-
Verfahren zur Darstellung von 2-Alkoxy-6, 9-dihalogenacridinen Es
wurde gefunden, daß man zu den bisher noch nicht bekannten 2-Alkoxy-6, 9-dihalogenacridinen,
die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln sind, in technisch
vorzüglicher Weise gelangen kann, wenn man :2, 4-Dihalogenbenzoesäuren mit 4-Alkoxyanilinen
über die 4-Alkoxy-3'-halogendiphenylamin-6'-carbonsäuren hinweg in an sich üblicher
Weise zu 2-Alkoxy-6-halogenacridonen kondensiert und die letzteren durch Einwirken
halogenierender Mittel, insonderheit durch Einwirken von Phosphorpentahalogeniden
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels bei erhöhter Temperatur nach
üblichen Methoden in 2-Alkoxy-6, 9-dihalogenacridine umwandelt entsprechend dem
folgenden Reaktionsschema:
Es ist bemerkenswert, daß bei der Kondensation der 2, 4-Dihalogenbenzoesäuren mit
den 4-Alkoxyanilinen ausschließlich das in 2-Stellung stehende Halogenatom der 2,
4-Dihalogenbenzoesäure mit der Aminogruppe des 4-Alkoxyanilins unter Abspaltung
von Halogenwasserstoff in Reaktion tritt. Diese Kondensation verläuft selbst dann
überraschenderweise einheitlich unter Bildung der 4-AlkOxy-3'-halogendiphenylamin-6'-carbonsäuren,
wenn die :z-Stellung durch Chlor und die 4-Stellung durch die allgemein als reaktionsfähiger
bekannten Halogenatome Brom und Jod substituiert sind. Man hat zwar schon eine 2,
5-, d. h. eine o-m-Dichlorbenzoesäure mit Anilin zur 4-Chlordiphenylamin-2-carbonsäure
kondensiert. Auf Grund der Reaktion dieser o-m-Dichlorbenzoesäure mit Anilin konnte
jedoch angesichts der verschiedenen Reaktionsfähigkeit von in- und p-ständigen Substituenten
über das voraussichtliche Verhalten einer o-p-Dichlorbenzoesäure bei der Kondensation
mit 4-Alkoxyanilinen nichts ausgesagt werden.
Die neuen Verbindungen
sind gelb gefärbte schön kristallisierende Substanzen von schwach basischem Charakter.
Sie sind unlöslich in Wasser und lösen sich in den üblichen organischen Lösungsmitteln.
Die bei diesen Umsetzungen erzielten Ausbeuten nähern sich vielfach dem berechneten
Wert. Beispiel i a) 123 g (1 M01) 4-Anisidin werden in 750 ccm Amylalkohol
mit igi g (i Mol) 2, 4- Dichlorbenzoesäure unter Zusatz von 138 g Kaliumcarbonat
und 2 g Kupferbronze bei Siedehitze kondensiert. Nach etwa 5stündigem Sieden hat
sich die Reaktion vollzogen. Zur fast schwarz gefärbten Lösung setzt man 100 ccm
33°/oige Natronlauge- hinzu und destilliert darauf den Amylalkohol sowie unverbrauchtes
Anisidin im Dampfstrom ab. Die zurückbleibende alkalische Lösung wird mittels Tierkohle
aufgehellt, filtriert und unter Rühren langsam in mit Eis gekühlte Salzsäure einlaufen
gelassen. Die, rohe 4-Methoxy-3'-chlordiphenylamin-6'-carbonsäure fällt dabei in
guter Ausbeute als graugrünes Pulver aus. Durch Verwendung eines Überschusses der
Ausgangsbase kann die Ausbeute annähernd bis zum berechneten Wert gesteigert werden.
-
Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man aus dem Rohprodukt
schwach gelbe Nädelchen vom Schmelzpunkt 2314 bis 215°. Die Säure löst sich in der
Kälte schwer, in der Siedehitze leichter in Alkohol, Benzol, Eisessig und Aceton.
