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Verfahren zur Darstellung von Aeridinabkömmlingen Durch die Patente
553 072 und 57I 449 werden Verfahren zur Darstellung von in ihrer Aminogruppe basisch
substituierten 9-Aminoacridinen geschützt, die in 6-Stellung ein Halogenatom oder
eine Alkylgruppe und in ---Stellung ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe
oder eine Alkoxygruppe enthalten. Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine besonders
günstige Wirkung gegen Blutparasiten aus.
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Bei der weiteren Bearbeitung dieses Gebietes wurde gefunden, daß man
zu Verbindungen von gleichartiger therapeutischer Wirkung gelangt, wenn man an Stelle
der oben gekennzeichneten Verbindungen andere an ihrer Aminogruppe basisch substituierte
9-Aminoacridine, die in 6-Stellung ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe und in
---Stellung eine Alkylmercaptogruppe enthalten, nach an sich üblichen Arbeitsmethoden
darstellt. Die neuen Verbindungen zeigen nicht nur die Wirkung gegen Blutparasiten,
sondern zeichnen sich auch noch durch eine erhöhte Wirkung gegen Bakterien aus.
Ihre Salze sind in Wasser viel besser.löslich als die Salze der früher schon beschriebenen
Acridinverbindungen.
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Die neuen, an der Äminogruppe einen basischen Rest tragenden Substitutionsprodukte
des 9-Aminoacridins sind nach den gleichen Arbeitsweisen zugänglich, wie sie in
den Patentschriften 553 072 und 571 449 angegeben sind. So kann man beispielsweise
Basen bzw. ihre Salze, die mindestens zwei basische Stickstoffatome enthalten, von
denen das eine primär oder sekundär sein muß, mit solchen Acridinabkömmlingen umsetzen,
die in der 9-Stellung einen austauschfähigen Substituenten tragen, in der 6-Stellung
ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe und in der ---Stellung eine Alkylmercaptogruppe
enthalten. Austauschfähige Substituenten in 9-Stellung sind beispielsweise äther-
und esterartige Gruppen, wie z. B. Halogen-, Aryloxy-, Alkoxy-, Mercapto-, substituierte
Mercapto- oder auch Sulfonsäuregruppen.
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Zur Einfügung des basischen Restes kann man dabei auch solche Basen
verwenden, in denen z. B. eine der Aminogruppen durch einen leicht abspaltbaren
Rest, z. B. einen
Acylrest, verschlossen ist, , wobei '-man den
sauren. Rest nachträglich= in bekannter Weise abspaltet. `-Zur' -Einführung; --des
basisch substituierten Amins =in die 9-Stellung kann -man` auch so verfahren, daß
nian den basische: Rest in mehreren Arbeitsstufen aufbaut, lief. spielsweise so,
daß man z. B. einen Aminealkohol oder. eine aminosubstituierte Halogenverbindung
auf ein Acridinsubstitutionsprodukt der gekennzeichneten Art einwirken läßt und
däß man die auf diese Weise entstehenden, an der 9-Aminogruppe einen halogenierten
oder hydroxylierten Rest tragenden Acridin= verbindungen-nötigenfalls nach Veresterüng
der Hydroxylgruppe, z. B. mittels einer lIalögenwasserstofFsäure - mit Ammoniak,
primären oder sekundären Aminen zu den entsprechenden, an der Aminogruppe einen
basischen Rest tragenden Substitutionsprodukten des 9-Aminoacridins umsetzt.
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Anstatt von Acridinen; die in =9-Stellung einen austauschfähigen Substituenten
und -in 6-Stellung ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe und in 2-Stellung eine
Alkylmercaptögruppe enthalten, auszugehen, kann man auch solche Acridinverbindungen
als Ausgangsstoffe verwenden, die außer dem in 9-Stellung stehenden austauschfähigen
Sübstitüenten in 6-Stellung einen in ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe nach
bekannten Methoden überführbaren-Substituenten und/oder in 2-Stellung einen in Alky1mercapto
überführbaren Substituenten enthalten. Solche Substituenten sind in erster Linie
Halogenatome, Mercapto-, 1Vitro- und Aminogruppen.
