DE831697C - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidylaminochinolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidylaminochinolinderivaten

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DE831697C
DE831697C DEP2711D DEP0002711D DE831697C DE 831697 C DE831697 C DE 831697C DE P2711 D DEP2711 D DE P2711D DE P0002711 D DEP0002711 D DE P0002711D DE 831697 C DE831697 C DE 831697C
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Arthur Donald Ainley
Francis Henry Swinden Curd
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Chinolinderivate und im besonderen auf ein Verfahren zur Herstellung von mono- und diquartären Salzen von Pyrimidilaminoohinolinen, die trypanocide Wirkung besitzen.
Gemäß unserer Erfindung stellen wir die genannten neuen Verbindungen von der allgemeinen Zusammensetzung Pq-N H-A, worin P einen 2-, 4-(oder 6-) aminosubstituierten Pyrimidinkern bedeutet, der an dem - NH-Brückenglied an einer der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellung sitzt und der in den 2-, 4- (oder 6-) Stellungen durch eine niedere Alkylgruppe oder einen Aminorest substituiert sein kann, worin ferner A für einen Q- oder Qq-Rest steht und hierin Q einen Ghinolinkern darstellt, der in 2- oder 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist und weiter durch einen niedrig molekularen Alkylrest oder -reste substituiert sein kann und der ferner das - NH-Brückenglied in 6-Stellung enthält und wobei die Bezeichnungen q ao angeiben, daß der vorstehende P- bzw. Q-Rest in Form ihrer quartären Salze vorliegen, nach einem Verfahren her, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung von der allgemeinen Zusammensetzung PqX, worin P und q die oben an- as gegebene Bedeutung haben und X ein Hälogenatom oder die Gruppe - S R darstellt, worin R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einer Verbindung von der allgemeinen Zusammensetzung N H2 A umsetzt, worin A die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Ausgangsstoffe von der Zusammensetzung PqX können nach dem in der Patentschrift 823 452 beschriebenen Verfahren durch Behandeln der sub-
stituierfen Pyrimidinderivate PX mit einem quartäre Salze bildenden Mittel, ζ. B. mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder p-Toluoisulfonsäuremerhy !ester, hergestellt werden.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Komponenten wie üblich, aber nicht unbedingt erforderlich, in einem flüssigen Mittel und in Gegenwart einer Säure erhitzt. Geeignete
ίο Flüssigkeiten sind z. B. Wasser und Säuren, einschließlich z. B. Salzsäure. Die Verbindung NH2A kann erforderlichenfalls in Form eines Salzes Verwendung finden. Die Verbindung NH2A kann darüber hinaus dem Reaktionsgemisch in Form einer Substanz zugesetzt werden, die unter den Reaktionsbedingungen die Verbindung N H, A entwickelt, ' z. B. in Form eines Acylderivats derselben. Die gemäß dieser Erfindung erhältlichen Produkte können, wie oben bereits angegeben,
so durch die allgemeine Formel PqNHA dargestellt werden, worin die Symbole die oben angegebene Bedeutung haben. Wir haben gefunden, daß Substanzen, die dieser allgemeinen Formel entsprechen, im allgemeinen eine außergewöhnlich hohe tryas panocide Wirksamkeit 1>esitzen, wie in Mäuseversuchen gegen Trypanosoma-Arten nachgewiesen wurde. So haben wir z. B. gefunden, daß 4-Amino- 6-(2' - amino- 6' - metihylpyrimidyl - 4' - amino) - chinaldin- i, i'-dijodmethylat und das entsprechende Dichlormethylat und Di-(methylsulfomethylat) bei subkutaner Anwendung in einer Dosis von 1,25 mg je Kilogramm Mäusegewicht auf Mäuse, die mit Trypanosoma congolense infiziert sind, eine ioo°/oige Wiederherstellung der Mäuse ohne ernstliehe lokale oder allgemeine unmittelbare oder nachfolgende toxische Schäden ermöglichen.
• Darüber hinaus ist 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl"4'-amino)-chinaldin-1, 1'-dichlormethylat wirksam gegen Trypanosoma congolense der Rinder, gegen T. evansi der Kamele, T. simiae der Schweine und gegenT.equiperdum, T. equinum und T. brucei der Mäuse. Bei Versuchen gegen T. congolense der Rinder ist ferner gefunden worden, daß es neben einer Heilwirkung der infizierten Rinder auch eine prophylaktische Wirkung bei gesundem Rindvieh ausübt. So macht eine Dosis von 1 mg je Kilogramm Tiergewicht die Tiere gegen die Infektion durch T. congolense innerhalb eines Zeitraums von mindestens 3 Monaten nach der Injektion widerstandsfähig.
