-
Verfahren zur Herstellung von triarylsubstituierten Imidazolinonen-4(5)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von triarylsubstituierten Imidazolinonen-4(5)
der allgemeinen Formel I
in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
einen Aralkylrest und R1 einen gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Methyl-, Athylgruppen,
Halogenatome oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man N-Acylaminodiphenylessigsäuren der allgemeinen Formel
II
in Gegenwart von Phosphorhalogeniden und von inerten organischen Lösungsmitteln
bei erhöhten Temperaturen mit aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III H2N
- R1 (III) umsetzt.
-
Die Umsetzung von N-Acylamino-diphenylessigsäuren der allgemeinen
Formel II mit aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III zu triarylsubstituierten
Imidazolinonen-4(5) der allgemeinen Formehl 1 wird zweckmäßig so durchgeführt, daß
man zu dem Gemisch aus N-Acylamino-diphenylessigsäure, aromatischem Amin und einem
inerten organischen Lösungsmittel das Phosphorhalogenid, vorzugsweise in Form einer
Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise
zusetzt, anschließend etwa 15 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur weiterrührt und
anschließend das Gemisch etwa 1 bis 6 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen
100 und 140"C, vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des organischen Lösungsmittels,
erhitzt.
-
Die als Kondensationsmittel dienenden Phosphorhalogenide sind z.
B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid.
-
Als inerte organische Lösungsmittel können beispielsweise Chlorbenzol,
Dioxan oder Toluol verwendet werden.
-
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt im allgemeinen in
der Weise, daß der nach dem Abkühlen des Gemisches ausgefallene Niederschlag bzw.
der nach völligem oder teilweisem Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Rückstand
zunächst zu der Entfernung nicht umgesetzter Anteile des Ausgangsmaterials mit verdünnter
Natronlauge behandelt wird. Das dabei als Rückstand erhaltene Imidazolinon-4(5)
wird nach der Abtrennung von der alkalischen Lösung, dem Neutralwaschen mit Wasser,
Trocknen und Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel in reiner kristalliner
Form erhalten.
-
N-Acylamino-diphenylessigsäuren können nach einem von K. Hohenlohe-Oehringen
angegebenen Verfahren durch Umsetzung von Benzolsäure (a-Hydroxy-diphenylessigsäure)
mit Nitrilen in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure (»erweiterte Ritter-Reaktion<()
gewonnen werden (Monatshefte für Chemie, Bd. 93 [1962], S. 639 bis 643 und 645/646).
Für die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen wird im Rahmen
der Erfindung kein Schutz beansprucht.
-
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutica,
die besonders gute antiphlogistische und analgetische Wirkung aufweisen.
-
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel
1 2-Methyl-3-(o-methylphenyl)-5,5-diphenylimidazolinon-(4) Zu einer Mischung aus
8,8 g N-Acetylamino-diphenylessigsäure, 3,3 g o-Toluidin und 50 ml Chlorbenzol wird
unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 1,1 ml
Phosphortrichlorid in 10 ml Chlorbenzol portionsweise zugegeben. Nach der Zugabe
der letzten Anteile der Lösung wird etwa 15 Minuten weitergerührt und das Gemisch
anschließend 11/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dabei bildet sich eine klare Lösung.
Beim Abkühlen der Lösung fällt ein Niederschlag aus, der durch das Abnutschen von
der Lösung abgetrennt und mit den bei der Einengung der Mutterlauge erhaltenen weiteren
Anteilen des Niederschlags vereinigt wird. Die vereinigten Niederschläge werden
dann zur Entfernung nicht umgesetzter Anteile des Ausgangsmaterials bei etwa 500
C mit verdünnter Natronlauge behandelt und das zurückbleibende 2-Methyl - 3 - (o
- methylphenyl) - 5,5- diphenyl - imidazolinon-(4) von der alkalischen Lösung abgetrennt,
bis zur neutralen Reaktion der ablaufenden Waschflüssigkeit gewaschen und getrocknet.
Aus Äthanol umkristallisiert, zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 136 bis
138"C. Ausbeute: 500/0 der Theorie.
