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Verfahren zur Darstellung N-substituierter 2-Alkoxy-6-halogen-9-aminoacridine
In den Patentschriften 488 890 und 49o a75 sind Verfahren zur Darstellung
solcher Aminoacridine und ihrer Substitutionsprodukte beschrieben, die in ihrer
Aminogruppe durch basische Reste substituiert sind. Die Verbindungen zeichnen sich
durch ihre charakteristische Wirkung gegen Blutparasiten aus.
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Bei der weiteren Bearbeitung dieser Verbindungsklasse wurde gefunden,
daß besonders die bisher nicht beschriebenen, an der Aminogruppe basisch substituierten
2-Alkoxy-6-halogen-g-aminoacridine vor den bereits beschriebenen Kernsubstitutionsprodukten
der am Stickstoff basisch substituierten Aminoacridine sich in hervorragendem Maße
dadurch auszeichnen, daß bei ihnen ein ganz besonders günstiges Verhältnis zwischen
therapeutischer und toxischer Wirkung angetroffen wird.
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Die neuen, an der Aminogruppe durch basische Reste substituierten
2-Alkoxy-6-halogen-g-aminoacridine sind nach den gleichen Methoden zugänglich, wie
sie bereits in den Patentschriften 488 89o und 490 a75 beschrieben sind.
So kann man beispielsweise Basen bzw. ihre Salze, welche mindestens zwei basische
Stickstoffatome enthalten, von denen eines primär oder sekundär ist, mit solchen
2-Alkoxy-6-halogenacridinen umsetzen, welche in der 9-Stellung reaktionsfähige Substituenten
tragen. Als solche lassen sich beispielsweise 2-Alkoxy-6, 9-dihalogenacridine, 2-Älkoxy-6-halogen-g-alkoxyacridine
und a-Alkoxy-6-halogen-g-aryloxyacridine verwenden. Die beiden letzteren Verbindungstypen
sind daher im Rahmen der vorliegenden Erfindung den ersteren äquivalent zu betrachten.
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Zuweilen ist es zweckmäßig, solche Basen anzuwenden, in denen ein
Stickstoffatom durch einen leicht abspaltbaren Rest, z. B. Acyl, verschlossen ist
und diesen Rest nachträglich abzuspalten. Man kann auch in an sich bekannter Weise
so verfahren, daß man den basischen Rest in mehreren Arbeitsstufen einfügt, beispielsweise
so, daß man zunächst einen Aminoalkohol oder ein Aminoalkylhalogenid auf ein 2-Alkoxy-6,
9-dihalogenacridin einwirken läßt und die auf diese Weise entstehenden Oxy- bzw.
Halogenalkylaminoderivate in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Veresterung der
Hydroxylgruppe, z. B. mittels einer Halogenwasserstoffsäure,
mit
primären oder sekundären Aminen zu den: entsprechenden basisch substituierten Acridinen
umsetzt.
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Anstatt von den 2-Alkoxy-6, 9-dihalogenacridinen oder den obengenannten
Äquivalenten auszugehen, kann man auch solche Verbindungen als Ausgangsstoff wählen,
die in der 2- und 6-Stellung bzw. 2- oder 6-Stellung Substituenten enthalten, welche
nach bekannten Methoden in die Alkoxy- oder Halogengruppe von verlangter Stellung
überführbar sind. Solche Substituenten sind in erster Linie Hydroxyl-, Nitro- und
Aminogruppen.
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Schließlich kann man auch so vorgehen, daß man für die Acridinsynthese
verwendbare Zwischenprodukte nach einer der eben genannten oder nach sonstigen üblichen
Methoden zum Aufbau der an der Aminogruppe basisch substituierten 2-Alkoxy-6-halogen-9-aminoacridine
verwendet. Zu diesem Zweck werden z. B. die basisch substituierteh Amide der 4-Alkoxy-3'-halogendiphenylamin-6'-carbonsäuren
in üblicher Weise dargestellt und dem Ringschluß zum Acridinderivat unterworfen.
Anstatt von q.-Alkoxy-3'-halogendiphenylamin-6'-carbonsäuren auszugehen, kann man
natürlich auch in diesem Falle solche Verbindungen als Ausgangsstolf wählen, die
in entsprechender Stellung in die Alkoxy-bzw. Halogengruppe überführbare Substituenten
enthalten.
