einmal mit 325 ml und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid

extrahiert Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Methylenchloridlösung wurde unter Vakuum in einem 50—60⁰C v/armen Wasserbad zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde unter Erwärmung in 80 ml Äthanol gelöst und dann mit 260 ml Äthylacetat versetzt Diese Lösung wurde mit gesättigtem äthanolischena HCl auf pH 1 eingestellt Die Kristallisation setzte augenblicklich ein. Das Gemisch wurde 18 Stunden auf 0° C gekühlt

Das kalte Kristallisationsgemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde unter Vakuum bei 60° C getrocknet wobei 47,7 g 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid als Äthanolsolvat erhalten wurden.

Ein Gemisch aus 47,7 g des als Äthanolsolvat vorliegenden 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorids, 34 ml Wasser und 95 ml Aceton wurde auf 53°C erwärmt Diese Lösung wurde unter Rühren mit 1335 ml auf 58" C erwärmtem Aceton versetzt Die erhaltene Lösung wurde sofort mit 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid-Kristallen geimpft und ohne Erwärmen 21 Stunden lang gerührt Anschließend wurde das Kristallisationsgemisch auf 19⁰C gekühlt und filtriert Der Feststoff wurde im Abzug luftgetrocknet, wobei 38,1 g (d. h. eine Ausbeute von 73%, bezogen auf das Ausgangsmaterial) an 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid mit folgenden Eigenschaften erhalten wurden:

[a]_D+143^o.

Analyse:

berechnet für C₁₈H₃₃ClN₂O₅S · HCl:
C46.85; H 7,43; N 6,07; S 6,95; Cl 15,37;
gefunden (korrigiert für 4,02% Wasser):
C46.75; H7,34; N6,20; S6,90; Cl 15,36.

Äquivalentgewicht:
berechnet 461,
gefunden 460.

Beispiel 2

A + B) Herstellung des 3,4-O-cyclischen

Sulfits von
7(S)-ChIor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid

150 ml Thionylchlorid, die im Eis/Aceton-Bad gekühlt wurden, wurden langsam im Verlauf von 35 Minuten mit 50,0 Lincomycin-hydrochlorid-monohydrat versetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die erhaltene Lösung weitere 15 Minuten im Eis/Aceton-Bad gerührt und anschließend unter wirksamem Rühren langsam zu 2000 ml Äther gegeben. Das 3,4-O-cyclische Sulfit des Lincomycins fiel als weißer Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert und gründlich mit Äther gewaschen. Dann wurde der weiße Feststoff in einen i-1-Kolben, der 500 ml Acetonitril enthielt, gebracht. Dieses Gemisch wurde im Eisbad gerüSr während man 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und 120,0 g Triphenylphosphin zusetzte. Das Reaktionsgemisch wurde danach 16 Stunden gerührt (ohne daß weiteres Eis dem Kühlbad zugesetzt wurde). Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum in einem 50 bis 6O⁰C warmen Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 Liter Methanol gelöst und 80 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurd<* die Lösung unter Vakuum in einem 50 bis 60⁰C warmen Wasserbad zur Trockne eingedampft.

C) Herstellung von
7(S)-Chlor-7-desoxylincomycm-hydrochlorid

Der Rückstand aus Stufe B wurde mit 1 Liter Wasser geschüttelt, bis sich das gesamte öl gelöst hatte und ein gelbbrauner Feststoff in Suspension gegangen war. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 6 η Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt Die basische Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1

ίο eingestellt und das entstandene Granulat abfiltriert Die saure Lösung wurde mit 6 η Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt und einmal mit 300 ml und dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Anschließend wurde die Lösung unter Vakuum in einem 50—60°C warmen Wasserbad zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde unter Erwärmung in 80 ml Äthanol gelöst und danach mit 250 ml Äthylacetat versetzt Die Lösung wurde mit gesättigtem äthanolischem HCl auf pH 1 eingestellt Die Kristallisation setzt sofort ein. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur abgestellt und daraufhin 18 Stunden bei 0⁰C gekühlt Das kalte Kristallisationsgemisch wurde filtriert und der Feststoff unter Vakuum bei 6O⁰C sieben Stunden lang getrocknet Das getrocknete 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid wog 44,3 g und lag als Äthanolsolvat vor.

