DE1035142B - Verfahren zur Herstellung von diquartaeren Salzen von Pyrimidylaminochinolinabkoemmlingen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

kl. 12 p 1/Oi

INTERNAT. KX. C

PATENTAMT

111756 IVb/12p

ANMELDETAG: 1. JUNIl 956

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 31.JULI1958

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von diquartären Salzen von Pyrimidylaminochinolinabkömmlingen, und zwar besonders solchen, die als chemotherapeutische Mittel speziell bei der Behandlung von Babesiasis (Piroplasmose) und verwandten Krankheiten der Tiere nützlich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

NR₃R.

R,—ν

\-NU-f Yr₁

N n(

NHR,

worin R und R₁, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste, R₂ einen Phenylrest, welcher gegebenenfalls substituiert sein kann, R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste, R₅ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R₆ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und X einen Säurerest bedeutet.

Der Phenylrest in 2-Stellung kann substituiert sein durch Halogen, z. B. Chlor- oder Bromatome, Alkylreste, z. B. Methylatome oder Äthylreste und Alkoxyreste, z. B. Methoxy- oder Äthoxyreste.

Geeignete Säurereste sind z. B. die der Halogenwasserwasserstoffsäuren, ferner der Methosulfat- und der p-Toluolsulfonatrest.

Als pharmakologisch besonders geeignete Verbindung kann z. B. 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino) -2-phenylchinolin-l, 1 '-dimethochlorid erwähnt werden.

Gemäß der Erfindung werden die quarternären Salze der obigen allgemeinen Formel, bei welcher R und R₁ gleiche Alkylradikale bedeuten, welche gegebenenfalls Substituenten haben können, hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

NR₃R₄

R.-I*

\— NH- f

N N

[f—^R6

II

NHR,

worin R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ die obengenannte Bedeutung haben, mit einem ein quaternäres Salz bildenden Stoff der Formel RX, worin R und X die obenerwähnte Bedeutung haben.

Verfahren zur Herstellung

von diquartären Salzen von

Pyrimidylaminochinolinabkömmlingen

Anmelder:

Imperial Chemical Industries Limited,
London

Vertreter: Dipl.-Ing. A. Bohr, München 5,
Dr.-Ing. H. Fincke, Berlin-Lichterfelde, Drakestr. 51,
und Dipl.-Ing. H. Bohr, München 5, Patentanwälte

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 3. Juni 1955 und 20. April 1956

Arthur Donald Ainley, Blackley, Manchester

(Großbritannien),
ist als Erfinder genannt worden

Die Reaktion kann zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels ausgeführt werden, wobei als geeignetes Lösungs- oder Verdünnungsmittel beispielsweise Nitrobenzol genannt werden kann. Die Reaktion kann auch durch Anwendung von Wärme unterstützt oder vervollständigt werden.

Die Ausgangsmaterialien der vorstehenden allgemeinen Formel II, welche gemäß der Erfindung mit den genannten, quaternäre Salze bildenden Agentien umgesetzt werden sollen, können durch Kondensation der entsprechenden 6-Aminochinolinverbindungen mit den entsprechenden 4-Halogenpyrimidinverbindungen in einem wäßrigen Medium erhalten werden. Außerdem kann man die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II durch saure Hydrolyse der entsprechenden 6-Acylaminochinolinverbindungen erhalten, welche man ihrerseits durch Behandlung der entsprechenden 6-Acylamino-4-halogenchinolinverbindungen mit Ammoniak, einem Monoalkylamin oder einem Dialkylamin in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Phenol, erhält. Die 6-Acylamino-4-halogenchinolinverbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man z. B. Phosphoroxychlorid auf die entsprechenden 6-Acylamino-4-oxychinolinverbindungen einwirken läßt. Letztere Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man die Kondensationsprodukte, beispielsweise des entsprechenden

809 579/449

i 3 4

p-Acylaminoanilins mit e*jner VejbinEung der allgemeinen Wie oben angeführt, sind die Verfahrensprodukte als