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Schließlich kann man auch so- vorgehen, daß-man für die Acridinsynthese
verwendbare Stoffe nach- an sich üblichen Arbeitsweisen zum Aufbau der an ihrer
Aminogruppe basisch substituierten 9-Aminoacridine, die -in- 6-Stellung ein Halogenatom
oder eine Alkylgruppe und in 2-Stellung eine Alkylmercaptogruppe enthalten, verwendet.
Zu' diesem Zweck werden z. B. die- an der Amidogruppe basisch substituierten -Diphenylamin-6-carbonsäureamide,
die in 3-Stellung -ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe- oder einen in - diese-
Gruppen überführbaren Substituenten enthalten und die in ¢'-Stellung eine Alkylmercäptogruppe
oder einen in diese Gruppe überführbaren Substituenten trägen; nach üblichen Methoden
dargestellt und dem-Ringschluß zur Acridinverbindung in an sich bekannter Weise
unterworfen, wobei man nötigenfalls den' etwa in 2-Stellung des gebildeten Acridins
stehenden Substituenten in die' Alkylmercaptogruppe umwandelt und den etwa in 6-Stellung
stehenden Substituenten in Halogen oder Alkyl überführt.
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Der -die Aminogruppe substituierende basische Rest kann ein oder mehrere
Stickstoffatome enthalten und durch weitere Substituenten, . z. B. Hydroxylgruppen,
substituiert sein. er kann äther- oder thioätherartiLye Bin-
| -dungen enthalten und sich aus aliphatischen, |
| =,-j59cyclischen und heterocyclischen Bestand- |
| en zusammensetzen. |
Beispiel i
29,4g 2-Methylmer capto-6, 9-dichloracridin werden im siedenden
Wasserbade mit ioo g Phenol zusammengeschmolzen und zur Schmelze
179 ä-Diäthylamino-b-aminopentan
zugetropft. Nach i stündigem Erhitzdn auf 9o bis i oo° wird die .Reaktionsmischung
in 1000 ccm 2 n-Natronlauge eingetragen und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen.
Die ätherische Lösung wird mit iö%iger Essigsäure ausgezogen und die essigsaure
Lösung nach Zusatz von Natronlauge wiederum ausgeäthert. Aus der so gewonnenen ätherischen
Lösung der neuen Base wird mit einer ätherischen Lösung von Citronensäure das orangegelbe
citronensaure Salz des 2 - Methylrnercapto - 6 - chlor-9- (a-diäthylamino -b-pentylamino)-acridins
gewonnen. Es löst sich spielend mit oranger Farbe und gelbgrüner Fluoreszenz in
Wasser und Alkohol.
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Zur Darstellung von 2-Methyhmercapto-6, 9-dichloracridin wird 2, 4-Dichlorbenzoesäure
mit 4-Aminothiöphenolmethyläther zur 4'-Methylmercapto-3-chlor-diphenylamin-6-carbonsäure
(aus Alkohol fast farblose Nadeln vom F. 196 bis 197°) kondensiert; es wird dann
ringgeschlossen und chloriert.
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Das 2-Methylinercapto-6, 9-dichloracridin bildet, aus Benzol umkristallisiert,
gelbe Kristalle vom F. 184 bis 185' (nach vorherigem Sintern). - -Ersetzt man das
a-Diäthylamino-b-aminopentan durch- 16g a-Diäthylamino-b-aminobutan (Kps 62°; Pikrat
F. I S7 bis 158°), erhält man das Citrat des' i-Methylmercapto-6-chlor-(a-diäthylamino-b-butylamino)
-acridins; das in allen seinen Eigenschaften der Pentylverbindung ähnelt.