Eine besonders wertvolle Klasse von Verbindungen, die als trypanocide Tierarzneimittel Verwendung finden können, werden durch die allgemeine Formel
NH,
-NH
N N<
CH,
CH3 X
NH,
dargestellt, worin X einen Anionrest und Y und Z Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, jedoch nicht den gleichen Substituenten darzustellen brauchen.
Einige der neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch nach dem Verfahren der Patentschrift 825 264 hergestellt werden, nämlich die der allgemeinen Zusammensetzung Pq-NH-Qq. Obwohl diese Verbindungen in dieser Beschreibung als diquartäre Salze von Pyrimidylaminochinolinen beschrieben und dargestellt werden, wird darauf hingewiesen, daß sie auch als Salze von monoquartären Salzen von Dihydropyrimidylaminochinolinen oder von Pyrimidylaminodihydrochinolinen oder auch als Di-Salze von Dihydropyrimidylaminodihydrochinolinen formuliert und bezeichnet werden können. So kann die in dieser Beschreibung als 4-Amino-6-(2'-amino 6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-1, i'-dijodmethylat bezeichnete Verbindung [die auch als 4-Amino-6 - (2' - amino - (>' - methylpyrimidyl-4'-amino) - ι - methylchinaldiniumjodid - i'-jodmethylat bezeichnet werden kann] auch als 4-Amino-6-(2''-imino-i', 6'-dimethyl-i', 2'-dihydropyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-1-jodmethylathydroijodid oder als 4-Tmino-1-methyl-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl - 4'-amino) - 1, 4-dihydrochinaldin-i'-jodmethylathydrojodid oder auch als 4-Imino-1 -methyl-6-(2'-imino-i', 6'-dimethyldihydropyrimidyl-4'-amino)-i, 4-dihydrochinaldindihydrojodid bezeichnet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen die angegebenen Teile Gewichtsteile bedeuten.
Beispiel 1
Man erhitzt 5,7 Teile 2-Chlor-4-methyl-6-aminopyrimidin-3-jodmethylat, 4,23 Teile 4, 6-Diaminochinaldinchlormethylat, 3 Teile Wasser und 4 Teile 5 n-Salzsäure 1 Stunde zum Sieden. Das Gemisch wird dann filtriert und die zurückbleibende feste Masse in 50 Teilen heißem Wasser gelöst. Man setzt ι Teil Natriumcarbonat und anschließend 12 Teile Natriumjodid hinzu. Die feste Masse wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Sie hat den Schmelzpunkt 296 bis 2980 und be- no steht aus 4-Amino-6-(6'-amino-4'-methylpyrimidyl-2r-amino)-chinaldin-1, 3'-jodmethylat.
e 1 s ρ 1 e 1 2
13 Teile 4, 6-Diaminochinaldinchlormethylathydrochlorid, 14,3 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat und 200 Teile Wasser werden 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und filtriert und die zurückbleibende feste Masse in 125 Teilen heißem Wasser gelöst, 1 Teil einer io°/oigen Natriumcafbonatlösung und anschließend 30 Teile Natriumjodid hinzugegeben. Die abgeschiedene feste Masse wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Man erhält so 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-ehinaldinr, i'-dijodmerhylat vom Schmelzpunkt 312 bis 3130 (Zersetzung).
4 - Amino - 6 - (2' - amino - 6' - methylpyrimidyl 4'-amino)-chinaldin-i, i'-dijodmethylat kann in das entsprechende 1, i'-Dichlormethylat -dadurch ü1>ergeführt werden, daß man 3 Teile hiervon in 200 Teilen siedendem Wasser löst, zu der Lösung entweder 10 Teile einer 7°/oigen wässerigen SaIzsäure oder 35 Teile Natriumchlorid hinzugibt. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Ks bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 316 bis 3170 (Zersetzung). In ähnlicher Weise kann man 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino) -chinaldin-1, i'-dibrommethvlat erhalten, das aus Wasser in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 3160 (Zersetzung) kristallisiert.