Formel: Chemotherapeutika wertvoll, und zwar besonders bei der

R₂COCH COOR, Behandlung der Babesiasis und verwandter Tierkrank-

² . heiten, beispielsweise sind sie von Nutzen gegen An-

worin R₂ die obengenannte Bedeutung hat und R₇ ein 5 steckung von Babesia bovis bei Kälbern.

riiedrigmolekuläres Alkylrest bedeutet, in der Wärme Wie aus nachstehenden Angaben hervorgeht, ist das

ringschließend kondensiert. erfindungsgemäß 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyri-

AIs geeignete, quaternäre Salze bildende Stoffe der midyW-aminoJ^-phenylchinolin-l.l'-dimethochlorid (A)

Formel RX mögen z. B. Methyl-p-toluolsulfonat, Methyl- dem aus der deutschen Patentschrift 831 697, Beispiel 2,

jodid und Dimethylsulfat genannt werden. i° bekannten 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-

Ferner können die Verbindungen der allgemeinen 4'-amino)-2-methylchinolin-l₎r-dimethochlorid (B) tech-

Formel I gemäß der Erfindung dadurch hergestellt nisch überlegen.

werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel: Gegen Babesia rodhaini ist A in einer Dosis von

0,005 mg je 20 g Mausegewicht sehr wirksam. Dagegen

NR₃R₄ !5 _zeigt B bei einer Menge von 0,05 mg gar keine und bei

0,1 mg nur mäßige Wirkung. Bei diesem Versuch ergibt

/y\/ X ^ H ^s^ daher eine 2Ofache Wirksamkeit von A gegenüber B.

|; ² Weiter ist es wenig wahrscheinlich, daß B bei der

R₂ —·_χ Λ y Behandlung von Babesiasis (Piroplasmose) von Tieren

N \ 2o besonders wirksam ist. So fand G. Zottner (Bulletin

_R ^{/ x} _x Office International des epizooties, Bd. 37 [1952, S. 180)

in »Rapport sur Ie functionnement du Laboratoire de

worin R, R₂, R₃, R₄ und X die oben angegebene Be- Recherches du Service de l'Elevage du Maroc durant, deutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen 1951«, daß B gegen Piroplasmose bei Kühen in Marokko Formel: 25 unwirksam war. Dagegen wollen Quevedo, Bardi und

Elizondo (Revista de veterinaria militar, Buenos Aires,

/ β Bd. 2 [1954], S. 209) eine gewisse Wirkung gegen Babesia

Y — " 11 R₁ bigemina bei einer Dosis von 1 bis 3 g festgestellt haben,

N N ^{was emer} Dosis von etwa 20 mg/kg Körpergewicht ent-

^N\ / ^_x 30 spricht.

; Andererseits hat das Produkt A bei milzsüchtigen

vTjTTj Versuchskälbern schon bei einer Dosis von 2 mg/kg

⁵ klinisch befriedigend angesprochen. (Annals of Tropsical

umgesetzt wird, worin R₁, R₅, R₆ und X die obige Medicine and Parasitology, Bd. 51 [1957], S. 38).
Bedeutung haben und worin Y ein Halogenatom ist. 35 Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Beispiele erläutert, in denen die angegebenen Teile inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels ausgeführt Gewichtsteile bedeuten,
werden, wobei als zweckmäßiges Lösungs- oder Ver- „ . . . .

dünnungsmittel beispielsweise Wasser oder ein mit Wasser "

verdünntes, saures Medium, beispielsweise verdünnte 4° Eine Lösung von 2,1 Teilen von 2-Amino-4-chlor-Salzsäure, genannt werden sollen. 6-methyl-pyrimidin-l-methojodid in 20 Teilen Wasser

Schließlich können die erfindungsgemäßen diquartären wird zu einer Lösung von 2,5 Teilen 4,6-Diamino-Salze der allgemeinen Formel I noch dadurch hergestellt 2-phenylchinolin-l-methochlorid-hydrochloridin20Teilen werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel: Wasser hinzugefügt und die Mischung dann unter Rück-