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Der an der 9-Aminogruppe befindliche basische Rest kann ein oder mehrere
Stickstoffatome enthalten und durch freie oder ätherartig verschlossene Hydroxylgruppen
substituiert sein; er kann durch Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome unterbrochen
sein und isocyclische oder heterocyclische Reste in jeder möglichen Verknüpfungsart
enthalten.
29,--g 2-Äthoxy-6, 9-dichloracridin (erhältlich nach dem Verfahren des britischen
Patents 353 537) werden bei Wasserbadtemperatur in i2o g Phenol gelöst. Ohne Rücksicht
auf Abscheidung des hierbei entstehenden 9-Phenyläthers versetzt man allmählich
mit I i,6 g 2-Diäthylamino-i=aminoäthan. Nach rstündigem Rühren bei -ioo° ist die
Umsetzung beendet. Die erkaltete Masse wird zur Entfernung des Phenols in 2h-Natronlauge
eingetragen, wobei das 9-(Diäthylaminoäthylamino-) 2-äthoxy-6-chloracridin in halbfester
Form ausfällt und zweckmäßig in Äther aufgenommen wird. Es ist in den meisten organischen
Lösungsmitteln leicht löslich. Die weitere Reinigung geschieht durch Ausschütteln
der ätherischen Lösung mit verdünnter Essigsäure, Wiederausfällen durch Ammoniak
und erneutes Ausäthern. Mit Hilfe einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure
gewinnt man leicht ein in Wasser kongoneutral lösliches Hydrochlorid, das aus Alkohol
umkristallisiert werden kann.
27,89 2-Methoxy-6, 9-dichloracridin werden in i2o g Phenol mit
5,89 5-Diäthylamino-i-aminopentan, wie in Beispiel i angegeben, umgesetzt.
Die Gewinnung und Reinigung der neuen Base geschieht ebenfalls wie in Beispiel i.
Diese Reinigung bezweckt die restlose Abtrennung des bei der Umsetzung stets auftretenden
Acridons. Die Base zeichnet sich auch hier wieder durch hohe Ätherlöslichkeit aus.
Ihr gelbes, in Wässer kongoneutral lösliches salzsaures Salz läßt sich durch Aufnehmen
in Methanol und Ausfällen mit Äther als feinkristallinisches Pulver vom Zersetzungspunkt
258 bis 26o° erhalten.
Innerhalb i Stunde werden 15,8 g 5-Diäthvlamino-2-aminopentan (vgl. Patentschrift
.I86 079, Beispiel 7) bei ioo° zu einer Lösung von 27;8 g 2-Methoxy-6, 9-dichloracridin
in i20 g Phenol zugetropft. Die Gewinnung der leicht ätherlöslichen Base erfolgt
wie unter Beispiel x. Das so gewonnene Dihydrochlorid hat den Zersetzungspunkt 248
bis 25o°.
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In gleicher Weise erhält man aus 2-Methoxy-6-brom-9-chloracridin (vgl.
britisches Patent353 537) und a-Diäthylamino-d-aminopentan das 2-Methoxy-6-brom-9-(a-diäthylamino-ö-pentylamino-)acridin,
dessen in Wasser leicht lösliches Hydrochlorid einen Zersetzungspunkt von 24o bis
2q.5° hat.
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Aus 2-Methoxy-6-jod-9-chloracridin (vgl. britisches Patent 353 537)
und a-Diäthylamino-ö-aminopentan erhält man das 2-Methoxy - 6 - jod-9-(a-diäthylamino=b-pentylamino-)
acridin, dessen Hydrochlorid durch Lösen in Methylalkohol und Fällen mit Äther gereinigt
wird. Es ist ein in Wasser leicht und neutral lösliches Pulver vom Zersetzungspunkt
24o bis 2450.
