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Verfahren zur Darstellung von Chinolin- bzw. Acridinverbindungen.
Es wurde gefunden, dass die bisher unbekannten Chinolin- und Acridinverbindul1gel1, die im Kern durch einen Rest nachstehender Formel
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(worin X Schwefel oder Sauerstoff und Y Wasserstoff oder einen beliebigen Substituenten, wie z. B. Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-oder Aminogruppe bedeutet) und eine primäre oder eine beliebig substituierte sekundäre bzw. tertiäre Aminogruppe substituiert sind, sieh durch starke bakterizide Wirkung auszeichnen und für die Chemotherapie der Infektionskrankheiten, insbesondere der Kokkeninfektionen, wertvoll sind. Diese neuen Verbindungen können dargestellt werden, indem entweder beliebig substi-
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oder beliebigen primären bzw. sekundären Aminen in die entsprechenden 4-Aminochinolin-bzw. 9-Amino- acridinderivate übergeführt werden.
Im Falle die so gewonnenen Verbindungen eine Alkoxygruppe enthalten, können sie durch Ver- seifung in die entsprechenden Oxyverbindungen umgewandelt und gegebenenfalls durch erneute Ver- ätherung in beliebige andere Alkoxyderivate übergeführt werden. Diese Massnahme kann auch in einer beliebigen Zwischenstufe des Verfahrens ausgeführt werden.
Beispiel 1 : 80 g 6-[6'-Methylbenzthioazolyl-2']-4-chlorchinaldin (siehe französische Patent- schrift Nr. 680384) werden in der Bombe mit 300 cm3 alkoholischem Ammoniak sechs Stunden lang auf 1800 erhitzt. Der Bombeninhalt wird zur Trockne gebracht, der Rückstand mit 1000 cm3 3% iger Salz- säure aufgekocht, die Lösung filtriert und das Filtrat heiss mit Ammoniak versetzt. Hiebei scheidet sich die schwach gelblich gefärbte Base nachstehender Konstitution vom F = 297-298'aus.
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Sie ist in Alkohol mit blaugrüne Fluoreszenz schwer löslich ; wird sie in alkoholischer Suspension mit alkoholischer Salzsäure verrührt, so bildet sich das gelb gefärbte Dihydrochlorid, das sieh in Wasser fast farblos mit schwach saurer Reaktion löst.
Die Ausbeute ist, wie auch in allen anderen Beispielen, gut.
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Beispiel 2 : 5 der Chlorverbindung des Beispiels 1 und 30 cm3 einer alkoholischen 30% igen Äthylaminlösung werden im geschlossenen Gefäss 5 bis 6 Stunden auf 180 bis 1900 erhitzt. Nach dem Erkalten wird die ausgeschiedene Kristallmasse abgesaugt, in heisser, sehr verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat mit Ammoniak versetzt. Die anfangs etwas harzige Base
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wird beim Aufkochen schnell fest und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol und wenig Wasser bei 204 . Die alkoholische Lösung fluoresziert blaugrün. Wird diese Lösung mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und darauf mit Äther versetzt, so erhält man das Monohydrochlorid, das sich beim Aufkochen leicht in Wasser farblos löst.
An Stelle des in den vorhergehenden Beispielen verwendeten Ammoniaks bzw. Äthylamins können noch andere Amine, wie z. B. Piperidin, j-Diäthylamino-ss-oxypropylamin, 4-Aminophenol-[ss-diäthyl- aminoäthyl]-äther oder Monomethylanilin, zur Anwendung gelangen.
Beispiel 3 : 20-5 g der Chlorverbindung des Beispiels 1 werden unter Rühren und Erwärmen in 90 g Phenol gelöst. Darauf wird bei 1300 eine alkoholische Lösung von 1'5 g. Natrium zugegeben, wobei sich der 4-Phenyläther bildet. Ohne diesen zu isolieren, werden nun in die Schmelze bei 1700 4'7 g fein
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gehalten. Nach dem Erkalten wird mit Aceton verdünnt, das farblose Pulver abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das so erhaltene Produkt nachstehender Konstitution :
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enthält noch Kristallphenol.