⁴⁵ fluß 15 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch

NR₃R₄ wird dann gekühlt und abfiltriert. Der feste Rückstand

; R₈ wird in 150 Teilen Wasser gelöst und die so erhaltene

/X.// jTiT / A/d Lösung zu 150 Teilen einer 7°/₀igen wäßrigen Salzsäure-

|j " / ' lösung hinzugefügt und die Mischung abfiltriert. Der feste

R₂ —_v } y, N N _χ 50 Rückstand wird aus Wasser auskristallisiert und ergibt

'N^{/ x r/} "\/ X" 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-

' - 2-phenylchinolin-l,r-dimethochlorid als eine farblose,

^{K A} NHR₅ kristalline Substanz, die bei 278⁰C unter Zersetzung

schmilzt.

worin R, R₁, R₂, R₃, R₁, R₅ und R₆ die obengenannte 55 Das 4,6-Diammo-2-ρhenylchinolin-l-methochlorid-Bedeutung haben und X' und X", welche gleich oder hydrochlorid, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, verschieden sein können, einen Säurerest bedeuten, mit wird dadurch erhalten, daß man 6,5 Teile Dimethyleiner Mineralsäure oder einem Salz umgesetzt wird, die sulfat zu einer Lösung von 13,9 Teilen 6-Acetamido-4-einen von X' und bzw. oder X" verschiedenen Säure- amino-2-phenylchinolin in 150 Teilen Nitrobenzol bei rest X enthalten. 60 einer Temperatur von 100° C hinzufügt und dann die

Als geeignete Minerals'iuren sei beispielsweise Salzsäure Reaktionsmischung bei 105° C 90 Minuten lang erhitzt, erwähnt, und als geeignete Salze können z. B. Silber- Das Reaktionsgemisch wird dann abfiltriert, der feste holoide, wie Silberchlorid, und Alkalimetallhaloide, z. B. Rückstand gut mit Aceton gewaschen und dann unter Natriumhaloide, wie Natriumchlorid, genannt warden. Rückfluß mit 400 Teilen einer 7°/₀igen wäßrigen SaIz-Die Umsetzung mit der erwähnten Mineralsäure oder 65 säurelösung 10 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionseinem Salz kann dadurch erfolgen, daß man die Raaktions- gemisch wird abfiltriert und der feste Rückstand aus einer komponenten zweckmäßig in Gegenwart eines passenden l°/_oigen, wäßrigen Salzsäurelösung auskristallisiert und neutralen Lösungs- odsr Verdünnungsmittels reagieren ergibt dann 4,6-Diamino-2-phenylchinolin-l-metholäßt. Als geeignetes, neutrales Lösungs- oder Verdünnungs- chlorid-hydrochlorid als farblose, kristalline Masse, die mittels kann man beispielsweise Wasser nehmen. 70 bei 295° C unter Zersetzung schmilzt. Das 6-Acetamido-

5 6

4-amino-2-phenylchinolin wird erhalten, indem man von Salzsäure in Wasser zu einer Mischung von 6,8 Teilen

Ammoniakgas in eine Mischung von 83,4 Teilen 6-Acet- ö-Acetamido^-amino^-phenylchinolin, 40 Teilen Wasser

amido^-chlor^-phenylchinolin und 160 Teile Phenol und 50 Teilen Äthylalkohol hinzufügt und das so erhaltene

bei 100° C einleitet. Wenn die anfänglich exotherme Reaktionsgemisch unter Rückfluß 2^x/₂ Stunden lang

Reaktion nachgelassen hat, erhitzt man das Reaktions- 5 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und

gemisch 2 Stunden lang auf 175 bis 180° C, während man filtriert, und der erhaltene feste Rückstand besteht aus 4,6-

weiterhin Ammoniakgas hindurchleitet. Das Reaktions- Diamino-2-phenylchinolin-dihydrochlorid, eine feste kri-

gemisch wird auf 120° C abgekühlt und dann in einen stalline Masse, die bei 294 bis 295° C unter Zersetzung