Beim Erhitzen über ihren Schmelzpunkt wird sie unter C02 Verlust in 4-Methoxy-3'-chlordiphenvlamin
verwandelt.
-
b) ioo g der scharf getrockneten rohen Säure werden in iooo ccm Benzol
verteilt, 8o g Phosphorpentachlorid eingetragen und i Stunde zum Sieden
-erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Innentemperatur von + io° fügt man unter
Rühren anteilweise ioo g Aluminiumchlorid zu, wobei die Temperatur 45° nicht übersteigen
soll, und überläßt die Reaktionsmasse unter Rühren 3 Stunden sich selbst. Darauf
wird auf Eis gegossen, mit ioo ccm konzentrierter Salzsäure angesäuert und das Benzol
im Dampfstrom abgeblasen. Durch Absaugen wird das 2-Methoxy-6-chloracridon aus der
sauren Suspension abgetrennt und durch mehrmaliges Ausziehen mit heißer verdünnter
Natronlauge gereinigt. Die Ausbeute ist sehr gut. Das Produkt ist in den meisten
organischen Lösemitteln schwer löslich und hat nur noch schwach basische Eigenschaften;
es löst sich leicht in alkoholischen Laugen. Sein Schmelzpunkt liegt oberhalb
27O°.
c) 259,5 g 2-Methoxy-6-chloracridon werden in i2oo ccm Chlorbenzol
aufgeschlämmt, mit 2o8 g Phosphorpentachlorid versetzt und unter kräftigem Rühren
i Stunde zum Sieden erhitzt. Nach starkem Abkühlen wird mit io°/oigem Ammoniak unter
Zusatz vor. Eis zersetzt, der gelbe Niederschlag abgesaugt und zur Reinigung aus
Benzol umkristallisiert. Das so gewonnene 2-Methoxy-6, g-dichloracridin kristallisiert
in feinen Nadeln vom Schmelzpunkt i0o bis i61°. Es ist ziemlich leicht löslich in
Alkohol, Benzol, Toluol und Eisessig, schwerer in Äther, Aceton, Ligroin.
-
Das gleiche Produkt erhält man in sehr guter Ausbeute, wenn man 16o
g Phosphoroxvchlorid auf eine Lösung von 2595 g 2-Methoxy-6-chloracridon in 15oo
ccm Benzol in der oben angegebenen Weise einwirken läßt. Mit gleichem Erfolg läßt
sich auch Thionylchlorid für die Chlorierung verwenden.
-
Das 2-Methoxy-6-chlor-g-jodacridin erhält man, wenn man in eine Suspension
von 26 g 2-Methoxy-6-chloracridon und 3 g rotem Phosphor in Zoo ccm Chlorbenzol
unter kräftigem Rühren in der Siedehitze so lange Jod einträgt, bis sich unverändertes
Jod feststellen läßt. Arbeitet man in der oben für die Dichlorverbindung angegebenen
Weise auf und kristallisiert das Rohprodukt aus Benzol um, erhält man das 2-Methoxy-6-chlor-g-jod
acridin in gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 2ii bis 212°. Es ist etwas schwerer löslich
als das 2-Methoxy-6, g-dichloracridin.
-
Durch Einwirken von Phosphorpentabromid auf 2-Methoxy-6-chloracridin
erhält man in analoger Weise wie oben angegeben das 2-Methoxy-6-chlor-g-bromacridin,
das nach dem Umkristallisieren aus Benzol den Schmelzpunkt 181 bis 182° zeigt. '-Beispiel
e a) Unter den in Beispiel i (unter a) angeführten Bedingungen erhält man aus 137
g (i Mol) 4-Phenetidin, igi g (i Mo1) 2, 4-Dichlorbenzoesäure in 750 ccm
Amylalkohol unter Zusatz von 138 g Kaliumcarbonat und 2 g Kupferpulver durch Kondensation
in guter Ausbeute die 4-ÄthOxy-3'-chlordiphenylamin-6'-carbonsäure. Aus Benzol kristallisiert
die Säure mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 225°. Ihre Löslichkeiten sind denen
der in Beispiel i (unter a) beschriebenen Methoxyverbindung ähnlich.