Beispiel 3

Einem Gemisch aus 50,0 g Lincomycin-hydrochloridmonohydrat und 50,0 ml Acetonitril, das unter Kühlung im Eisbad gerührt wurde, wurden 17 ml Thionylchlorid zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten unter Kühlung gerührt und anschließend tropfenweise unter Rühren mit 35 ml Diäthylamin versetzt wobei die Temperatur unter 5° gehalten wurde. Nach beendetem Zusatz wurde das Eisbad entfernt; die Temperatur ließ man auf 11°C ansteigen.

Diese kalte Lösung wurde unter Rühren mit 120 g Triphenylphosphin und 400 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Im Verlauf von 10—15 Minuten stieg die Temperatur des Reaktionsgemisches von 11 ° C auf 45° C an. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 4 Stunden bei 40° gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten mit 20 ml Methanol gerührt und dann unter Vakuum in einem 50—60⁰C warmen Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 800 ml Wasser geschüttelt, bis sich der gesamte Syrup gelöst hatte und ein weißer Feststoff in Suspension gegangen war. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt. Die basische Suspension wurde einmal mit 325 ml und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt und unter Vakuum in einem 50—60⁰C warmen Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 800 ml Wasser und 20 ml 37%iger Salzsäure geschüttelt, bis sich der gesamte Syrup gelöst hatte und ein orangefarbener Feststoff in Suspension gegangen war.

Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt. Das basische Gemisch wurde einmal mit 350 ml, einmal mit 100 ml und zweimal mit je 6OmI Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. 150 g Natriumchlorid wurden der Wasserschicht zugesetzt, die anschließend dreimal mit je 60 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert wurde. Die Tetrachlorkohlenstoff-Extrakte wurden

' vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Wasserschicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Methylenchlorid-Lösung wurde zur Trockne eingedampft und ergab 4,0 g nichtkristallinen Feststoff.

Obige trockene Tetrachlorkohlenstoff-Lösung wurde unter Vakuum in einem 50 bis 60⁰C warmen Wasserbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter Erwärmung in 75 ml Äthanol gelöst und dann mit 260 ml Äthylacetat versetzt. Diese Lösung wurde mit gesättigtem äthanoläschern HC! auf pH 1 eingestellt. Die Kristallisation setzte augenblicklich ein. Das Gemisch wurde zwei Stunden bis 0⁰C gekühlt und dann filtriert. Der Feststoff wurde bei 45°C unter Vakuum getrocknet und ergab 42,4 g /(SJ-Chlor^-desoxylincomycin-hydrochlorid als Äthanolsolvat.

Das Äthanolsolvat wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel IC in das Hydrochlorid umgewandelt. Dabei wurden 36.0 g(69°/o)7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid erhalten.

Beispiel 4

7(S)-('hlor-7-desoxy lincomycin-hydrochlorid
aus wasserfreiem Lincomycinhydrochlorid

Einem Gemisch aus 48 ml nichtgemahlenem wasserfreiem Lincomycin-hydrochlorid und 500 ml Acetonitril, das durch Kühlung im Eisbad auf unter 5" C gehalten wurde, wurden unter Rühren 9,5 ml Thionylchlorid zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 25 Minuten bei 0—5° C gerührt und dann das Eisbad entfernt. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von 120 g Triphenylphosphin in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Im Verlauf von 15—20 Minuten stieg die Temperatur des Reaktionsgemisches von 5 auf 35° C an. Das Reaktionsgemisch wurde dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und einer der folgenden Behandlungen (a) oder (b) unterzogen:

(a) Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang mit 30 ml Methanol verrührt und anschließend unter Vakuum in einem 50—60°C warmen Wasserbad nahezu bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 800 ml Wasser geschüttelt, bis sich der gesamte Sirup gelöst hatte und ein gelbbrauner Feststoff in Suspension gegangen war. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 50°/oigem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt Dieses basische Gemisch wurde einmal mit 325 ml und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt getrocknet und unter Vakuum in einem 50—60⁰C warmen Wasserbad nahezu zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde mit 700 ml Wasser und 25 ml 37%iger Salzsäure geschüttelt Dieses Gemisch wurde einmal mit 250 ml und zweimal mit je 100 ml Tetrachlorkohlenstoff extrahiert Die wäßrige Schicht (1200 ml) wurde mit Holzkohle behandelt filtriert und zu 200 g Natriumchlorid zugesetzt Diese Lösung wurde mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 11 eingestellt und dann mit 325 ml Methylenchlorid versetzt Der pH-Wert dieses Gemisches wurde unter Rühren auf 6,35 eingestellt