Wird es in heissem Methylalkohol mit heisser, verdünnter Salzsäure im Überschuss versetzt, so tritt Lösung ; und beim Erkalten kristallisiert das phenolfreie Hydrochlorid der Säure aus, das in wässerigem Alkali mit blassgelber Farbe löslich ist und bei 300 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 4 : 1'7 g 6-[6'-Methoxybenzthiazolyl-2']-4-chlorchinaldin werden mit 5cm3 Alkohol und 0'44 g Isoamylamin fünf Stunden im Rohr auf 1900 erhitzt. Der Trockenrückstand des Rohrinhaltes wird mit Wasser ausgekocht, die Lösung filtriert uhd durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure das gelbliche Dihydrochlorid der erhaltenen Base abgeschieden, das sich beim Kochen mit Wasser leicht löst.
Auf Zusatz von Ammoniak zu dieser Lösung scheidet sich die fast farblose Base (F = 149-150 ) nachstehender Konstitution aus :
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Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete Produkt wird aus dem 2-W-Aminophenyl]- 6-methoxybenzthiazol (F = 185-186 ; dargestellt analog der Äthoxyverbindung, siehe Beispiel 5) gemäss dem in der französischen Patentschrift Nr. 680384 beschriebenen Verfahren über das 4-0xychinal- dinderivat, das sich in alkoholischer Lauge mit grüner Fluoreszenz löst, gewonnen.
Aus Alkohol und Chloroform umkristallisiert schmilzt es bei 1890 ; es löst sich in Chloroform leicht mit gelber Farbe und schwach blauvioletter Fluoreszenz.
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thiazolyl-2']-4-chlorchinaldins, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol und Chloroform ein fast farbloses Pulver vom F = 195-196'bildet, werden im Autoldaven mit 500 e 25% igem alkoholischem Ammoniak während mehrerer Stunden auf 190-1950 erhitzt, wobei das Chlor durch die Aminogruppe
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6-[6'-Äthoxybenzthiazolyl-2']-4-aminochinaldin schmilzt bei 268 und bildet ein gelb gefärbtes Monohydrochlorid.
Verwendet man an Stelle des 2-[4'-Aminophenyl]-6-äthoxybenzthiazols das 2-[3'-Aminophenyl]- 6-äthoxybenzthiazol (gelblieh graues Kristallpulver, das in alkoholischer Lösung nicht fluoresziert, F = 127-128), so erhält man ein Chinaldinderivat, welches den Benzthiazolylrest in 7-Stellung des Chinolinringes enthält. Diese Base schmilzt bei 236 und bildet ein gelbes Dihydroehlorid.
Beispiel 6 : 2 2- [6'-Methylbenzthiazolyl-2']-9-ehloracridin (siehe französische Patentschrift Nr. 680384) werden mit 10 cm3 alkoholischem Ammoniak im Rohr mehrere Stunden auf 1500 erhitzt.
Der zur Trockne verdampfte Rohrinhalt wird mit sehr verdünnter Salzsäure ausgekocht, der Auszug filtriert und das Filtrat mit Ammoniak versetzt. Dabei scheidet sich die goldgelbe Base (F = oberhalb 300 ) nachstehender Zusammensetzung aus
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Das ebenfalls goldgelb gefärbte Dihydrochlorid löst sich beim Aufkochen in Wasser mit gelber Farbe.
Beispiel 7 : 18 g des 9-Chloracridinderivates von Beispiel 6 werden unter Rühren und Erwärmen im Wasserbad in 70 g Phenol gelöst ; hierauf werden allmählich 7'5y'-Diäthyla. mino-ss-oxypropylamin zugegeben und ungefähr eine halbe Stunde lang weiter erwärmt. Die Schmelze wird dann in 2n-Natronlauge gegossen, die sich ausscheidende Base, die beim Stehen fest wird, wird in heisser Essigsäure aufgenommen, die Lösung filtriert und mit Ammoniak versetzt. Man erhält das entsprechende 9-[ ï-Diäthyl- amino-p-oxypropylamino]-aeridinderivat, das aus Aceton und Alkohol umkristallisiert, ein goldgelbes Pulver vom F = 1720 bildet. Das Hydrochlorid ist ebenfalls goldgelb gefärbt und löst sich leicht in Wasser.