Überschuß von verdünnter, wäßriger Natriumhydroxyd- schmilzt.

lösung gegossen, 30 Minuten lang gerührt und dann io Beispiel 3
abfiltriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und ergibt o-Acetamido^-amino^-phenyl- 3,7 Teile Dimethylsulfat werden allmählich zu einer chinolin vom F. 155 bis 157° C. Das 6-Acetamido-4- Mischung von 3 Teilen 4-Amino- 6-(2'-ammopyrimidylchor-2-phenylchinolin erhält man, indem man 105 Teile 4'-amino)-2-phenylchinolin und 50 Teilen Nitrobenzol 6-Acetamido-4-oxy-2-phenylchinolin mit 650 Teilen 15 bei 108° C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird Phosphoroxychlorid 20 Minuten lang erhitzt. Das Reak- dann auf 115 bis 120° C 5 Stunden lang erhitzt und abtionsgemisch wird in einen Überschuß von wäßriger filtriert. Der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen, Natriumhydroxydlösung und Eis gegossen und abfiltriert. dann in Wasser gelöst und mit einem Überschuß von Der feste Rückstand wird mit heißem Wasser ausge- Natriumiodid versetzt. Die Mischung wird nun abwaschen und dann aus Äthylalkohol auskristallisiert und 20 filtriert und der feste Rückstand aus 50°/₀igem, wäßrigem ergibt 6-Acetamido-4-chlor-2-phenylchinolin als eine feste Alkohol auskristallisiert, wobei sich 4-Amino-6-(2'~aminokristalline Masse vom F. 213 bis 214° C. Das 6-Acetamido- pyrimidyl-4'-amino)-2-phenylchinolin-l,l'-dimethojodid 4-oxy-2-phenylchinolin erhält man, indem man 150 Teile als eine kristalline feste Masse ergibt, die bei 307 bis 308° C jS-p-Acetamidophenylaminozimtsäureäthylester, F 205 unter Zersetzung schmilzt.

bis 206° C (welchen man erhält, indem man eine Mischung 25 Das 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-2-phe-

von 150 Teilen p-Aminoacetanilid, 10 Teilen p-Amino- nylchinolin, das als Ausgangsmaterial benutzt wird, kann

acetanilidhydrochlorid, 200 Teilen Methylalkohol und durch Erhitzen einer Mischung von 10,3 Teilen 4,6-Dia-

213 Teilen Benzoylessigsäureäthylester unter Rückfluß mino-2-phenylchinolin-dihydrochlorid, 4,3 Teilen 2-Amino-

3 Stunden erhitzt) allmählich in 500 Teile Diphenylamin 4-chlorpyrimidin und 100 Teilen Wasser unter Rückfluß

bei 275 bis 285° C einrührt. Das Reaktionsgemisch wird 30 während eines Zeitraumes von 30 Minuten erhalten

weitere 5 Minuten erhitzt und dann auf 100° C abgekühlt. werden. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und

Das Reaktionsgemisch wird mit 360 Teilen Methanol bis auf Brilliantgelb alkalisch gemacht, indem man eine

verdünnt, dann abfiltriert und der feste Rückstand mit wäßrige Lösung von Natriumhydroxyd zugibt und dann

Methanol gewaschen. So erhält man 6-Acetamido-4-oxy- abfiltriert. Der feste Rückstand wird aus 60⁰/„igem

2-phenylchinolin, das bei 343 bis 344° C unter Zersetzung 35 wäßrigem Äthylalkohol auskristallisiert und ergibt

schmilzt. 4-Amino-6-(2'-aminopyrimidyl-4'-amino)-2-phenylchino-

Beist)iel2 ^^{n a}*^{s e}*^ne ^^es^-^e kristalline Masse vom F. 240 bis 242° C.

