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Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Dibenzo[b, f]azepine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Azepine, nämlich von 5-Dibenzo[b, f]azepinen, die wertvolle Ausgangsstoffe für die Synthese von Arzneimitteln darstellen.
5-Dibenzo[b, f]azepine und Derivate derselben sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, kann man solche Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin X Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Methylgruppe bedeutet und welche im folgenden als Iminostilbene bezeichnet werden, mit guter Ausbeute herstellen, indem man ein 10, 11Dihydro-5-dibenzo[b, f]azepin (Iminodibenzyl) der allgemeinen Formel :
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worin X die oben angegebene Bedeutung hat, in ein leicht spaltbares 5-Acylderivat überführt, auf dieses eine Halogen abgebende Verbindung, insbesondere N-Brom-succinimid, einwirken lässt, und das entstandene, gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte 5-Acyl-1O-halogen-1O, 11-dihydro-5-dibenzo[b, f]azepin mit einem halogenwasserstoffabspaltenden Mittel behandelt und gleichzeitig oder anschliessend hydrolysiert.
Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind neben dem Iminodibenzyl bei-
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durch Erhitzen ihrer Monohydrochloride oder Phosphate, oder durch Erhitzen der Basen mit Polyphosphorsäure erhältlich sind. Zur Überführung in leicht spaltbare 5-Acylderivate kann man die genannten Iminodibenzyle beispielsweise mit Acetylchlorid, Chlorameisensäure-methylester oder-äthylester unter Erwärmen umsetzen.
Als Halogen abgebende Verbindung eignet sich N-Brom-succinimid vorzüglich, ferner kommen beispielsweise N-Chlor-succinimid, N-Bromphthalimid und N-Brom-acetamid in Betracht. Die Abspaltung von Halogenwasserstoff und die Hydrolyse können beispielsweise in einem Arbeitsgang mittels Alkalilauge in der Wärme durchgeführt werden. Bei der Behandlung der 5-Acyl- 10-halogen-iminodibenzyle mit einer tertiären organischen Base, wie z. B. Kollidin in der Wärme oder beim Einwirkenlassen einer Alkalilauge in der Kälte, erhält man zunächst die 5-Acyl-iminostilbene, deren Hydrolyse ebenfalls mittels Alkalilauge in der Wärme durchgeführt werden kann.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Iminostilbene lassen sich in ihrer Iminogruppe in mannigfacher Weise substituieren.
Beispielsweise erhält man Verbindungen mit wertvollen antiallergischen und psychoplegischen Eigen-
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(ss-Dimethyl-amino-äthyl),-stilben, wenn. man die aus Iminostilben und Natriumamid oder Lithiumamid erhältliche Natriumverbindung bzw. Lithiumverbindung mit
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umsetzt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern.
Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) 100 Teile Iminodibenzyl werden mit 300 Teilen Acetylchlorid so lange unter Rückfluss gekocht, bis alles gelöst ist. Dann destilliert man das überschüssige Acetylchlorid ab und giesst den Rückstand in Benzin, wobei das 5-Acetyliminodibenzyl auskristallisiert. Es wird aus wenig Alkohol auskristallisiert, F. 98 .
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b) 45 Teile 5-Acetyl-iminodibenzyl und 33, 8
Teile Bromsuccinimid werden in 400 VoL-Teilen
Tetrachlorkohlenstoff bei starker Beleuchtung unter Rühren und Rückfluss gekocht. Sobald das anfänglich auf dem Boden des Kolbens liegende Bromsuccinimid verschwunden ist und auf der Flüssigkeit das Succinimid sich abgeschieden hat, wird abgekühlt und vom abgeschiedenen Succinimid abgesaugt.
Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungmittel im Vakuum bei einer Badtemperatur von 600 ab destilliert. Das so erhaltene rohe 10Brom-5-acetyl-iminodibenzyl wird mit der 4-fachen Menge Kollidin während 5 Stunden auf 140-1500 erwärmt. Das ausgeschiedene Kollidin-hydrobromid wird nach dieser Zeit abgesaugt udd das Kollidin im Vakuum völlig abgedampft.
Der Rückstand wird in viel Äther aufgenommen, gründlich mit 2-n. Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei das 5-Acetyl-iminostilben auskristallisiert. Es wird abgesaugt und aus viel Äther umkristallisiert ; F. 117-119 .
Zum 5-Acetyl-iminostilben gelangt man auch, wenn man 30 Teile des oben genannten rohen Bromierungsproduktes in 120 Vol.-Teilen abs.