-
b) In gleichfalls sehr guter Ausbeute wird nach der in Beispiel i
(unter b) gegebenen Vorschrift das 2-Äthoxy-6-chloracridon als gelbliches Pulver
erhalten. Dieses Produkt zeichnet sich durch Schwerlöslichkeit in den meisten organischen
Lösemitteln aus; wie die
llethoxyverbindung besitzt es nur noch
schwach basische Eigenschaften und löst sich wie jenes in alkoholischen Laugen.
Sein Schmelzpunkt liegt über 2j0°.
-
c) Das 2-:lthoxy-6, 9-dichloracridin wird in gleicher Weise, wie in
Beispiel I (unter c) angegeben, bereitet. Es weist ähnliche Löslichkeitsverhältnisse
auf wie die entsprechende Methoxvverbindung und kristallisiert aus Benzol in schönen
gelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 162 bis 163°. Beispiel , a) 235,5 g 2
-Chlor - .1- brombenzoesäure werden in 750 ccm Amylalkohol unter Zusatz von
5 g Kupferbronze und 138 g Kaliumcarbonat mit 123 g .1 Anisidin 6 Standen zum Sieden
erhitzt und dann, wie in Beispiel i (unter a) angegeben, aufgearbeitet. Die in guter
Ausbeute erhaltene rohe .1-1Iethoxy-3'-bronidiphenvlamin-6'-carbonsäure kristallisiert.
aus Alkohol in gelbgrünen \Tädelchen vom Schmelzpunkt 212 bis 213°; sie weist ähnliche
Löslichkeitseigenschaften auf wie die entsprechende Chlorverbindung.
-
b) Der Ringschluß zum Acridon vollzieht sich in analoger Weise, wie
in Beispiel I unter b angegeben ist, außerordentlich glatt. Das 2-llethoxv-6-bromacridon
kristallisiert aus Anilin als ein gelbes Pulver vom Schmelzpunkt oberhalb 270°;
es ist in den gebräuchlichen Mitteln schwer löslich.
-
c) 30.1 g 2-lIethoxy-6-bromacridon werden in I2oo ccm Chlorbenzol
mit 2o8 g Phosphorpentachlorid in der unter Beispiel I c beschriebenen Weise zur
Umsetzung gebracht und aufgearbeitet. Das 9-Clilor-6-brom-2-inethoxvacridin kristallisiert
aus Benzol oder Benzin in gelblichen verfilzten Kriställchen vom Schmelzpunkt 16o
bis 161°. Beispiel .l a) In analoger -\V, eise erhält man bei 6stündigem Erhitzen
molekularer Mengen von 2-@:hlor-4-jodbenzoesäure (kristallisiert aus Wasser in feinen
weißen 1 ädelchen vom Schmelzpunkt 167 bis I68°) und 4-Anisidin in Aniylalkohol
unter Zusatz von Kaliumcarbonat und Kupferbronze die .1-Alethoxy-3'-joddiphenylamin-6-carbonsäure
in gelbgrünen Nädelchen vom Zersetzungspunkt 2r9 bis 22o°.
-
b) Das 2-114ethoxy-6-jodacridon wird wie unter 1 b dargestellt. Es
fällt aus Anilin als gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt oberhalb 27o° aus und
ist wie das entsprechende Chlor- bzw. Bromacridon in den gebräuchlichen Mitteln
schwer löslich.
-
C 3519 2-Methoxy-6-jodacridon werden in I2oo ccm Chlorbenzol wie oben
mit 2o8 g Phosphorpentachlorid I Stunde zum Sieden erhitzt. Nach starkem Abkühlen
wird das Hydrochlorid des 9-Clilor-6-jod-2-methoxyacridins abgesaugt und mit verdünnten
Ammoniak zersetzt. Aus Benzol kristallisiert die Base in gelben Nädelchen vom Schmelzpunkt
16:1 bis 165'. Sie weist ähnliche Eigenschaften auf wie das entsprechende 6-Chlor-
bzw. 6-Bromderivat.