27,8 g 2-Methoxy-6, 9-dichloracridin löst man in i20 g Phenol und tropft hierzu
bei 1000 unter kräftigem Rühren 20,i g i, 3-Tetraäthvldiamino-2-aminopropan (leicht
bewegliche farblose Flüssigkeit vom Kpe ioo bis i02°, erhalten durch Einwirken von
Phthalimidkalium auf 1, 3-Tetraäthyldiamino-2-chlorpropan vom ILp13 112 bis 113°
und nachträgliches Verseifen des Kondensationsproduktes). Innerhalb i Stunde hat
sich die Umsetzung vollzogen. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel i. Die neue
Base löst sich leicht in Äther und gibt mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff
ein gelbes Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 2a5 bis 228°, das sich gut in Wasser
löst.
In 27,8 g 2-Methoxy-6, 9-dichloracridin, die in i 2o g Phenol gelöst werden, rührt
man bei i oo° innerhalb i Stunde 14,6 g 3-Diätliylamino-2-oxy-i-aminopropan (vgl.
Patentschrift ..1.73 219) ein. Die neue Base ist ziemlich schwer ätherlöslich und
wird zweckmäßig mit Methylenchlorid oder Chloroform ausgeschüttelt. Durch Lösen
in Benzol und Ausfällen mit Petroläther kann sie als gelbes Pulver vom Schmelzpunkt
1o5 bis 1o6° erhalten werden. Ihr gelbes salzsaures Salz ist kongoneutral löslich
in Wasser und kann aus Alkohol umkristallisiert werden. Sein Zersetzungspunkt wurde
bei 238 bis 2q.0° gefunden.
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In entsprechender Weise werden gewonnen: aus a-Dimethylamino-y-aminopropan
(Kplo 36°) das 2-Methoxy-6-chlör-9-(a-dimethylamino-y-propylamino=) acridindihydrochlorid,
Zersetzungspunkt 255°,
aus a-Diäthylamino-y-aminobutan (Kp$ 61°)
das 2-Methoxy-6-chlor-9-(a-diäthylamino-y-butylamino-) acridindihydrochlorid; Zersetzungspunkt
258 bis 26o°, aus a-Diallylamino-y-aminobutan (Kp4 750) das 2-Methoxy-6-chlor-9-(a-diallylamino-ybütylamino-)acridindihydrochlorid,
Zersetzungspunkt 2o8 bis --io°, aus a-Diallylamino-ß-aminoäthan (Kp8 68 bis 70°)
das 2-Methoxy-6-chlor-9-(a-diallylamino-ß-äthylamino-)'acridindihydrochlorid, Zersetzungspunkt
2io bis 2r2°.
Mari kondensiert a7,8 g 2-Methoxy-6, 9=dichloracridin in i2o g Phenol mit
23,5 g 4.=Amino-l=N-(äthyldiäthylaminoäthyl-)aminobenzol bei ioo°. Nach der üblichen
Aufarbeitung bleibt die Base als rotbraunes Pulver vom Schmelzpunkt 96 bis 99° (unscharf)
zurück. Sie liefert ein rotbraunes, in Wasser leicht mit roter Farbe lösliches Hydrochlorid
vom Zersetzungspunkt 255 bis 258°, das aus Alkohol zu glänzenden rotbraunen Schuppen
umkristallisiert werden kann.
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Das 4-Amino - t - N - (äthyldiäthylaminoäthyl-) aminobenzöl gewinnt
man nach den im Patent ¢99 826, K1. i 2q, angegebenen Methoden durch Nitrosieren
und Reduzieren des N-(Äthyldiäthylaminoäthyl-)aminobenzols als wasserklare, leichtbewegliche,
oxydable Flüssigkeit (KP, 17o bis r72°).
Diese Verbindung wird leicht erhalten durch Umsetzen ' -von 27,8 g 2-Methöxy-6,
9-dichloraciidin in 12o g Phenol mit io,8 g q.=Amino-i-diäthylaminoäthoxybenzol
bei ioo°. Die neue Base zeigt einen Schmelzpunkt von 78 bis 8o° (unscharf) und liefert
ein aus Alkohol umkristallisierbares Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 236 bis 2380.
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Das q.-Amino-i-diäthylaminoäthoxybenzol wird als farbloses C)1 vom
Siedepunkt 163 bis 16.4° (unter 7 mm Druck) aus der entsprechenden Nitroverbindung
durch Reduktion mit Eisen und Essigsäure erhalten.
