Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten, die als Zwischenprodukte für Arzneimittelsynthesen, insbe sondere auf dem Gebiet der Antiallergica und Psychotherapeutica, geeignet sind.
Es wurde gefunden., dass man neue Azepin-. derivate der Formel
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herstellen kann, worin R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest, worin Methylengruppen durch Sauerstoffatome ersetzt sein können, R2 Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest und Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff,
Halogenatome oder niedere Alkylreste und eines der Symbole auch einen niederen Alkoxyrest bedeuten, indem man Verbindungen der Formel
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worin R4 einen niederen Alkyl- oder Arylmethylrest bedeutet, mit Verbindungen der Formel Rl-Mg Hat III worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und hydrolysiert,
die entstandenen Hydroxylverbin- dungen der Formel
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wasserabspaltenden Bedingungen aussetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel
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zur Abspaltung des Restes R4 mit einer konzentrier ten Halogenwasserstoffsäure behandelt.
Bei der Grignard-Reaktion fügt man die umzu- setzenden Ketoverbindungen wegen ihrer schlechten Ätherlöslichkeit vorzugsweise als Lösungen in einem Benzolkohlenwasserstoff, insbesondere Benzol,
zur vorgelegten Lösung der organischen Magnesium- halogenidverbindung der Formel III. Als Halogenide zur Bereitung der Grignard-Lösungen eignen sich z.
B. Methyljodid, Methylbromid, Athyljod-id, Athyl- bromid, Athylchlorid, n-Propylbromid, n-Butyl- bromid, n-Butylchlorid, Isobutylbromid, n-Amyl- bromid, Isoamylbromid, n-Hexylbromid, All'ylbromid, ss-Metallylbromid, Crotylbromid, Brombenzol,
Benzyl- chlorid, fl-Phenyläthylbromid und y-Phenyl-propyl- bromid.
Zur Umwandlung der primär entstehenden Hy- droxy-verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel V genügt meist kurzes Kochen in ver dünnter Salzsäure. Ferner kann die Wasserabspal tung z. B. durch Destillation im Hochvakuum oder durch Behandlung mit Kaliumsulfat, Polyphosphor säure oder durch Kochen mit Toluolsulfonsäure in Benzol usw. erfolgen.
Die Abspaltung eines niederen Alkylrestes R4 kann z. B. durch Kochen der Reduktions- bzw. Hydrierungsprodukte von Verbindungen der Formel V in 48ö iger Bromwasserstoffsäure erfolgen, wäh rend ein Benzylrest R4 im gleichen Reaktionsmedium bereits bei weniger hohen Temperaturen abgespalten wird.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I mit einer Doppelbindung in 10,11-Stellung verwendet man deshalb zweckmässig Zwischenpro dukte mit einem Benzylrest R4, da hier unter den; zur Abspaltung z. B. eines Methlyrestes R4 nötigen energischeren Reaktionsbedingungen Umlagerungen eintreten können.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> a) 111,5 Teile 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin und 95 Teile Methyljodid werden in 500 cm! abs. thiophenfreiem Benzol gelöst. Innerhalb 11/2 Stun den wird bei 43-45 eine Suspension von 26 Teilen Natriumamid in, Toluol zugetropft. Hierauf erwärmt man das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 55 und anschliessend eine Stunde zum Kochen unter Rück fluss.
Nach dem Abkühlen wird es mit Wasser ver setzt, die Benzolschicht abgehoben und gründlich mit Wasser gewaschen. Dann wird sie über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei Kristallisation ein tritt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit wenig kaltem Benzol gewaschen. Das erhaltene 5-Methyl- 10-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin schmilzt bei 145 bis 146 .
b)<B>116</B> Teile 5-Methyl-10-methoxy-5H-dibenz- [b,f]azepin werden in 500 Teilen 2n Salzsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Ab kühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle in Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird m t Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei das 5 Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)- on auskristallisiert. Es wird abgesaugt und mit wenig Benzol gewaschen. Smp. 104 .
c) Zu einer Grignard-Lösung aus 18,7 Teilen Magnesium und 108 Teilen Methyljodid in 250 Vo- lumteilen abs. Äther wird bei 5-8 eine Lösung von 85 Teilen 5-Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)- on in 200 Volumteilen abs. Benzol zugetropft. Man rührt das Ganze 24 Stunden bei Raumtemperatur und giesst dann die Reaktionslösung auf ein Gemisch von 500 Teilen Eis und 300 Teilen Ammonium chlorid.
Die benzolische Phase wird abgehoben und die wässrige Phase nochmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird mit abs. Äther übergossen, wobei Kristallisation eintritt. Das so er haltene 5,10 - Dimethyl -10 - hydroxy-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin wird abgesaugt und mit kaltem Äther gewaschen. Smp. 138 .
d) 65 Teile der obigen Hydroxyverbindung wer den mit 325 Volumteilen 2n Salzsäure 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kri stallisiert das 5,10-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin aus. Es wird abgesaugt und aus Benzol umkristalli siert. Smp. 96-97 . <I>Beispiel 2</I> a) 268 Teile 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin und 192 Teile Benzylchlorid werden in 1340 Teilen abs. Benzol gelöst.
Unter starkem Rühren wird bei 50-55 innerhalb 2 Stunden eine Suspension von 62 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei dieser Temperatur weitergerührt, dann eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird es mit Wasser versetzt und die Benzolschicht abge hoben.