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Beispiel 8 : Verwendet man an Stelle des Dehydrothiotoluidins 2-[4'-Aminophenyl]-6-methyl- benzoxazol (B. 28 [1895] 1128), so erhält man nach dem in der französischen Patentschrift Nr. 680384 beschriebenen Verfahren das 2-[2'-Methyl-4'-oxychinolyl-6']-6-methylbenzoxazol als ein fein kristallines, graues Pulver das sich in alkoholischer Lauge mit blaugrüner Fluoreszenz löst und beim Kochen mit
Phosphoroxychlorid die entsprechende 4-Chlorverbindung liefert, die, aus Alkohol und Chloroform um- kristallisiert, ein farbloses, feines Pulver bildet, das bei 191-1920 schmilzt.
5 g des so dargestellten 6- [6'-Methylbenzoxazolyl-2']-4-ehlorchinaldins werden mit 30 cm3 alko- holischem Ammoniak im Rohr sechs Stunden auf 1900 erhitzt ; der zur Trockne verdampfte Rohrinhalt wird mit sehr verdünnter Salzsäure ausgekocht, der Auszug filtriert und das Filtrat mit Ammoniak versetzt. Die so erhaltene Base von nachstehender Formel
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löst sich in Alkohol mit violetter Fluoreszenz und schmilzt bei 288 . Das schwach gelbliche Dihydro- chlorid löst sich beim Kochen in Wasser.
Beispiel 9 : Wird das durch Umsetzung von 6- [6'-Methoxybenzthiazolyl-2']-4-ehlorchinaldin mit Ammoniak erhaltene 4-Aminochinaldinderivat zwei bis drei Stunden lang mit Bromwasserstoff- 'säure (D = 1'48) im Ölbad auf 130-1400 erhitzt, so wird die Methoxy-Gruppe verseift ; man erhält durch Abdampfen der Bromwasserstoffsäure und Versetzen des Rückstandes mit Ammoniak in fast quantitativer Ausbeute das goldgelb gefärbte 6- [6'-0xybenzthiazolyl-2'}-4-aminochinaldin, das sich in
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wurden, werden 1'4 g Chloräthyldiäthylamin zugegeben. Beim Erwärmen und Umschütteln tritt Umsetzung ein, die nach kurzer Zeit beendet ist.
Es wird sodann zur Trockne verdampft, der Rückstand in verdünnter Essigsäure aufgenommen, die Lösung mit Salzsäure versetzt und Aceton zugegeben, wodurch
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halb 300 und zeigt in alkoholischer Lösung blaue Fluoreszenz.
Beispiel 10 : Eine alkoholische Lösung von 3'3 g Natriumsalz des 6-[6'-Oxybenzoxazolyl-2']- 4-aminochinaldins wird mit 1-3 g Allylbromid zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Darauf wird zur Trockne verdampft und der RÜckstand wie in Beispiel 1 verarbeitet. Die in guter Ausbeute erhaltene gelbgefärbte Base nachstehender Konstitution
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schmilzt bei 220 bis 2220 und löst sich in Alkohol mit starker blauer Fluoreszenz. Sie bildet ein ebenfalls gelbgefärbtes Dihydrochlorid.
Beispiel 11 : 6-[6'-Äthoxybenzthiazolyl-2']-4-chlorchinaldin (siehe Beispiel 5) wird durch zweistündiges Erwärmen mit Bromwasserstoffsäure (D = 1'48) im Ölbad auf 130 bis 1400 verseift, wodurch man das 6-[6'-Oxybenzthiazolyl-2']-4-chlorchinaldin als gelbliches Pulver, das sich leicht in wässeriger Natronlauge, schwer in Chloroform und in Alkohol löst, in fast quantitativer Ausbeute erhält. Aus der alkoholischen Lösung kristallisiert es auf Zusatz von Wasser als schwach gelbliches Pulver, das bis 300 nicht schmilzt, sich aber vorher schwarz färbt.