-
Beispiel 2 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-5,5-diphenylimidazolinon-(4)
Eine Mischung aus 8,8 g N-Acetylamino-diphenylessigsäure, 3,7 g o-Sithylanilin und
90 ml Chlorbenzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung
von 1,1 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Chlorbenzol versetzt. Dann wird das Gemisch
20 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und anschließend 21/2 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Dabei bildet sich eine Lösung. Nach dem Abkühlen der Lösung wird
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende 51 wird ungefähr
80 Minuten bei etwa 50"C mit verdünnter Natronlauge behandelt und der sich bildende
kristalline Niederschlag des erhaltenen Imidazolinons bis zur neutralen Reaktion
gewaschen. Aus Äthanol um kristallisiert, schmilzt das erhaltene Imidazolinon bei
108°C. Ausbeute: 400/0 der Theorie.
-
Beispiel 3 2-Methyl-3-(p-methoxyphenyl)-5, 5-diphenylimidazolinon-(4)
Zu einer Mischung aus 8,8 g N-Acetylamino-diphenylessigsäure, 3,7 g p-Anisidin und
90 ml Chlorbenzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 1,1 ml Phosphortrichlorid
in 10 ml Chlorbenzol tropfenweise zugegeben. Dann wird das Gemisch 30 Minuten bei
Raumtemperatur weitergerührt und anschließend 31/2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag unter vermindertem Druck abgesaugt
und mit verdünnter Natronlauge behandelt.
-
Dabei gehen die nicht umgesetzten Anteile des Ausgangsmaterials in
Lösung. Aus dem Rückstand kann das erhaltene 2-Methyl-3-(p-methoxyphenyl)-5,5-diphenyl-imidazolinon-(4)
nach der Abtrennung
von der alkalischen Lösung und Umkristallisation aus Äthanol
in reiner, kristalliner Form erhalten werden. Schmelzpunkt: 138"C. Ausbeute: 460/0
der Theorie.
-
Beispiel 4 2-Äthyl-3-(p-methylphenyl)-5,5-diphenylimidazolinon-(4)
Zu einer Mischung aus 14,2 g N-Propionylaminodiphenylessigsäure, 5,4 g p-Toluidin
und 70 ml Chlorbenzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 2,9 ml
Phosphortrichlorid in 30 ml Chlorbenzol zugetropft. Hierbei tritt eine geringe Erwärmung
des Reaktionsgemisches ein.
-
Man rührt das Gemisch bei Raumtemperatur noch weitere 20 Minuten
und kocht anschließend den Ansatz 3 Stunden unter Rückfluß. Es wird heiß filtriert.
Im Vakuum wird dann eingeengt und das Imidazolinon in üblicher Weise isoliert. Aus
Äthanol umkristallisiert, zeigt das erhaltene 2-Äthyl-3-(p-methylphenyl) - 5,5 -
diphenyl - imidazolinon - (4) einen Schmelzpunkt von 1420C. Ausbeute: 600/0 der
Theorie.
-
Beispiel 5 2-B utyl-3-(p-chlorphenyl)-5,5-diphenylimidazolinon-(4)
Zu einer Mischung aus 16,1 g N-Valeroylaminodiphenylessigsäure, 6,4 g p-Chloranilin
und 80 ml Chlorbenzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 1,5 ml
Phosphortrichlorid in 30 ml Chlorbenzol tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Gemisch
wird 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und anschließend 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wird filtriert, eingeengt und das Imidazolinon
aus dem gebildeten Niederschlag in üblicher Weise isoliert. Aus Äthanol umkristallisiert,
schmilzt das erhaltene Imidazolinon-(4) bei 104 bis 105"C. Ausbeute: S20/o der Theorie.
-
Beispiel 6 2-Butyl-3-(p-methylphenyl)-5,5-diphenylimidazolinon-(4)
Zu einer Mischung aus 16,1 g N-Valeroylaminodiphenylessigsäure, 5,4 g p-Toluidin
und 80 ml Chlorbenzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 1,5 ml
Phosphortrichlorid in 30 ml Chlorbenzol innerhalb von 20 Minuten tropfenweise zugesetzt.
Anschließend kocht man das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß. Die dabei erhaltene
Lösung wird heiß filtriert, im Vakuum eingeengt und das gewünschte Imidazolinon
in üblicher Weise aus dem ausfallenden Niederschlag nach der Behandlung mit verdünnter
Natronlauge isoliert. Das so erhaltene 2 - Butyl - 3 - (p - methylphen yl) - 5,5
- diphenyl - imidazolinon-(4) zeigt nach der Umkristallisation aus Athanol einen
Schmelzpunkt von 104 bis 105"C.
-
Ausbeute: 200/o der Theorie.