R e i s ρ i el 3
Alan mischt 13 Teile 4. 6-Diaminochinaldinchlormethylathydrochlorid und 18,85 Teile 4-Jod-2-amino-6-methylpyrimidin - 3 - jodmethylat mit 150 Teilen Wasser und erhitzt das Gemisch ι Stunde lang am Rückflußkühler zum Sieden. Die sich abscheidende feste Masse wird gesammelt und das Filtrat mit einem Überschuß von Jodkalium 'behandelt, worauf eine weitere Menge Niederschlag anfällt. Die. vereinigten festen Massen werden in 500 Teilen Wasser und 15 Teilen einer 25°/oigen wässerigen Jodwasserstoft'säure gelöst, und die Lösung wird in Ims gekühlt und filtriert. Der feste Rückstand besteht aus 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyln4'-amino)-chinaldin-1, 3'-dijodmethylat vom Schmelzpunkt 295 bis 297° (Zersetzung).
Das entsprechende Dichlormethylat erhält man durch Lösen von 12 Teilen des oben beschriebenen Dijodmethylats in 500 Teilen Wasser und Ausschütteln der Lösung mit 17 Teilen frisch gefälltem Chlorsilber. Man filtriert dann und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert die zurückbleibende feste Masse aus einem Gemisch von 40 Teilen Wasser und 160 Teilen n-Propylalkohol um. Man, erhält so 4 - Amino - 6 - (2' - amino - 6' - methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-1, 3'-dichlormethylat in Form blaßkremfarbener Prismen vom Schmelzpunkt 2470 (Zersetzung).
Löst man 15,8 Teile des oben beschrie:1>enen Dijodids in 500 Teilen Wasser und stellt die Lösung durch Zusatz von io°/oiger Natriumcarbonatlösung alkalisch gegen Brillantgelb, so wird 4-Amino-6 - (2'- imino-3', 6'-dimethyl-2' 3'-dihydropyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-i-jodmethylat [oder 4-Amino-6-(2'-amino-3', 6'-dimethyl-3, 4-dihydropyrimidyl-4'-imino)-chinaldin-i-jodmethylat] als blaßkremfarbene Prismen vom Schmelzpunkt 3280 (Zersetzung) ausgefällt.
Das Ausgangsmaterial 4, 6-Diaminochinaldinchlormethylathydrochlorid wird in folgender Weise hergestellt: 45 Teile 4-Amino-6-acetylaminochinaldin werden in 400 Teilen Nitro1>enzol suspendiert und gerührt und auf ioo° erhitzt. Man gibt dann allmählich 28 Teile Dimethylsulfat hinzu. Das Gemisch wird darauf 1 Stunde lang auf 100 bis 1050 erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und die feste Masse mit Aceton nitrobenzolfrei gewaschen. Man erhält so 68 Teile rohes 4 - Amino - 6 - acetylaminochinaldinsulfomethylat. Dieses wird in einem Gemisch von 162 Teilen konzentrierter Salzsäure und 70 Teilen Wasser gelöst und die Lösung ίο Minuten am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen scheidet sich 4, o-Diaminochinaldinchlormethylathydrochlorid ab. Es wird abfiltriert und aus 200/oiger Salzsäure umkristallisiert und fällt in Form blaßgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 298 bis 2990 (Zersetzung) an.
4, 6-Diaminochinaldinohlormethylat erhält man durch Lösen des oben beschriebenen Chlormethylathydrochlorids in Wasser und Alkalischstellen, der Lösung gegen Brillantgelb durch Zusatz von Natriumcarbonat. Das ausgefällte Chlormethylat wird abfiltriert und aus 95%>igem Alkohol umkristallisiert und fällt in Form gell>er Kristalle vom Schmelzpunkt 300 bis 301 ° (Zersetzung) an.
Ähnlich erhält man 4, 6-Diaminochinaldinjodmethylat durch Lösen von 53 Teilen des oben beschriebenen Chlormetihylathydrochlorids in 500 Teilen Wasser, Zusatz von 125 Teilen io%iger Natriumcarbonatlösung und eines Überschusses von Kaliumiodid. Die ausgefällte feste Masse (61,5 Teile) wird gesammelt und aus 370 Teilen 50°/oigem Äthylalkohol umkristallisiert, wobei es in Form blaßgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 2780 (Zersetzung) anfällt.