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aufgelöst wurden, wird nach Zugabe von 4'5 g Isoamylbromid ungefähr acht Stunden lang unter Rückfluss gekocht.
Danach wird der Alkohol zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge bei gelinder Wärme behandelt, abgesaugt und mit Alkohol gewaschen, bis das Filtrat nicht mehr gelb gefärbt ist. Das so erhaltene fast farblose 6- [6'-lsoamyloxybenzthiazolyl-2']-4-ehlorchinaldin löst sich spielend in Chloroform mit gelber Farbe und schmilzt aus Alkohol umkristallisiert bei 148 ; die Ausbeute beträgt fast 70% der Theorie.
5 g des so erhaltenen Produktes werden sodann mit alkoholischem Ammoniak fünf Stunden im Rohr auf 190 bis 1950 erhitzt und der Rohrinhalt wie in Beispiel 1 verarbeitet. Man erhält die schwach gelblich gefärbte Base nachstehender Konstitution,
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die, aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, bei 236 bis 2370 schmilzt jihre alkoholische Lösungfluoresziert blau. Das gelbgefärbte Dihydrochlorid löst sich in viel Wasser beim Kochen auf.
Beispiel 12 : Die aus dem Nitrierungsprodukt des Dehydrothio-p-toluidins, dessen Nitrogruppe im Benzolkern des Benzthiazolringes steht (siehe deutsche Patentschrift Nr. 81711), gemäss dem in der
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bereits von 2200 ab schwarz färbt. Die gleiche Verbindung wird auch durch Nitrieren des 6- [6'-Methyl- benzthiazolyl-2'-]-4-chlorchinaldins (siehe Beispiel 1) erhalten.
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11 g dieser Verbindung werden in 33 g Phenol bei 120 bis 1300 gelöst und in die erkaltete, dickflüssige Schmelze 6'5 g Diäthylamin eingerührt. Der dabei entstehende gelbe Brei wird dann im
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Nach Entfernung dieses Niederschlages fällt auf Zusatz von alkoholischer Salzsäure das Hydrochlorid der Base nachstehender Konstitution aus :
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Zur Reinigung wird das so erhaltene Produkt in heissem Wasser gelöst, die Lösung klar filtriert und das Filtrat mit Ammoniak versetzt ; dadurch wird die gelbe Base ausgeschieden, die in Alkohol und in Aceton leicht löslich ist. Aus Aceton und wenig Wasser umkristallisiert, schmilzt sie nach vorhergehendem Sintern bei 1100 unter Bildung einer schaumigen Masse, die beim Kochen mit Wasser harzig wird.
Die mit alko- holischer Salzsäure angesäuerte alkoholische Lösung der Base scheidet auf Ätherzusatz das schwach gelbliche Hydroehlorid aus, das in Wasser mit gelber Farbe leicht löslich ist. Die Ausbeute ist gut. Durch Reduktion der Nitrogruppe erhält man die entsprechende Aminoverbindung, die als Base bei 1080 schmilzt und ein hellbräunlich-gelbes Hydroehlorid bildet, das in Wasser mit schwach grünstichig-gelber Farbe leicht löslich ist.
Beispiel 13 : 6 g der Chlornitroverbindung des Beispiels 12 werden bei 120 bis 1300 in 18 g Phenol gelöst ; bei derselben Temperatur wird ungefähr eine Stunde lang Ammoniak in die Schmelze eingeleitet. Darauf wird die Temperatur auf 1900 gesteigert und etwa zwei Stunden lang gehalten. Nach dem Erkalten wird Aceton hinzugefügt und dadurch das Monochlorhydrat des in fast quantitativer Ausbeute entstandenen 6-[ x- Nitro-6'-methylbenzthiazolyl-2']-4-aminochinaldins abgeschieden. Durch Lösen in viel kochendem Wasser und Versetzen der filtrierten Lösung mit Ammoniak erhält man die freie Base als goldgelbe Gallerte, die beim Aufkochen flockig wird. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bildet sie ein gelbes Pulver, das bei 270 unter Zersetzung schmilzt.