Wie üblich; werden 27,8 g 2-Methoxy-6, 9-dichloracridin in 12o g Phenol mit 12,8
g z-Piperido-i-aminoäthan (vgl. ' G a b r i e 1, Berichte 2q. [1891) S. 1121) umgesetzt.
Die neue Base, die sich bei der Aufarbeitung fest abscheidet, läßt sich leicht aus
Alkohol umkristallisieren und bildet dann gelbe, verfilzte Nädelchen vom Schmelzpunkt
139 bis i4o°, die sich ziemlich schwer in Äther, leichter in Methylenchlorid
lösen. Das gelbe Dihydrochlorid kann aus Alkohol umkristallisiert werden und löst
sich in kaltem Wasser ziemlich schwer, in heißem Wasser leichter. Sein Zersetzungspunkt
liegt bei 26o bis 263o.
1q. g 2-Methoxy-6, 9-dichloracridin werden in 6o g Phenol 1/2 Stunde auf ioo° erhitzt.
Nach dem Abkühlen trägt man langsam in 300 ccm Aceton unter Rühren ein. Dabei
scheidet sich das salzsaure Salz des 2-Methoxy-6 -chlor - g - phenoxyacridins als
gelbliches Pulver ab. Man zerlegt es mit verdünntem Ammoniak und kristallisiert
die freie Base aus Benzol und Petroäther um. Das 2-Methoxy-6-chlor-g-phenoxyacridin
bildet schwach gelbe Kriställchen vom Schmelzpunkt 152 bis i53° und ist in den gebräuchlichen
Lösungsmitteln leicht löslich.
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33,6 g 2-Methoxy-6-chlor-g-phenoxyacridin und 18,7 g des Triamins
der Formel:
werden in i2o g Phenol i Stunde bei ioo° geschmolzen. Die in üblicher Weise erhältliche
neue Base ist gelb gefärbt, löst sich leicht in organischen Lösungsmitteln und wird
durch eine ätherische Lösung von Chlorwasserstoffsäure in ein gelbes, in Wasser
spielend lösliches Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 225 bis 228° übergeführt. Das
Hydrochlorid läßt sich aus Alkohol umkristallisieren.
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Das aliphatische Triamin wird gewonnen durch Erhitzen von 2-Diäthylamino-i-äthylaminoäthan
mit Bromäthylphthalimid in Xylol und nachherige Abspaltung des Phthalsäureesters
durch aufeinanderfolgendes Erwärmen mit Natronlauge und Salzsäure. Es stellt eine
wasserklare, äußerst stark basische Flüssigkeit vom Siedepunkt io21 bei ii mm Druck
dar.
In bekannter Weise werden 27,8 g 2-Methoxy-6, 9-dichloracridin in i2o g Phenol mit
12,-2 g (2 Mol) Aminoäthylalkohol umgesetzt, wobei man in guter Ausbeute zum 2-Methoxy-6-chlor-g-oxy
äthy laminoacridin gelangt. Diese neue Verbindung läßt sich aus Alkohol umkristallisieren
und liefert gelbe, verfilzte Nädelchen vom Schmelzpunkt igi bis 192°. Sie ist in
den meisten Lösungsmitteln ziemlich löslich. Beim Kochen der benzolischen Lösung
mit Thionylchlorid auf dem Wasserbade erhält man leicht 2-Methoxy-6-chlor-g-chloräthvlarninoacridin
als tiefgelbes Pulver, das seinerseits mit Diäthy lamin unter Bildung von 2-Methoxy-6-chlor-9-diäthylaminoäthylaminoacridin
reagiert. Die Base läßt sich aus Benzin in Form gelber Blättchen vom Schmelzpunkt
117 bis 118° gewinnen. Ihr gelbes Hydrochlorid ist leicht löslich in Wasser und
zeigt einen Zersetzungspunkt von 251 bis 2520.
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Zum gleichen Endprodukt gelangt man, wenn man das basische Amid der
.1.'-Methoxy-3-chlordiphenylatnin-6-carbonsäure dem Ringschluß unterwirft. Zu diesem
Zweck werden 20 g dieser Säure (vgl. britisches Patent 353 537) in Zoo ccm trockenem
Äther verteilt und 15,5 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Durch 1/2stündiges Kochen
geht die Carbonsäure völlig in Lösung. Durch Abkühlen mit einer Eis-Kochsalz-Mischung
scheidet sich das Säurechlorid in schwach grünlichgelben Kristallen vom Schmelzpunkt
=o4.° aus.