Beispiel 4
3.35 Teile 4. o-Diaminochinaldinchlormethylat und 1,5 Teile 2-Amino-4-methylthio-6-methylpyrimidin-1-jodmethylat werden miteinander vermischt und 1,25 Stunden lang auf 200 bis 2050 erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 20 Teilen heißem Wasser gelöst, die Lösung durch Zusatz von wenig Salzsäure sauer gegen Kongorot gestellt, worauf man die Lösung abkühlen läßt. Die kristalline feste Masse, die sich abscheidet, wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Sie wird dann in Wasser gelöst und mit Kaliumjodid gefällt und liefert 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-1, i'-dijodmethylat, das aus Wasser in farblosen Nadeln kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 311 bis 313° (Zersetzung) besitzt.
Beispiel 5
15,7 Teile 4, 6 - Diaminochinaldinjodmethylat, 18,9 Teile 4-Jod-2-amino-6-methylpyrimidin-3-jod- iao methylat und 350 Teile Wasser werden am Rückflußkühler ι Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt, das sich abscheidet, gesammelt und aus 650 Teilen Wasser umkristallisiert. Man erhält so 4-Amino- 1*5 6-(2' - amino - 6' - methylpyrimidyl - 4' - amino) - chin-
aldin- ι, 3'-dijodmethylat vom Schmelzpunkt 2950 (Zersetzung), das mit dem im Beispiel 3 beschriebenen Material identisch ist.
Beispiele
6,3 Teile 4, 6-Diaminochinaldin-1 -jodmethylat, 2,8 Teile 4-Chlor-2, 6-diaminopyrimidin-3-jodmethylat und 30 Teile Wasser werden 5 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Das sich beim Kühlen abscheidende Produkt wird abfiltriert und das Filtrat mit überschüssigem Kaliumjodid 1>ehandelt. Der Niederschlag wind abfiltriert, beide Mengen werden vereinigt, und das Ganze wird mit 20 Teilen 3,6%iger Salzsäure verrührt und filtriert. Das unlösliche Material wird dann in 80 Teilen heißem Wasser gelöst und ein Überschuß von Kaliumjodid hinzugesetzt, um 4-Amino-6-(2', (·>' - diaminopyrimidyl - 4' - amino) - chinaldin-1, 3'-dijodmethylat zu fällen, das aus Wasser in Form iedergell>er Nadeln vom Schmelzpunkt 286 bis 2870 (Zersetzung) kristallisiert.
Beispiel 7
6,3 Teile 4, 6-Diaminochinaldinjodmethylat, 2,8"6 Teile 4-Chlor-2, 6-diaminopyrimidin-i-jodmethylat und 30 Teile Wasser werden 5 Stunden lang am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und der feste Rückstand mit 20 Teilen 3,6°/oiger wässeriger Salzsäure verrührt. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert, in 75 Teilen siedendem Wasser gelöst und mit einem Überschuß von Jodkalium behandelt und liefert so 4 - Amino - 6 - (2', 6' - diaminopyrimidyl-4'-amino)-chinaldin-1, i'-di jodmethylat, das aus Wasser in blaßkremfarbenen Prismen vom Schmelzpunkt 3020 (Zersetzung) kristallisiert.
Beispiel 8
2,4 Teile 4, 6 - Diaminochinolinjodmethylat, 2,3 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin-I-jodmethylat und 20 Teile i,5°/oige Salzsäure werden 1 Stunde lang am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt albfiltriert und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Es wird dann in 200 Teilen heißem Wasser gelöst, mit Kohle behandelt und filtriert.
Ein Zusatz von überschüssigem Kaliumjodid zum Filtrat fällt 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-chinolin-1, i'-di jodmethylat, das aus 5o%igem Alkohol in Form blaßgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 2900 (Zersetzung) kristallisiert.
Das Ausgangsmaterial 4, 6-Diaminochinolinjodmethylat wird in folgender Weise hergestellt: Man löst 7,8 Teile Natriumhydroxyd in 95 Teilen Wasser, gibt 46,7 Teile 6 - Acetylamino - 4 - oxychinolin-2-caribonsäureäthylester (K e r m a c k und Weatherhead, Journal of the chemical society, London, 1940, 1167) hinzu und erhitzt das Gemisch 2 Stunden lang am Rückflußkühler zum Sieden. Man gibt dann 50 Teile Wasser hinzu, behandelt die Lösung mit Kohle und filtriert sie. Das sich beim Kühlen abscheidende Natriumsalz wird abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und aus 200 Teilen Wasser umkristallisiert. Das so gereinigte Natriumsalz wird in 800 Teilen Wasser gelöst und die siedende Lösung mit 100 Teilen 2 η-Essigsäure behandelt. Die so ausgefällte 6- Acetylamino-4-oxychinolin-2-carbonsäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ihr Schmelzpunkt liegt bei 322 bis 323° (Zersetzung).