20,6 Teile Dimethylsulfat werden allmählich zu einer Beispiel 4

Mischung von 23,2 Teilen 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methyl- 40

pvrimidyl-4'-amino)-2-phenylchmolin und 225 Teilen Eine Lösung von 2,6 Teilen 2-Amino-4-chlor-6-methyl-

Nitrobenzol bei 115° C zugefügt. Das Reaktionsgemisch pyrimidin-1-methojodid in 20 Teilen Wasser wird zu

wird dann 5 Stunden lang bei 118 bis 120° C gerührt, einer Lösung von 2,7 Teilen o-Amino^-methylamino-

abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus 2-phenylchinolin-1-methochlorid in 30 Teilen 2°/₀iger

Wasser auskristallisiert und ergibt 4-Amino-6-(2'-amino- 45 wäßriger Salzsäure hinzugefügt und die Mischung

6'-methylpyrimidyl-4'-amino)-2-phenylchinolin 1,1'-di- 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktions-

methosulfat als eine feste kristalline Masse, die bei 210 bis gemisch wird dann abgekühlt und filtriert, der feste

212° C unter Zersetzung schmilzt. Rückstand in Wasser gelöst und die so erhaltene Lösung

Eine Behandlung des so erhaltenen 4-Amino-6-(2'- zu einem gleichen Volumen 10°/₀iger, wäßriger SaIz-

amino-6'-methyl-pyrimidyl-4'-amino)-2-phenylchinolin- 50 säure hinzugefügt. Die Mischung wird abfiltriert, und der

Ι,Γ-dimethosulfats mit einem Überschuß von wäßriger so erhaltene, feste Rückstand besteht aus 4-Methylamino-

Kochsalzlösung ergibt 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methyl- 6- (2' - amino - 6' - methylpyrimidyl - 4' - amino) - 2 - phenyl -

pyrimidyM'-aminoJ^-phenylchinolin-l.l'-dimethochorid, chinolin-l.l'-dimethochlorid, einer festen, farblosen

das bei 278° C unter Zersetzung schmilzt. kristallinen Masse, die bei 294° C unter Zersetzung

Das 4 - Amino - 6 - (2' - amino - 6' - methylpyrimidyl - 55 schmilzt.

4'-amino)-2-phenylchinolin, das als Ausgangsmaterial Das ö-Amino^-methylamino^-phenylchinolinverwendet wird, wird erhalten, indem eine Mischung von 1-methochlorid, das als Ausgangsmaterial verwendet 27,7 Teilen 4,6-Diamino-2-phenylchinolin-dihydrochlorid, wird, kann man erhalten, indem eine Mischung von 13,1 Teilen 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin und 22 Teilen o-Acetamido^-chlor^-phenylchinolin, 20 Teilen 400 Teilen Wasser unter Rückfluß 30 Minuten lang 60 Methylaminhydrochlorid, 24 Teilen Phenol und 12 Teilen erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Natriumhvdroxyd 3 Stunden lang bei 170 bis 180° C 200 Teilen Wasser verdünnt, kräftig gerührt und bis erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 120° C auf Claytongelb alkalisch gemacht, indem man wäßrige abgekühlt und 180 Teile einer 8°/₀igen wäßrigen Natrium-Natriumhydroxydlösung hinzufügt, und dann filtriert. hydroxydlösung sowie 40 Teile Äthylalkohol dazuge-Der feste Rückstand wird gewaschen und dann aus 65 geben. Die Mischung wird bis zum Auftreten einer feinen Äthylalkohol auskristallisiert und ergibt 4-Amino-6- Suspension gerührt und dann abfiltriert. Der feste Rück-(2'-amino - 6'- methylpyrimidyl - 4' - amino) - 2 - phenyl - chi- stand aus Butonol umkristallisiert und ergibt 6-Acetamidonolin als farblose, kristalline Masse vom F. 249 bis 250° C. 4-methylamino-2-phenylchinolin, als eine kristalline Das 4,6-Diamino-2-phenylchinoIin-dihydrochlorid wird Masse vom F. 262° C. 5,1 Teile Dimethylsulfat werden erhalten, indem man 20 Teile einer konzentrierten Lösung 70 unter Rühren zu einer Mischung von 11,2 Teilen 6-Acet-