Sie gibt mit Glykolsäure ein leicht lösliches, hellgraugelb gefärbtes Salz, das nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 228 unter Zersetzung schmilzt.
Durch Nitrierung der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung erhält man im wesentlichen die gleiche Nitroverbindung.
Beispiel 14 : Wird an Stelle der Chlornitroverbindung des Beispiels 12 die daraus durch Reduktion hergestellte Chloraminoverbindung (gelb gefärbtes, in Chloroform leicht mit gelber Farbe lösliches Pulver, das aus Chloroform und wenig Petroläther umkristallisiert, bei 230 zu einer dunklen Schmelze schmilzt und in verdünnter Salzsäure mit rotgelber Farbe löslich ist) wie im vorhergehenden Beispiel mit Ammoniak umgesetzt, so erhält man bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches das Hydroehlorid nachstehender Base in guter Ausbeute :
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Zur Reinigung wird es in heissem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und durch vorsichtig Zugabe von Natriumchloridlösung zu dem heissen Filtrat werden geringe Verunreinigungen ausgefällt ;
nach deren Entfernung wird durch weiteren Zusatz von Natriumehloridlösung das reine Hydrochlorid ausgesalzen. Es ist in Wasser beim Aufkochen mit gelber Farbe leicht löslich und verwandelt sich beim Erwärmen mit Methylalkohol in eine in Wasser sehr schwer lösliche Form. Ammoniak fällt aus der wässerigen Lösung die in guter Ausbeute entstandene blassgelbliche Base, die bei ungefähr 3250 unter Zersetzung schmilzt.
Die gleiche Verbindung kann auch durch Reduktion der nach Beispiel 13 hergestellten Verbindung erhalten werden.
Beispiel 15 : 36 g 2- [x-Nitro-6'-methylbenzthiazolyl-2']-9-ehloracridin werden in 180 y geschmol- zenem Phenol gelöst. Bei 80 bis 90 wird dann eine halbe Stunde lang Ammoniak in die Schmelze eingeleitet und dann die Temperatur noch dz Stunde lang auf 1200 gehalten. Beim Eingiessen der Schmelze in verdünnte Natronlauge scheidet sieh die Base, der nachstehend angegebene Konstitution zukommt, in guter Ausbeute aus :
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Sie wird zwecks Reinigung mit etwa 2 l einer wässerigen 5%igen Glykolsäurelösung gekocht, wobei fast alles in Lösung geht, und das gelb gefärbte Filtrat heiss mit Ammoniak versetzt, wobei sich die rotgelb
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mit Glykolsäure ein gelbes, in Wasser ziemlich leicht lösliches Salz.
Durch Reduktion kann sie in die Diaminoverbindung übergeführt werden, die oberhalb 300' schmilzt und sich als Hydrochlorid in Wasser leicht mit rotgelber Farbe löst.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Ix-Nitro-6'-methylbenzthiazolyl-2']-9-chloracridin wird entweder aus Nitrodehydrothiotoluidin (siehe Beispiel 12) nach dem in der französischen Patentschrift Nr. 680384 beschriebenen Verfahren oder durch Nitrierung der in dieser Patentschrift genannten Methyl- benzothiazoldiphenylaminearbonsäure und Weiterverarbeitung in der dort angegeben Weise erhalten. Es stellt, aus Alkohol und Chloroform umkristallisiert, ein rotgelbes Pulver dar, das von 170 ab unter Dunkelfärbung sintert, ohne bis 3000 zu schmelzen.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Chinolin-bzw. Aeridinverbindungen, die im Kern eine Benzthia- zolyl-oder Benzoxazolyl-Gruppe und eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass beliebig substituierte Benzthiazolyl-oder Benzoaxzolyl-4-halogenehinoline bzw.-9-halogenaeridine entweder unmittelbar oder nach Umwandlung in die entsprechenden 4-bzw.
9-Phenyläther mit Ammoniak oder beliebigen primären bzw. sekundären Aminoverbindungen umgesetzt werden.