(b) Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten mit 30 ml Methanol verrührt und dann mit 300 ml Wasser verdünnt Mit 5O°/oigem wäßrigem Natriumhydroxid wurde der pH-Wert auf 10,8 eingestellt und das erhaltene Gemisch fünf Minuten lang gerührt Anschließend wurde der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 8,5 eingestellt. Nach fünf Minuten Rühren wurden organische und wäßrige Phase getrennt. Die organische Phase wurde mit 15 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung eingeengt. Letztere wurde dann langsam mit 700 ml Wasser verdünnt, wobei eine Stunde lang unter Vakuum destilliert wurde. Nach Abkühlung über Nacht wurde das Gemisch filtriert und der

ίο Filterkuchen gründlich mit Wasser gewaschen. Filtrat einschließlich Waschwasser wurden mit 100 g Natriumchlorid und 325 ml Methylenchlorid behandelt. Durch Zusatz von 5O°/oigem wäßrigem Natriumhydroxid wurde der pH-Wert auf 6,35 eingestellt.

Die Methylenchloridschicht von (a) oder von (b) wurde abgetrennt und dieser Vorgang (Methylenchlorid-Zusatz und pH-Einstellung auf 6,35) mit vier 100-ml-Portionen Methylenchlorid wiederholt. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum in einem 50—6O⁰C warmen Wasserbad nahezu zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 70 ml Äthanol und 260 ml Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wurde mit gesättigtem äthanolischem HCl auf

2") pH 1 eingestellt und eine Stunde bei 0°C gekühlt. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Äthylacetat gewaschen, 18 Stunden lang unter Vakuum bei 50°C getrocknet (48,0 g) und tagelang unter Gewinnung von 46,5 g 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid luftgetrocknet.

Ein Gemisch aus 46,5 g 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid, 33 ml Wasser und 95 ml Aceton wurde auf 54° C erwärmt. Diese Lösung wurde unter Rühren zu 1300 ml Aceton zugesetzt, das man auf 54° C gebracht hatte. Die erhaltene Lösung wurde sofort geimpft und ohne weiteres Erwärmen 20 Stunden lang gerührt. Das Kristallisationsgemisch wurde zwei Stunden bei 0°C gekühlt und anschließend filtriert Das Produkt wurde mit Aceton gewaschen und dann im Abzug unter Gewinnung von 42,1 g (81%) 7(S)-ChIor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid-hydrat mit praktisch den gleichen Eigenschaften wie die Produkte der Beispiele 1 und 3 luftgetrocknet

Beispiel 5

A) Umwandlung von
Lincomycin-hydrochlorid-monohydrat

in das 3,4-O-cyclische Sulfit

50 g Lincomycin-hydrochlorid-monohydrat wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel IA in das 3,4-O-cyclische Sulfit umgewandelt

B) Chlorierung

Eine Lösung von 20 g Chlor in 800 ml Acetonitril wurde unter Kühlung in einem Eis/Aceton-Bad im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren mit 76 g Triphenylphosphin versetzt Dann wurde das in Stufe A erhaltene 3,4-O-cyclische Sulfit zugesetzt Das erhaltene Gemisch wurde mit 25 ml Äthylamin versetzt und 18 Stunden bei 20 bis 25° C gerührt Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten mit 100 ml Methanol gerührt worauf dk organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 50 bis 6O⁰C entfernt wurden.

C) Hydrolyse des 3,4-O-cyclischen Sulfits

Der Rückstand aus Stufe B wurde mit 1 I Wasser geschüttelt bis der gesamte Sirup gelöst und der

Feststoff in Suspension gegangen war. Die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 6 η Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 11 eingestellt. Die basische Suspension wurde 1 χ mit 305 ml und 3 χ mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Chloroformlösung wurde auf einem Wasserbad bei 50 bis 60⁰C unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter Erwärmen in 75 ml Äthanol

gelöst und dann mit 260 ml Äthylacetat versetzt. Dann wurde die Lösung mit gesättigtem äthanolischem HCl auf einen pH-Wert von 1 eingestellt, worauf sofort die Kristallisation begann. Das Gemisch wurde 18 Stunden auf 0⁰C gekühlt. Anschließend wurde das kalte kristalline Gemisch filtriert und der Feststoff unter vermindertem Druck bei 60°C getrocknet. Es wurden 33,4 g getrocknetes Z-Chlor-Z-desoxylincomycin-hydrochlorid in Form des Äthariolsolvates erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxyüncomycinen der allgemeinen Formel

HO-

in der X Chlor, Brom oder Jod und R eine Niederalkylgruppe bedeutet und die Konfiguration

am C- Atom 7 auch