7 8

amido^-methylamino^-phenylchinolin und 150 Teilen 2-p-chlorphenylchinolin, F. 257° C. Das 6-Acetamido-

Nitrobenzol bei 105° C zugefügt und die so erhaltene 4-oxy-2-p-chlorphenylchinolin kann man erhalten, indem

Mischung 90 Minuten lang bei 105° C erhitzt. Das Reak- man 28,8 Teile ß-p-Acetamidophenylamino-p-chlorzimt-

tionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 300 Teilen säureäthylester, F. 212° C (welchen man dadurch erhält,

Wasser extrahiert. 75 Teile einer konzentrierten wäßrigen 5 daß man eine Mischung von 108 Teilen p-Aminoacetani-

Salzsäure werden dem wäßrigen Auszug zugesetzt, die Hd, 1 Teil p-Aminoacetanilid-hydrcchlorid, 200 Teilen

Mischung unter Rückfluß 30 Minuten lang erhitzt und Methylalkohol und 164 Teilen p- Chlort emoylessigsäure-

dann abgekühlt. Die Mischung wird dann durch Hinzu- äthylester unter Rückfluß 2¹I₂ Stunden lang erhitzt),

fügen einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung bis auf allmählich zu 85 Teilen Diphenylamin bei 270 bis 280° C

Brilliantgelb alkalisch gemacht und abfUtriert. Der feste io einrührt. Das Reaktionsgtmisch wird dann weitere

Rückstand wird aus 40°l^gem wäßrigem Äthylalkohol 5 Minuten lang erhitzt und auf 100° C abgekühlt, mit

auskristallisiert und ergibt 6-Amino-4-methylamino- 80 Teilen Methylalkohol verdünnt und filtriert. Der feste

2-phenylchinolin-l-methochlorid als eine orangegelbe, Rückstand wird mit Methylalkohol gewaschen, ur,d man

kristalline Masse, die bei 314° C unter Zersetzung schmilzt. erhält so 6-Acetamido-4-oxy-2-p-chlorphenylchinolin, das

15 bei 369 bis 370° C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 5 Beispiel 6

2,2 Teile 4,6-Diamino-2-p-cUorphenylchinolin-

1-methochlorid-hydrochlorid werden in 50 Teilen Wasser Eine Lösung von 6,5 Teilen 2-Amino-4-chlor-6-methylgelöst und zu dieser Lösung eine Lösung von 1,8 Teilen 2° pyrimidin-1-methojodid in 50 Teilen Wasser wird zu 2-Amino-4-chlor-6-methylpyrimidin-l-methojodid, das einer Lösung von 8 Teilen 4,6-Diamino-2-p-methoxyin 50 Teilen Wasser gelöst ist, zugefügt und die Lösung phenylchinolin-l-methochlorid-hydrochlorid in 50 Teilen 45 Minuten lang gekocht. Das Reaktionsgemisch wird Wasser hinzugefügt. Die Mischung wird dann 1 Stunde dann in einen Überschnß gesättigter, wäßriger Natrium- lang unter Rückfluß erhitzt und die heiße Lösung in chloridlösung gegossen, abgekühlt und filtriert. Der feste 25 200 Teile einer 5%igen wäßrigen Salzsäure gegossen. Rückstand wird aus einer wäßrigen Lösung durch Zugabe Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert, der von wäßriger Kochsalzlösung wieder ausgefällt und dann feste Rückstand in Wasser gelöst und durch Zufügung nitriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser aus- von einem Überschuß von Natriumchlorid wieder auskristallisiert und ergibt 4-Amino-6-(2'-amino-6'-methyl- gefällt. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückpyrimidyl-4'-amino)-2-p-chlorphenyl-chinolin-l,r-di-30 stand aus 50°/₀igem, wäßrigem Alkohol auskristallisiert, methochlorid-trihydrat als kristalline, feste Masse, die wodurch sich 4-Amino-6-(2'-ammo-6'-methylpyrimid5lbei 290 bis 291°C unter Zersetzung schmilzt. 4'-amino)-2-p-methoxyphenylchinolin-l,l'-dimetho-