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io g des Säurechlorids werden in 25o ccm trockenem Äther erneut in
Lösung gebracht und 69 3-Diäthylamino-i-aminoäthan, mit Äther verdünnt, unter
Kühlung zugetropft. In lebhafter Umsetzung bildet sich das basische Amid, das mit
verdünnter Salzsäure aufgenommen, durch Kaliumcarbonat frei gemacht und ausgeäthert
wird. Nach Verdampfen des Äthers löst man den Rückstand in So ccm Xylol, gibt 2o
g Phosphorpentoxyd hinzu und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Man behandelt die Reaktionsmasse
mit Methylenchlorid und io °/oiger Essigsäure und trennt die rötlichgelbe essigsaure
Lösung des -2-Methoxy-6-chlor-g-diäthylaminoäthylaminoacridins
ab.
Durch Zusatz von Kaliumcarbonat und Ausschütteln mit Methylenchlorid erhält man
-die freie Base, die, in wenig Wasser und Salzsäure kochend gelöst, beim Abkühlen
das oben beschriebene kristallisierte Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 251 bis
2520 liefert.
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Zum gleichen Produkt gelangt man schließlich auch, wenn man ein basisch
substituiertes 2-Alk6xy-6-nitro.-9-aminöacridin über die 6-Aminoverbindung hinweg
in die 6-Chlorverbindung umwandelt. Zu diesem Zweck werden molekulare Mengen 2-Methoxy-6-nitrog-chloracridin
(gelbe Kristalle aus Benzol, F. 224 bis 2150, dargestellt aus 4'-Methoxy-3-nitrodiphenylamin-6-carbonsäure
vom F.235 bis 236°) und z-Diäthylamino-i-aminoäthan in Phenol zurn 2-Methoxy-6-nitro-g-diäthyläminoäthylaminoacridin
kondensiert. Die über ihr salzsaures Salz gereinigte Base kristallisiert aus Benzin
in roten glänzenden Kristallen vom Schmelzpunkt 136 bis 1380, ihr orange
gefärbtes Hydrochlorid zeigt den Zersetzungspunkt 24o bis 2q.20.
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Bei der Reduktion mit Eisen und Essigsäure wird das 2-Methoxy-6-arnino-g-diäthylaminoäthylaminoacridin
erhalten. Sein gelbes Hydrochlorid hat den Zersetzungspunkt 215 bis 218' und ist
leicht löslich in Wasser. Lösungen der freien Base fluoreszieren bemerkenswert stark.
Beim Diazotieren erhält man eine tiefrote Lösung, die bei der Behandlung mit Kupferchlorür
nach S a n d m e y e r 2-Methoxy-6-chlor-g-diäthylaminoäthylaminoacridin mit den
angegebenen Eigenschaften ergibt.
33,6 g 2-Methoxy-6-chlor-g-phenoxyacridin (vgl. Beispiel g) werden mit 12o g Phenol
und 16,4 g N-(4-Aminobenzyl-)acetamid mehrere Stunden in einem 12o° heißem ölbad
erhitzt. Beim Eingießen in iooo ccm 2 n-Natronlauge scheidet sich das Kondensationsprodukt
als orangegelbes Pulver ab. Zur Abspaltung des Acetylrestes werden 1o g mit 5o ccm
konzentrierter Salzsäure und 5o ccm Wasser 3 Stunden gekocht, und das entstandene
salzsaure Salz des 2-Methoxy-6-chlor-g-(4'-aminomethylphenylamino-) acridins aus
etwa 3,1 kochendem Wasser umkristallisiert. Das rötlich gelbe Monohydrochlorid ist
schwer löslich in kaltem Wasser und hat den Zersetzungspunkt 2581.
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Das N-(¢-Aminobenzyl-).acetamid (weiße Kristalle vom F.
93 bis 94' aus Acetonbenzol) wird erhalten durch Reduktion der entsprechenden
4-Nitroverbindung mit Eisen und Essigsäure.