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Beispiel 2 3o,8 g 2-Äthylmercaptö-6, 9-dichloracridin werden mit 17
g a-Diäthylamino-b-aminopentan in der unter Beispiel i angegebenen Art behandelt,
Durch Zugabe einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff zur ätherischen Lösung
der= neuen Base erhält man das Dihydrochlorid des 2-Äthylmercapto-6-chlor-. 9-(a-diäthylamino=b-pentylamino)-acridins
als gelben, sehr hygroskopischen Niederschlag. Seine wässerige Lösung kann mit einer
wässerigen Lösung des Natriumsalzes der Methylend'isalicylsäure oder anderer hochmolekularer
organischer Säuren unter doppelter Umsetzung in ein gelbes Pulver verwandelt werden,
das
in Wasser unlöslich ist. Im Gegensatz dazu ist das Citrat spielend
leicht wasserlöslich. Ebenso verhält sich auch das Citrat des 2-Äthylmercapto -
6 - chlor 9- (a-diäthylamino-Y-propylamino)-acridins, das bei Ersatz des a-Diäthylamino-b-aminopentans
durch a-Di= äthylamino-y-aminopropan (Kps 59°) gewonnen wird.
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Zur Darstellung von 2-Äthylmercapto-6, 9-dichloracridin (gelbes Kristallpulver
aus Ligroin, F. 126 bis i27°) wird 2, 4-Dichlorbenzoesäure mit 4-Aminothiophenol-äthyläther
zur 4'-Äthylmercapto - 3 - chlordiphenylamin - 6 - carb onsäure (feine gelbliche
Nädelchen aus Alkohol, F. 177 bis i78°) kondensiert, .es wird dann ringgeschlossen
und chloriert.
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Beispiel 3 27,4 g 2-Methylmercapto-6-methyl-9-chlöracridin werden
mit 17 g a-Diäthylaminob-aminopentan in der unter Beispiel i beschriebenen
Art behandelt. Das Citrat des 2-Methyhnercapto-6-methyl-9- (a-diäthylaminob-pentylamino)-acridins
ist ein gelbes Kristallpulver. Aus seiner wässerigen Lösung fällt verdünnte Natronlauge,
Natriumcarbonat- oder Ammoniaklösung die freie Base als gelbes Öl aus, das spielend
in Äther, Methylenchlorid, Benzol, Alkohol usw. löslich ist. Bei Ersatz des a-Diäthylamino-b-aminopentans
durch das a-Diäthylamino-ß, ß-dimethyl-Y-aminopropan (Kpis 76°) wird das Citrat
des 2-Methylmercapto-6-methyl-9-(a-diäthylaminoß, ß - dimethyl - y - propylamino)
- acridins von gleichen Eigenschaften erhalten.
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Zur Darstellung von 2-Methylmercapto-6-methyl-9-chloracridin (citronengelbe
Kristalle aus Benzol vom F.-143°) wird 4-Methyl-2-chlorbenzoesäure mit 4-Aminothiophenolmethyläther
zur 4'-Methylmercapto-3-methyldiphenylamin-6-carbonsäure (fast farblose Kristalle
aus Benzol vom F. igo°) kondensiert, es wird dann ringgeschlossen und chloriert.
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Beispiel 4 ioo g 4-Methylmercapto-3'-chlor-diphenylamin-6'-carbonsäure,
75 g Phosphorpentachlorid und i ooo ccm trockener Äther werden 15 Minuten unter
Rühren zum Sieden erhitzt. Aus der so entstandenen klaren Lösung kristallisiert
nach dem Einengen und Erkalten das 4-Methylinercapto-3'-chlor-diphenylamin-6'-carbonsäurechlorid
in orangegelben Nadeln vom F. ioi bis f02°. 78 g dieses Säurechlorids werden in
3oo ccm Benzol gelöst und mit 79 g a-Diäthylamino-b-aminopentan kurz aufgekocht.
Das Lösemittel und das überschüssige Diamin werden durch Wasserdampf entfernt. Das
4-Methylmercapto-3'-chlor - diphenylamin - 6'- carbonsäure - a - diäthylamino-b-pentylamid
wird aus- dem Rückstand durch Äther extrahiert und durch Abdampfen des Äthers als
orangegelbes, zähflüssiges Öl erhalten. Sog dieses öls werden mit i 5o ccm Phosphoroxychlorid
i Stunde auf dem siedenden Wasserbade erhitzt. Der Überschuß des Phosphoroxychlorids
wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Die in den Äther gehende freie Base, das 2-Methylmercapto - 6- chlor- 9 - a - diäthylamino
-b-pentylaminoacridin, wird nach der im Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise in
ihr citronensaures Salz übergeführt.