Das 4,6-Diamino ^-p-chlorphenylchinolin-l-metho- chlorid als eine kristalline Masse ergibt, die bei 263 bis

chlorid-hydrochlorid, das als Ausgangsmaterial benutzt 265° C unter Zersetzung schmilzt.

wird, kann man erhalten, indem man 2,6 Teile Dimethyl- 35 Das 4,6-Diamino-2-ρ-methoxyphenylchiriOlm-l-methosulfat zu einer Suspension von 4,7 Teilen 6-Acetamido- chlorid-hydrochlorid, das als Ausgangsmaterial benutzt 4-amino-2-p-chlorphenylchinolin in 50 Teilen Nitrobenzol wird, kann man erhalten, indem man 5,2 Teile Dimethylbei einer Temperatur von 110° C hinzufügt und dann dies sulfat zu einer Lösung von 12,05 Teilen 6-Acetamido-Reaktionsgemisch 90 Minuten lang bei 110° C erhitzt. 4-amino-2-p-methoxyphenylchinolin in 150 Teilen Nitro-Die Mischung wird nun abfiltriert, der feste Rückstand 40 benzol bei einer Temperatur von 105° C hinzufügt und mit Aceton gewaschen und getrocknet. Er wird dann dann die Mischung 90 Minuten lang auf 115 bis 120° C unter Rückfluß 45 Minuten lang mit 75 Teilen einer erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abfiltriert, der 7°/oigen wäßrigen Salzsäurelösung erhitzt. Das Reaktions- feste Rückstand mit Aceton gewaschen und dann unter gemisch wird dann abgekühlt und filtriert und der feste Rückfluß mit 250 Teilen einer 7°/₀igen wäßrigen Salzsäure Rückstand aus einer Mischung von gleichen Teilen Wasser 45 45 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird undÄthylalkoholauskristallisiert.Manerhält4,6-Diamino- abfiltriert, und der feste Rückstand aus einer 3°/_oigen 2-p-chlorphenylchinolin-l-methochlorid-hydrochloridals wäßrigen Salzsäure auskristallisiert und ergibt 4,6-Dikristalline Masse, die bei 249 bis 250° C unter Zersetzung amino^-p-methoxyphenylchinolin-l-methochlorid-hydrcschmilzt. Das o-Acetamido-^amino^-p-chlorphenyl- chlorid, F. 252 bis 253^C C. Das o-Acetamido^-aminochinolin kann man erhalten, indem man Ammoniak in 50 2-p-methoxyphenylchinolin kann man erhalten, indem eine Mischung von 17 Teilen 6-Acetamido-4-chlor- man Ammoniak in eine Mischung von 17,2 Teilen 6-Acet-2-p-chlorphenylchinolin und 45 Teilen Phenol bei 100° C amido-4-chlor-2-p-methoxyphenylchinolin und 100 Teihindurchleitet. Wenn die anfängliche Reaktion nach- len Phenol bei 110° C einleitet. Wenn die anfängliche gelassen hat, wird das Reaktionsgemisch auf 170 bis Reaktion abgeklungen ist, wird das Reaktionsgemisch 180° C 105 Minuten lang erhitzt, während die Einleitung 55 auf 170° C 2 Stunden lang erhitzt, wobei man fortgesetzt von Ammoniak fortgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch Ammoniak einleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann wird auf 110° C erhitzt, in einen Überschuß von ver- auf 80° C abgekühlt und in einen Überschuß einer verdünnter, wäßriger Natriumhydroxydlösung gegossen, dünnten, wäßrigen Natriumhydroxydlösung eingegossen, dann die Mischung 30 Minuten gerührt und abfiltriert. die Mischung 30 Minuten lang gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, aus 60 Der feste Rückstand wird dann mit Wasser gewaschen Methylalkohol auskristallisiert und ergibt 6-Acetamido- und ergibt, aus Äthylalkohol auskristallisiert, 6-Acet-2-p-chlorphenylchinolin, F. 272 bis 273° C. Das 6-Acet- amido^-amino^-p-methoxyphenylchinolin, F. 222 bis amido-4-cHor-2-p-K:Uorphenylchinolin kann man er- 223° C. Das 6-Acetamido-4-chlor-2-p-methoxyphenylhalten, indem man 35 Teile o-Acetamido^oxy^-p-chlor- chinolin kann man erhalten, indem man 19,8 Teile 6-Acetphenylchinolin mit 160 Teilen Phosphoroxychlorid 20 Mi 65 amido-4 oxy-2-p-methoxyphenylchinolin mit 260 Teilen nuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einen Phosphoroxychlorid 20 Minuten lang erhitzt. Das Überschuß von wäßriger Natriumhydroxydlösung und Reaktionsgemisch wird in einen Überschuß einer ver-Eis gegossen und die so erhaltene Lösung filtriert. Der dünnten wäßrigen Natriumhydroxydlösung und Eis feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, aus η-Pro- gegossen und die Mischung filtriert. Der feste Rückstand panol auskristallisiert und ergibt 6-Acetamido-4-chlor- 70 wird mit warmem Wasser gewaschen und ergibt, aus