12 Teile 6-Acetylamino-4-oxychinolin-2-carbonsäure, 120 Teile Chinolin und 1,2 Teile Kupferbronze werden miteinander verrührt und 2 Stunden lang am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das sich abscheidende Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene rohe 6-Acetylamino-4-oxychinolin wird durch Umkristallisation aus einer großen Menge Wasser gereinigt und darauf 6 Stunden lang im Vakuum bei 1400 getrocknet. Sein Schmelzpunkt liegt dann bei 280 bis 2820. 28 Teile 4-Oxy-6-acetylaminochinolin, 75 Teile Phosphoroxychlorid werden miteinander gemischt, und das Gemisch wird unter Rühren am Rückflußkühler auf 120 bis 1300 erhitzt. Diese Temperatur wird so lange aufrechterhalten, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und in ein Gemisch aus 1200 Teilen Eis und 527 Teilen 37%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung gegeben. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Wasser alkalifrei gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert so 4-Chlor-6-acetylaminochinolin in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 223 bis 224°.
14,8 Teile 4-Chlor-6-acetylaminochinolin und 20 Teile Phenol werden miteinander auf 170 bis 1750 erhitzt, und dann wird 3,25 Stunden lang unter Rühren Ammoniak hindurchgeleitet. Das Reaktionsgemisch wird darauf gekühlt, dann mit 100 Teilen Wasser unter Rühren versetzt und weiter mit Natriumhydroxydlösung, um die Lösung gegen Claytongelb alkalisch zu stellen. Das ausgefällte 4-Amino-6-acetylaminochinolin wird gesammelt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. woIkm es in Form praktisch farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 244 bis 2450 anfällt.
4,2 Teile des oben beschriel>enen 4-Amino-6-acetylaminochinolins werden in 30 Teilen Nitrobenzol suspendiert, und das Gemisch wird auf ioo° erhitzt. Man gibt dann allmählich 2,73 Teile Dimethylsulfat unter Rühren hinzu und erhitzt das Gemisch 2 Stunden lang auf too°. Die sich abscheidende feste Masse wird nach Abkühlen abfiltriert und mit Aceton nitrobenzolfrei gewaschen. Dieses rohe 4-Amino-6-acetylaminochinolinsulfomethylat wird mit 14 Teilen konzentrierter Salzsäure und 7 Teilen Wasser 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt und die heiße Lösung darauf mit Natriumcarbonat neutralisiert. Nach Zusatz von Natriumjodid zu der erhaltenen Lösung) fällt 4, 6-Diaminochinolinjodmethylat aus, das abfiltriert
und mit wenig kaltem Wasser gewaschen wird. Es kristallisiert aus Wasser in Form gelboranger Kristalle vom Schmelzpunkt 254 his 2550.
Beispiele)
3,15 Teile 2, 6-Diaminolepidinjodmethylat, 2,85 Teile ^Chlor^-amino-e-methylpyrirnidin- 1 - jodmethylat und 20 Teile i,8°/oiger Salzsäure werden miteinander 30 Minuten lang am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. Es wird dann in j 50 Teilen heißem Wasser gelöst und durch Zusatz eines Ül>erschusses an Natriumiodid wird 2-Amino-6 - (2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-lepidini, i'-dijodmethylat gefällt, das aus Wasser in Form blaßgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 3300 (Zersetzung) kristallisiert.