Die wässrige Phase wird mit Benzol extra hiert, die vereinigten. Benzollösungen getrocknet und eingedampft. Auf Zusatz von Äther zum Rückstand kristallisiert das 5-Benzyl-10-methoxy-dibenz[b,f]- azepin aus. Smp. 121'.
b) 318 Teile des Produktes von a) werden mit 1000 Teilen 2n Salzsäure eine Stunde unter Rühren gekocht. Bei 95 schmilzt die Substanz zu einem Öl zusammen., das aber im Verlauf des Kochens bald erstarrt. Nach dem Abkühlen saugt man die ausge schiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser neu tral. Nach dem Trocknen werden sie aus Benzol um kristallisiert, wobei man 5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]- azepin-10(11H)-on vom Smp. 152 erhält.
c) 250 Teile 5-Benzyl-5H-dibenz[b,f]azepin- 10(11H)-on werden in 1250 Teilen thiophenfreiem Benzol gelöst und in die Lösung bei Siedetempera tur und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff innerhalb von 30 Minuten 36 Teile Natriumamid, suspendiert in Toluol, eingetropft. Nach beendigtem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden unter Sieden weiter gerührt, dann auf 50 abgekühlt.
Bei dieser Temperatur werden langsam 148 Teile- Methyljodid eingetropft, das Ganze etwa 16 Stunden, auf 50-55 erwärmt. Nach dem Ab kühlen wird Wasser zugesetzt, die Benzolschicht rasch abgehoben, getrocknet und eingeengt, wobei das 5-Benzyl- I 1-methyl-dibenz[b,f]azepin-10(11H)- on auskristallisiert. Man saugt es ab, trocknet es im Vakuum. Smp. 178 .
d) Aus 4,9 Teilen Magnesium, 60 Volümteilen abs. Äther und 28,4 Teilen Methyljodid wird eine Grignard-Lösung bereitet. Nach Auflösung des Ma gnesiums kühlt man sie auf -5 ab und tropft beiss -5 bis 0 unter starkem Rühren eine Lösung von 31,3 Teilen 5-Benzyl-10-methyl dibenz[b,f]azepin- 10(11H)-on in 170 Volumteilen abs. Benzol zu.
Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Zimmer- temperatur weiter gerührt und hierauf mit Eis und verdünnter Salzsäure zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden getrocknet und eingedampft.
Das zurück- bleibende Öl, bestehend aus dem 5-Benzyl-10,11- dimethyl-10 - hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin wird mit 160 Volumteilen 2n Salzsäure eine Stunde unter Rückfl'uss und Rühren gekocht. An schliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und gründlich mit Äther extrahiert. Die vereinigten äthe rischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, ge trocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-Benzyl- 10,11-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin unter 0,002mm Druck bei 200 übergeht. Das Destillat kristallisiert in der Vorlage. Smp. 130 .
e) In einem Rührkolben werden 100 Volumteile 45 % ige Bromwasserstoffsäure auf 90-95 aufge wärmt und unter starkem Rühren 20 Teile feinge- pulvertes und gesiebtes 5 Benzyl-10,11-dimethyl- 5H-dibenz[b,f]azepin eingetragen, und das Ganze 12 Stunden bei 90-95 weitergerührt.
Hierauf kühlt man es ab, saugt das ausgeschiedene Hydrobromid des 10,11 Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin ab und wäscht mit Bromwasserstoffsäure und anschliessend mit Petroläther. Die abgesaugten Kristalle werden fein gepulvert und mit 2n Natronlauge und Äther so lange geschüttelt, bis alle Substanz in Lösung ist. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und das zurückblei bende 10,11-Dimethyl5H-dibenz[b,f]azepin aus Methanol umkristallisiert. Smp. 134-l35 .
In analoger Weise erhält man das 10-Methyl-11- äthyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Kp. o.oos 164 . <I>Beispiel 3</I> a) Zu einer Grignard-Lösung aus 12,5 Teilen Magnesium und 78 Teilen Äthyljodid in 150 Volum- teilen abs. Äther werden bei 0 75 Teile 5-Benzyl- 5H-dibenz[b,f]azepin-10(11H)
-on in 250 Volum- teilen Benzol zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend 36 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Hierauf wird es auf Eis und verdünnte Salz säure gegossen, das ausgeschiedene Öl in Äther auf genommen, die Ätherlösung gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es hinterbleibt das 5 - Benzyl -10 - äthyl-10-hydroxy-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin, welches ohne weitere Reini gung mit 320 Teilen 2n Salzsäure unter Rühren ge kocht wird.
Nach dem Abkühlen wird das Reak- tionsgemisch mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gründlich gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das 5-Benzyl-10-äthyl-5H-dibenz[b,f]azepin als Öl zurückbleibt.
b) 55 Teile dieses Öls werden mit 275 Teilen 48 % iger Bromwasserstoffsäure eine Stunde bei 90 bis 95 Innentemperatur gerührt, wobei das Hydro- bromid des 10-Äthyl-5H-dibenz[b,f]azepin auskristal- lisiert. Nach dem Abkühlen wird das Hydrobromid abgesaugt und mit Bromwasserstoffsäure und an schliessend mit Petroläther gewaschen.
Zur Frei setzung der Base wird es mit 250 Volumteilen Äthanol aufgekocht und unter Rühren mit 50 Vo- lümteilen konz. wässrigem Ammoniak versetzt und weiter gekocht, bis alle Substanz in Lösung ist. Die äthanolische Lösung wird auf das halbe Volumen eingeengt und mit 500 Teilen Wasser versetzt, wobei das 10-Äthyl-SH-dibenz[b,f]azepin langsam aus kristallisiert. Man saugt es ab, trocknet es im Va kuum und kristallisiert es aus Petroläther um.
Smp. <B>61-63'.</B>
Analog können das 10-Methyl-5H-dibenz[b,f]- azepin, Smp. I33-134 , und das 10-Benzyl-5H d'i- benz[b,f]azepiin, Smp. 148 , hergestellt werden,.