Anisalkohol auskristallisiert, 6-Acetamido-4-chlor~2-pmethoxyphenylchinolin vom F. 240 bis 241° C. Das 6 - Acetamido - 4- oxy -2 - ρ - methoxyphenyl - chinolin kann man erhalten, indem man 27,5 Teile /3-p-A/cetamido phenylamino-p-methoxyzimtsäureäthylester, F. 177° C, (welchen man erhält, indem man eine Mischung von 21,2 Teilen p-Amino-acetanilid, 1 Teil p-Amino-acetanilidhydrochlorid, 30 Teilen Methylalkohol und 35 Teilen p-Methoxy-benzoylessigsäureäthylester 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt) allmählich in 100 Teile Diphenylamin bei 275° C einrührt. Das Reaktionsgemisch wird dann weitere 5 Minuten erhitzt und dann auf 90° C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 120 Teilen Methylalkohol verdünnt und dann filtriert, der feste Rückstand wird mit Methylalkohol gewaschen. So erhält man 6-Acetamido^-oxy^-p-methoxyphenylchinolin, F. 357 bis 358° C.

Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von diquartären Salzen von Pyrimidylaminochinolinabkömmlingen durch Kondensation von 6-Aminochinoliniumverbindungen mit 4-Halogenpyrimidiniumverbindungen oder Diquaternisierung von Pyrimidylaminochinolinen mit den üblichen Quarternisierungsmitteln oder Umsalzung von diquartären Salzen von Pyrimidylaminochinolinen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

   NR₉R,

   -NH₂

   35

   40

   worin R einen Alkylrest, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste und X einen Säurerest bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   ν ν:

   NHR₅

   worin R₁ einen Alkylrest, R₄ und R₆ Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylreste, X einen Säurerest und Y ein Halogenatom bedeuten, umgesetzt wird oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

   NR₂R₃

   NH

   NHR₅

   worin R₂, R₃, R₄ und R₅ die vorstehende Bedeutung haben, nach an sich bekannten Verfahren mit einem ein quaternäres Salz bildenden Stoff der allgemeinen Formel RX, worin R und X die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

   NR₂R₃

   -NH

   X'

   NHR₅

   worin R, R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die vorstehend angeführte Bedeutung haben und X' und X" Säurereste bedeuten, welche gleich oder verschieden sein können, mit einer Mineralsäure oder einem Salz, die einen von X' und bzw. oder X" verschiedenen Säurerest X enthalten, umgesetzt wird, wobei der in den voranstehend angegebenen allgemeinen Formel in 2-Stellung des Chinolinringes befindliche Phenylrest substituiert sein kann.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 830 511, 831 697, 839 641.

   © 809 579/449 7.58