Das als Ausgangsmaterial dienende 2, 6-Diaminolepidinjodmethylat wird in folgender Weise hergestellt: 1 Teil 2-Chlor-6-nitrolepidin (Johns ο η und Hamilton, Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2867), 1 Teil Acetamid und 3 Teik Phenol werden miteinander gemischt und im ölbad auf 1700 erhitzt. Bei dieser Temperatur wird 3 Stunden lang gasförmiges Ammoniak in das Gemisch geleitet und das Erhitzen auf 1700 weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und mit einem Überschuß an verdünnter Natriumhydroxydlösung j versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser alkalifrei gewaschen. Er wird dann in 40 Teilen siedender 6%>iger wässeriger Salzsäure gelöst, die Lösung mit Kohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit überschüssiger wässeriger Xatriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, worauf das 2-Amino-6-nitrolepidin vom Schmelzpunkt 304 bis 3070 ausfällt. Die Ausbeute beträgt 76%. Die reine Verbindung erhält man durch Umkristallisation aus Äthylalkohol; sie hat den Schmelzpunkt 306 bis 3080.
6 Teile 2 - Amino-6-nitrolepidin und 50 Teile Nitrobenzol werden l>ei 95 bis ioo° miteinander verrührt und allmählich mit 3 Teilen Dimethylsulfat versetzt. Das Rühren und Erhitzen wird 12 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und die feste Masse abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das so erhaltene rohe Sulfomethylat wird in 60 Teilen heißem Wasser gelöst, die Lösung! mit Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit überschüssigem Natriumchlorid l>ehandelt, um 2-Amino-6-nitrolepidinchlormethylat zu fällen. Dieses kristallisiert aus 5o°/oigem Äthylalkohol in Form blaßgelber Kristalle, die sich .bei 3200 zersetzen. Das entsprechende Jodmethylat kristallisiert aus Äthylalkohol in Form blaßgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 270 bis 2720.
2-Amino-ö-nitrolepidin-chlormethylat wird mit Fisen und Salzsäure in 5o°/oiger Methylalkohollösung reduziert. Das Reaktionsgemisch wird mit Xatriumcarlwnat neutralisiert und filtriert. Durch Zusatz von Natriumiodid zum Filtrat fällt 2, 6-Diaminolepidinjodmethylat, das aus 5o°/oigem Äthylalkohol in Form tiefgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 285 bis 2860 kristallisiert.
Beispiel 10
17,05 Teile 4-Amino-6-acetylaminochinaldini-methylsulfomethylat werden in 150 Teilen Wasser und 29,6 Teilee Salzsäure gelöst, und die Lösung wird t Stunde lang auf 95 bis ioo° erhitzt. Die Lösung wird dann mit 14,4 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat bis zum pH 2 bis 3 teilweise neutralisiert, wobei die Temperatur auf 95 bis ioo° gehalten wird. Zu dieser Lösung gibt man 13,45 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidini-methylsulfomethylat bei 90 bis ioo° und rührt das Gemisch 15 Minuten lang bei 90 bis 1000'. Das sich abscheidende Reaktionsprodukt wird noch heiß filtriert und zunächst mit 10 Teilen 0,1 n-Salzsäure und darauf mit 100 bis 200 Teilen Wasser gewaschen, bis die Waschwässer gegen Kongorot nicht mehr sauer reagieren. Das Reaktionsprodukt wird bei 700 getrocknet und besteht aus 4-Amino-6 - (2' - amino-6' - methylpyrimidyl - 4' - amino) - chinaldin-i, i'-dichlormerhylat, das aus heißem Wasser umkristallisiert werden kann und einen Schmelzpunikt von 316 bis 317° (Zersetzung) besitzt.
Beispiel 11
34 Teile 4-Amino-6-acetylaminochinaldinmethylsulfomethylat und 29 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin-i-'jodmethylat werden in 500Teilen Wasser suspendiert und mit 41 Teilen ion-Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird darauf 15 Minuten lang am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt, noch heiß filtriert und der feste Rückstand mit 200Teilen 0,1 η-Salzsäure gewaschen. Er wird dann mit Wasser säurefrei (gegen Kongorot) gewaschen, in 3000 Teilen siedendem Wasser gelöst und mit einer heißen Lösung von 150 Teilen Natriumchlorid in 450 Teilen Wasser versetzt. Man fällt so 4-Amino-6 - (2' - amino - 6'- methy lpy rimidyl-4'-amino) -chinaldin- i, i'-dichlormethylat aus, das durch heiße Filtration gesammelt, mit 2000 Teilen kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wird. Sein Schmelzpunkt liegt bei 316 bis 3170.