Alkohol löst und mit 12 Teilen 50%iger Kalilauge versetzt. Die Kaliumbromidabscheidung beginnt sofort. Man lässt 2 Stunden stehen, versetzt dann mit zirka 170 Teilen Wasser und rührt bis zur Kristallisation. Man saugt das 5-Acetyliminostilben ab, wäscht zuerst mit Wasser neutral und hierauf mit eisgekühltem Äther. c) 5 Teile 5-Acetyl-iminostilben werden mit einer Lösung von 3 Teilen Ätzkali in 2 Teilen Wasser und 15 Vo1. -Teilen 96%igem Alkohol 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf giesst man die Lösung in Wasser, saugt die orangefarbigen Kristalle ab und kristallisiert aus viel Alkohol um. Das Iminostilben schmilzt bei 206-208 o.
Zur gleichen Verbindung gelangt man, wenn man 5 Teile rohes Bromierungsprodukt mit 6 Teilen Ätzkali, 4 Teilen Wasser und 30 Vol.Teilen 96%igem Alkohol 18 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Hierauf giesst man die Lösung in Wasser und saugt das Iminostilben ab.
Beispiel 2 : a) 57 Teile Iminodibenzyl werden in 400 Vol.-Teilen abs. Benzol gelöst und bei 60-70 wird eine Suspension von 12 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. Nach dem Zutropfen hält man noch 2 Stunden unter Einleiten von Stickstoff im Sieden. Dann kühlt man auf 200 ab und tropft langsam 33 Teile Chlorameisensäureäthylester zu. Die Temperatur steigt auf 30-35 . Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, hierauf abgekühlt und mit Wasser zersetzt. Die benzolische Phase wird abgehoben, mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Petrol- äther umkristallisiert.
Das 5-Carbäthoxy-imino- dibenzyl schmilzt bei 95 . b) 27 Teile dieses 5-Acylderivates werden in 200 V 01. - Teilen Tetrachlorkohlenstoff mit 18 Teilen Bromsuccinimid 4 Stunden bei Belichtung unter Rückfluss gekocht. Nach dieser Zeit wird abgekühlt und das ausgeschiedene Succinimid abgesaugt. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 600 völlig eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung in 400 Vol.-Teilen Benzin aufgenommen, filtriert und eingedampft.
Es hinterbleiben 45 Teile eines Öles, das das rohe 10-Brom-5-carbäthoxy- iminodibenzyl darstellt. c) 24 Teile der rohen Bromverbindung werden in 60 Vol.-Teilen Alkohol gelöst und mit 10 Teilen
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iger KalilaugeZimmertemperatur stehen, kühlt dann auf - 50 ab und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Sie werden zuerst mit wenig Alkohol und dann mit Wasser ionenfrei gewaschen und getrocknet.
Der Schmelzpunkt des 5-Carbäthoxy-iminostilbens liegt bei 126-127 o. d) 5 Teile 5-Carbäthoxy-iminostilben werden mit einer Lösung von 3 Teilen Ätzkali, 1 Teil Wasser und 15 Vol.-Teilen Alkohol 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, saugt das in Form von orangefarbenen Blättchen anfallende Iminostilben ab und wäscht es gründlich mit Wasser.
Zum Iminostilben gelangt man auch, wenn man 5 Teile der rohen Bromverbindung mit 10 Teilen Ätzkali, 2 Teilen Wasser und 30 Vol.-Teilen Alkohol 20 Stunden unter Rückfluss kocht.
Beispiel 3 : a) 26 Teile 3, 7 Dichlor-iminodi- benzyl werden in 300 Vol.-Teilen Benzol zum
Sieden erhitzt und innerhalb von zwei Stunden 110 Teile Acetylchlorid zugetropft. Anschliessend wird die Reaktionslösung noch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel und überschüssiges Acetylchlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Das 5-Acetyl-3, 7-dichloriminodi- benzyl schmilzt bei 147-1480. b) 53 Teile 5-Acetyl-3, 7-dichloriminodibenzyl und 37 Teile Bromsuccinimid werden in 500 Vo1. - Teilen Tetrachlorkohlenstoff unter Belichtungsolange zum Sieden erwärmt, bis das Succinimid oben schwimmt, was zirka 2t Stunden in Anspruch nimmt.
Man kühlt ab, saugt ab und dampft den Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum vollständig ab.
Der Rückstand wird in 150 Vol.-Teilen Alkohol gelöst und mit 25 Teilen 50% iger Kalilauge versetzt. Nach halbstündigem Stehen wird mit 150 Vol.-Teilen Wasser versetzt, die Kristalle des 5-Acetyl-3, 7-dichlor-iminostilbens werden abgesaugt, mit wenig kaltem Alkohol gewaschen und getrocknet ; F. 184185 . c) 42, 2 Teile 5-Acetyl-3, 7-dichlor-iminostilben und 26 Teile Kaliumhydroxyd werden in 130 Vol.-Teilen abs. Alkohol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dieser Zeit kühlt man ab und saugt das rohe 3, 7-Dichlor-iminostilben ab. Man
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wäscht es zuerst mit Alkohol, dann gründlich mit Wasser und kristallisiert es aus Äther um ; F. 282-284 o.