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Verfahren zur Darstellung von Acridinahkömmlingen Das Patent 488
890 schützt Verfahren zur Darstellung von an einer Aminogruppe durch einen
basischen Rest substituierten Acridinverbindungen. Durch das Patent 553 072, 571449
und 630 842 werden besondere Verfahren zur Darstellung solcher ihrer Aminogruppe
basisch substituierter 9-Aminoacridine geschützt, die in 6-Stellung ein Halogenatom
oder eine Alkylgruppe und in 2-Stellung ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine
Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylmercaptogruppe enthalten. Diese Verbindungen
zeichnen sich durch eine besonders günstige Wirkung gegen Blutparasiten aus.
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Bei der weiteren Bearbeitung dieses Gebietes wurde gefunden, daß man
zu Verbindungen von besonderer therapeutischer Wirkung auch dann gelangt, wenn man
an Stelle der oben gekennzeichneten Verbindungen andere an ihrer Aminogruppe basisch
substituierte 9-Aminoacridine, die in 2- und 7-Stellung Alkoxygruppen, Alkylmercaptogruppen
oder Alkylgruppen in den verschiedenen möglichen Kombinationen enthalten, nach an
sich üblichen Arbeitsweisen darstellt. Die neuen Verbindungen sind gegen die Schizontenform
der Malariaparasiten wie auch gegen Pneumokokken wirksam.
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Die neuen, an der Aminogruppe einen basischen Rest tragenden Substitutionsprodukte
des 9-,lminoacridins sind nach den gleichen Arbeitsweisen zugänglich, die in den
Patentschriften 553 072, 571449 und 630 842 angegeben sind. So kann man beispielsweise
Basen bzw. ihre Salze, die mindestens zwei basische Stickstoffatome enthalten, von
denen das eine primär oder sekundär sein muß, mit solchen Acridinsubstitutionsprodukten
umsetzen, die in der 9-Stellung einen austauschfähigen Substituenten tragen und
in 2- und 7-Stellung Alkoxygruppen, Alkylmercaptogruppen oder Alkylgruppen in den
verschieden möglichen Kombinationen enthalten. Austauschfähige Substituenten in
9-Stellung sind beispielsweise äther- und ersterartige Gruppen, wie z. B. Halogen-,
Aryloxy-, Alkoxy-, Mercapto-, substituierte Mercapto-oder auch Sulfogruppen.
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Zur Einfügung des basischen Restes kann man dabei auch solche Basen
verwenden, in
denen z. B. eine der Aminogruppen durch einen leicht
abspaltbaren Rest, z. B. einen Acylrest, verschlossen ist, wobei man den, sauren
Rest nachträglich in bekannter Weise' abspaltet. Zur Einsführung des basisch sub
.. stituierten Amins in die 9-Stellung kann man auch so verfahren, daß man den basischen'
Rest in mehreren Arbeitsstufen aufbaut, beispielsweise so, daß man z. B. einen Aminoalkohol
oder eine aminosubstituierte Halogenverbindung auf ein Acridinsubstitutionsprodukt
der gekennzeichneten Art einwirken läßt und daß man die auf diese Weise entstehenden,
an der g-Aminogruppe einen halogenierten oder hydroxylierten Rest tragenden Acridinverbindungen
- nötigenfalls nach Veresterung der Hydroxylgruppe, z. B. mittels einer Halogenwasserstoffsäure
- mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen zu den entsprechenden, an der Aminogruppe
einen basischen Rest tragenden Substitutionsprodukten des g-Aminoacridins umsetzt.
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Anstatt von Acridinen, die in 9-Stellung einen austauschfähigen Substituenten
und in 2- und 7-Stellung Alkoxygruppen, Alkylmercaptogruppen oder Alkylgruppen in
den verschieden möglichen Kombinationen enthalten, auszugehen, kann man auch solche
Acridinverbindungen als Ausgangsstoffe verwenden, die außer dem in 9-Stellung stehenden
austauschfähigen Substituenten in 2- und 7-Stellung irgendwelche in die Alkoxy-,
Alkylmercapto- oder Alkylgruppe nach bekannten Arbeitsweisen überführbaren Substituenten
enthalten. Solche Substituenten sind in : erster Linie Halogenatome, Mercapto-,
Nitro-, Oxy- und Aminogruppen.
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Schließlich kann man auch so vorgehen, daß man für, die Acridinsynthese
verwendbare Zwischenprodukte nach an sich üblichen Arbeitsweisen zum Aufbau der
an ihrer Aminogruppe basisch substituierten g-Aminoacridine, die in 2- und 7-Stellung
Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkylgruppen enthalten, verwendet. Zu diesem Zweck
werden z. B. die an der Amidgruppe basisch substituierten Diphenylamin-6-carbonsäureamide,
die in 4,4'-Stellung Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkylgruppen oder in diese Gruppen
überführbare Substituenten enthalten, nach üblichen Arbeitsweisen darstellt und
dem Ringschluß zur Acridinverbindung in an sich bekannter Weise unterworfen, wobei
man nötigenfalls die etwa in 2- und 7-Stellung des gebildeten Acridins stehenden
Substituenten in Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Alkylgruppen umwandelt.
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Der die Aminogruppe substituierende basische Rest kann ein oder mehrere
Stickstoffatome enthalten und durch weitere Substituenten, z. B. Hydroxylgruppen,
substituiert sein, er kann äther- oder thioätherartige Bindungen enthalten und sich
aus aliphatischen, ,isocyclischen und heterocyclischen Bestandfeilen zusammensetzen.