-
Beispiel 7 2-Methyl-3-(p-hydroxyphenyl)-5,5-diphenylimidazolinon-(4)
Zu einer Mischung aus 7,7 g N-Acetylaminodiphenylessigsäure, 3,3 g p-Aminophenol
und 100 ml
Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung
von 1,1 ml Phosphortrichlorid in 20 ml Dioxan tropfenweise zugesetzt. Es wird dann
noch 15 Minuten weitergerührt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Abkühlen wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Der dabei gebildete
Niederschlag wird in verdünnter Natronlauge gelöst, die erhaltene Lösung filtriert
das 2-Methyl-3-(p-hydroxyphenyl)-5,5-diphenyl-imidazolinon-(4) mit verdünnter Salzsäure
gefällt, abgesaugt und neutral gewaschen. Aus Äthanol umkristallisiert, weist die
Verbindung einen Schmelzpunkt von 217 bis 218"C auf. Ausbeute: 310/0 der Theorie.
-
Beispiel 8 2-Benzyl-3-(p-methylphenyl)-5,5-diphenylimidazolinon-(4)
Zu einer Mischung aus 10,4 g N-Phenacetylaminodiphenylessigsäure, 3,2 g p-Toluidin
und 90 ml Chlorbenzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 1,1 ml
Phosphortrichlorid in 10 ml Chlorbenzol tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird
anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und danach 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum
eingeengt. Der dabei erhaltene ölige Rückstand wird 20 Minuten lang mit verdünnter
Natronlauge behandelt, wobei das U1 kristallisiert. Nach dem Waschen mit Wasser
und nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die angegebene Verbindung in reiner
Form erhalten.
-
Schmelzpunkt: 137 bis 139"C. Ausbeute: 330/0 der Theorie.
-
Beispiel 9 2-Methyl-3-(o-bromphenyl)-5,5-diphenylimidazolinon-(4)
8,1 g N-Acetylamino-diphenylessigsäure werden in einer Lösung aus 90 ml Chlorbenzol
und 5,2 g o-Bromanilin suspendiert und bei Raumtemperatur unter Rühren mit einer
Lösung von 1,1 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Chlorbenzol tropfenweise versetzt.
Anschließend wird 1/2 Stunde weitergerührt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Die dabei erhaltene Lösung wird heiß filtriert, das Filtrat eingeengt
und das abgeschiedene Ul in 1 n-Natronlauge eingerührt. Nach 20 Minuten langem Rühren
bei 50"C wird das Ul kristallin, und das so erhaltene 2-Methyl-3-(o-bromphenyl)-5,5-diphenyl-imidazolinon-(4)
weist nach der Abtrennung von der Natronlauge, Neutralwaschen mit Wasser und Umkristallisation
aus Methanol einen Schmelzpunkt von 131"C auf. Ausbeute: 650/0 der Theorie.
-
Beispiel 10 3-(p-Methylphenyl)-5,5-diphenyl-imidazolinon-(4) 7,7
g N-Formylamino-diphenylessigsäure werden mit 3,2 g p-Toluidin in 90 ml Chlorbenzol
suspendiert, und dieser Suspension wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung
von 1,1 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Chlorbenzol tropfenweise zugegeben. Man rührt
30 Minuten bei Raumtemperatur weiter und kocht den Ansatz anschließend
3 Stunden
unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
-
Der dabei anfallende ölige Rückstand wird 20 Minuten bei 60"C mit
1 n-Natronlauge behandelt und anschließend neutral gewaschen. Nach längerem Stehenlassen
in Äthanol kristallisiert die Verbindung.
-
Das so erhaltene 3-(p-Methylphenyl)-5,5-diphenylimidazolinon-(4) zeigt
nach nochmaligem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 114°C. Ausbeute:
110/0 der Theorie.
-
Beispiel 11 2-Methyl-3-(o,m-dimethylphenyl)-5, 5-diphenylimidazolinon-(4)
8,1 g N-Acetylamino-diphenylessigsäure werden mit 3,7 g 2,3-Dimethylanilin in 60
ml Chlorbenzol suspendiert. Dieser Suspension wird bei Raumtemperatur unter Rühren
eine Lösung von 1,0 ml Phosphortribromid in 10 ml Chlorbenzol tropfenweise zugesetzt.
Nach 20 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz 4 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Dabei tritt keine Lösung ein. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag
abgesaugt und mit verdünnter Natronlauge behandelt.
-
Aus dem Rückstand wird dann das erhaltene Imidazolinon in üblicher
Weise isoliert. Dieses zeigt nach der Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt
von 136"C. Ausbeute: 480/0 der Theorie.