Beispiel 12
20,3 Teile 4,6-Diaminochinaldin, 17,2 Teile 4"Chlor-2, o-diaminopyrimidin-ß-jodmethylat, 55 Teile 2 ^Salzsäure und 90 Teile Wasser werden 17 Stunden lang am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Reaktionsprodukt aibfiltriert, in 500 Teilen Wasser iao gelöst und die Lösung heiß mit überschüssigem Natriumiodid behandelt. Das Reaktionsprodukt wird erneut äbfiltriert und aus Wasser umkristallisiert und liefert so4-Amino-6-(2',6'-diaminopyrimidyl"4'-amino) - chinaldin ^'-jodmethylathydrojodid, 1*5 dessen Schmelzpunkt bei 299 bis 30001 liegt.
Beispiel 13
3,3 Teile 4, 6-Diaminochinaldinjodäthylat, 2,85 Teile 4 - Chlor - 2 - amino - 6 - methy lpy rimidin-1 -jodmethylat, 5 Teile 2 η-Salzsäure und 33 Teile Wasser werden 1 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das sich abscheidende Produkt abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Es wird dann in 150 Teilen heißem Waser gelöst, die Lösung durch Zusatz von Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit überschüssigem Natriumiodid versetzt. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt und aus 50°/oigem Alkohol/Wasser umkristallisiert und liefert so 4-Amino-6-(2'-aminO-6'-rnethylpyrirnidyl-4'-aminochinaldin-i-jodäthylat-i'-jodmethylat in Form blaßgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 2790 (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial 4,6-Diaminochinaldinjodäthylat wird in folgender Weise hergestellt:
21,5 Teile 4-Amino-6-acet\iaminochinaldin und 280 Teile Nitrobenzol werden miteinander bei ioo° verrührt und allmählich innerhalb einer Viertelstunde mit 16.4 Teilen Diäthylsulfat versetzt. Nach weiterem dreistündigem Erhitzen wird das Reaktionsgemisch gekühlt und das sich abscheidende Produkt abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wird dann in 150 Teilen Wasser gelöst, die Lösung mit Kohle behandelt und mit einer Lösung von Natriumiodid versetzt, worauf das ausgefallene 4-Amino-6-acetylaminochinaldinijodäthylat abfiltriert und aus 500/oigem Alkohol umkristallisiert wird. Sein Schmelzpunkt liegt bei 3160 (Zersetzung) .
7,8 Teile des oben beschriebenen 4-Amino-6-acetylaminochinaldinjodäthylats, 14 Teile konzentrierte Salzsäure und 7 Teile Wasser werden 15 Stunden miteinander zum Sieden erhitzt. Das sich abscheidende Produkt wird, wenn es kalt ist, abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wird dann in 100 Teilen warmem Wasser gelöst, die Lösung durch Zusatz von Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Natriumiodid behandelt. Das ausgefällte 4, 6-Diaminochinaldinjodäthylat wird abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und aus 50°/oigem Alkohol umkristallisiert. Es bildet gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 220 bis 221 °.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidylaminochinolinderivaten von der allgemeinen Zusammensetzung PqNHA, worin P einen 2-, 4- (oder 6-) aminosubstituierten Pyrimidinkern bedeutet, der mit dem - N H-Brückenglied an einer der anderen 2-. 4- (oder 6-) Stellung verbunden ist und der in den restlichen: 2-, 4- (oder 6-) Stellungen durch einen niedrigmolekularen Alkylrest oder durch eine Aminogruppe weiter substituiert sein kann, A für Q oder für Qq steht, wobei O einen Chinolinkern darstellt, der in 2- oder 4-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist und weiterhin durch eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder -gruppen substituiert sein kann und der das - NH-Brückenglied in 6-Stellung enthält, und worin die Symbole q anzeigen, daß die vorstehend erwähnten Kerne P bzw. Q in Form ihrer quartären Salze vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung von der allgemeinen Zusammensetzung PqX, worin P und q die oben angegel>eiie Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder die Gruppe - S R darstellt, worin R einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einer Verbindung von der allgemeinen Zusammensetzung NH2A umsetzt, worin A die oben angegebene Bedeutung hat.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung NH2A zum Reaktionsgemisch in Form einer Substanz gegeben wird, die unter den Reaktionsbedingungen die Verbindung NH., A entwickelt.
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US2295563A (en) * 1941-07-30 1942-09-15 Gen Electric Diazine derivatives

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035142B (de) * 1955-06-03 1958-07-31 Ici Ltd Verfahren zur Herstellung von diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminochinolinabkoemmlingen

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