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. Beispiel i '` . 27,4 g 2, 7-Dimethoxy-g-chloracridin werden auf
dem Wasserbad mit ioo g Phenol verschmolzen und mit 16 g a-Diäthylaminoö-aminopentan
i Stunde bei go bis ioo° verrührt. Durch Eintragen in i ooo ccm 2 n-Natronlauge
wird das entstandene 2, 7-Dimethoxy-g-a-diäthylamino-8-pentylaminoacridin in Freiheit
gesetzt. Es wird in Äther aufgenommen, über das essigsaure Salz gereinigt und als
gelbes, in Wasser spielend lösliches Dihydrochlorid vom Zersetzungspunkt 245 bis
25o° gefällt.
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Das 2, 7-Dimethoxy-g-chloracridin (aus Benzol schwach gelbe Kristalle
vom F. 228 bis 22g°) wird aus der 4, 4'-Dimethoxydiphenylamin-6-carbonsäure (aus
Alkohol gelbe Kristalle vom F. 167 bis i68°) durch Ringschluß und Chlorierung erhalten.
Beispiel 2 33,19 2, 7-Dimethoxy-g-phenoxyacridin werden mit 15 g a-Diäthylamino-ß-oxyy-aminopropan,
wie in Beispiel i angegeben, umgesetzt. Man erhält das Dihydrochlorid des 2, 7-Dimethoxy-g-(a-diäthylamino-ß-oxyy-propylamino)-acridins
als gelbes, in Wasser leicht mit gelbgrüner Fluorescenz lösliches Dihydrochlorid
vom Zersetzungspunkt um 240 °.
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Das 2, 7-Dimethoxy-g-phenoxyacridin kristallisiert aus Alkohol in
feinen Blättchen vom F. 147 bis 148°. Sein Hydrochlorld bildet gelbe, glitzernde
Blättchen, die in Wasser schwer löslich sind und sich gegen 225'
zersetzen.
Beispiel 3 Durch Umsetzung von 2-Isopropyloxy-7-methoxy-g-chloracridin mit a-Diäthylaminod-aminopentan
erhält man das 2-Isopropyloxy- 7 -methoxy- g- a - diäthylamino- d-pentylaminoacridin,
das als gelbes, in Wasser leicht und mit gelbgrüner Fluorescenz lösliches Citrat
isoliert wird.
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Das 2-Isopropyloxy-7-methoxy-g-Chloracridin (aus Ligroin gelbe Kristalle
vom F. 129 bis 13o°) wird aus 4-MethOxy-4'-isopropyloxydiphenylamin-6-carbonsäure
(aus Ligroin feine gelbe Nadeln vom F. 156 bis 15.7°) durch kingschluß und Chlorierung
erhalten.
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Beispiel 4 Durch Umsetzung 'von 2-Methylmercapto-7-methoxy-g-chloracridin.mit
a-Diäthylaminod
-aminopentan erhält man das 2-Methylmercapto-7-methoxy-g-(a-diäthylamino-a-pentylamino)-acridin,
das als Citrat ein tiefgelb gefärbtes, in Wasser leicht lösliches Pulver bildet.
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Das 2-Methylmercapto-7-methoxy-g-chloracridin (aus Benzol eigelbe
Nädelchen vom F. 181 bis I83°) wird aus der 4-Methoxy-4' - methylmercaptodiphenylamin
- 6 - carbonsäure (aus Alkohol eigelbe Nädelchen vom F. 175 bis i76°) durch RingschluB
und Chlorierung erhalten. Beispiel 5 Aus 2-Methyl-7-methoxy-g-chloracridin und cr
Diäthylamino-d-aminopentan wird das 2-Methyl-7-methoxy-g-(a-diäthylamino-a-pentylamino)-acridin
erhalten, das ein in Wässer leicht und mit gelbgrüner Fluorescenz lösliches citronensaures
Salz liefert.
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Das 2-Methyl-7-methoxy-g@-chloracridin (aus Ligroin fahlgelbe Nädelchen
vom F. 161 bis I62°) wird aus der 4'-Methyl-4-methoxydiphenylamin-6-carbonsäure
(aus Alkohol gelbe Prismen vom F. 16o bis 161') durch Ringschluß und Chlorierung
dargestellt. Beispiel 6 Aus 2, 7-Dimethyl-g-chloracridin und a-Diäthylamino-8-aminopentan
wird das 2, 7-Dimethyl - 9 - a - diäthylamino-d-pentylaminoacridin erhalten,
dessen gelbes Dihydrochlorid in Wasser leicht löslich ist und bei 2q:5 bis 25o°
unter Zersetzung schmilzt. -Das 2, 7-Dimethyl-g-chloracridin (aus Ligroin fahlgelbes
Kristallpulver vom F. 154 bis i55°) wird aus 4, 4'-Dimethyldiphenylamin-6-carbonsäure
(aus Alkohol oder Benzol gelbliche Kristalle vom F. 187 bis z88°) durch Ringschluß
und Chlorierung erhalten. Beispiel 7 Aus 2, 7-Dimethyl-g-chloracridin und a-Diäthylamino-ß,
ß-dimethyl-y-aminopropan wird das 2, 7-Dimethyl-g-(a-diäthylamino-ß, ß-dimethyl-y-propylamino)-acridin
erhalten. Sein Dihydrochlorid zeigt einen Zersetzungspunkt von 235 bis 24o°.