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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 6H-Benz [b] indeno [1, 2-d]thiophens und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von als Pharmazeutika sowie als Zwischenprodukte für die Gewinnung anderer Pharmazeutika verwendbaren neuen Verbindungen, welche sich von einem neuen Grundkörper, dem 6H-Benz [b] indeno [l, 2-d] thiophen
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(Grundkörper mit Bezifferung) ableiten und welche durch die allgemeine Formel I charakterisiert werden :
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In dieser allgemeinen Formel bedeuten 1) die Reste Ri bis R\ welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit maximal 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe, und
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stoffatom und gegebenenfalls auch zusammen mit einem weiteren Heteroatom, welches im Falle von Stickstoff auch durch Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen von maximal 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, auch den Rest eines fünf- oder sechsgliederigen heterocyclischen Ringes bedeuten.
Die Darstellung aller Derivate I geht erfindungsgemäss von 3-Aryl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel
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aus, in welcher die Reste R1 bis R8 die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel I und welche entweder allgemein nachder vonR D.Schuetzund L. Ciporin, J. Org.
Chem. Bd. 23 [1958], S. 206,
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Durch eine Cyclisierungsreaktion über die Zwischenstufe der 3-Aryl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel
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worin die Reste RbisR die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel I und worin X Chlor oder Brom bedeutet, erhält man 6-Oxo-6H-benz [b]indeno [1, 2-d] thi6phene der allgemeinen Formel
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worin die Reste Rl bis R8 die gleich Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel I.
Als Beispiele für die Ausführungsformen der Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II sei deren Umsetzung mit gängigen Hydrohalogenierungsmitteln, beispielsweise Thionylchlorid, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III und deren anschliessende intramolekulare Acylierung (Friedel-Crafts-Reaktion) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV genannt.
Die Ketone der allgemeinen Formel IV können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Oxime übergeführt werden, welche anschliessend zu Aminen der allgemeinen Formel
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worin die Reste R 1 bis R 8 die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel I, reduziert werden können.
Reduktion der Ketone der. allgemeinen Formel IV in an sich bekannter Weise liefert 6-Hydroxy- -6H-benz[b]indeno[1,2-d] thiophen, welche in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit gängigen Hydrohalogenierungsmitteln, insbesondere mitThionylchlorid oder Phosphortribromid, in Halogenide der allgemeinen Formel
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worin die Reste R 1 bis Ra die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel I und X Chlor oder Brom bedeuten kann, umgewandelt werden.
Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Aminen der allgemeinen Formel
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worin R9 und Rio, die gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen können, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls noch mit einer Hydroxylgruppe substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-oder Aralkylrest mit jeweils maximal 10 Kohlenstoffatomen, oder aber R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls auch mit einem weiteren (im Fall von Stickstoff auch durch Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen von maximal 4 Kohlenstoffatomen substituierten) Heteroatom den Rest eines fünf-oder sechs-
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kann mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Verwendung eines basischen Halogenwasserstoff-Akzeptors,
beispielsweise unter Verwendung eines Überschusses der jeweiligen Base der allgemeinen Formel VII, erfolgen.
Die imZuge der genannten Reaktionsschritte erhaltenen basischen Verbindungen können in an sich bekannter Weise mit entsprechenden Säuren, vorzugsweise HC1 oder Maleinsäure, in pharmazeutisch verwendbare Salze, oder mitAlkyl-chloriden,-bromiden oder-jodiden, in welchen der Alkylrest maximal 6 Kohlenstoffatome enthält, in quartäre Aminoverbindungen übergeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und vm sowie deren Salze und quartären Ammoniumverbindungen sind wertvolle Pharmazeutika, u. zw. die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und Vin sowie deren Salze vornehmlich Psychopharmaka, besonders Tranquillizer, und die von den allgemeinen Formeln V und VIII abgeleiteten quartären Ammoniumverbindungen vornehmlich Ganglien- blocker und Bakteriostatika. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und VI sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VIII sowie zur Herstellung anderer, nicht unter die dem vorliegenden Verfahren entsprechenden allgemeinen Formeln fallender wertvoller Pharmazeutika interessant.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele sollen die Erläuterung der Erfindung darstellen, ohne damit das erfindungsgemässe Verfahren oder den Bedeutungsumfang der allgemeinen Formeln I bis Vin einzuschränken.
Die Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
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aufgenommen, 7, 2 g gepulvertes Aluminiumchlorid zugesetzt, das Reaktionsgemisch bis zur Auflösung des Aluminiumchlorids geschüttelt und anschliessend 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, Nach Zersetzen mit Eiswasser wurde die Nitrobenzollösung abgetrennt, die wässerige Phase noch zweimal mit Benzol ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Lösungen mit verdünnter Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung der aromatischen Lösungsmittel blieb das Rohprodukt von 6-Oxo-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen als Festkörper zurück. Umkristallisieren aus Eisessig lieferte 7, 5 g rote Kristalle, Schmp. 194 bis 1960.
Beispiel3 :6-Hydroximino-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen
Methode 1 : 6, 4g 6-Oxo-6H-benz [b] indeno [1, 2-d] thiophen und 3, 2 g Hydroxylaminhydrochlorid wurden 3 min in 90 ml Pyridin unter Rückfluss erhitzt. Durch Eingiessen der Reaktionslösung in Wasser und Ansäuren mit konzentrierter Salzsäure fiel das Rohprodukt von 6-Hydroximino-6H-benz[b]indeno[1, 2-d]- - thiophen aus ; nach Umkristallisieren aus Eisessig 5, 8 g rote Kristalle, Schmp. 244 bis 2460.
Methode 2 :
5,0 g 6-Oxo-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen und 5, 0 g Hydroxylaminhydrochlorid wurdenin 150 ml Äthanol unter Zusatz von 5 ml HtO und 5 ml Pyridin 30 min unter Rückfluss erhitzt. Beim Erkalten fielen 4, 5 g 6-Hydroximino-6H-benz[b]indeno[l, 2-d] thiophen als rote Kristalle aus. Einengen
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g)rück ; nach Umkristallisieren aus Cyclohexan und Waschen mit Petroläther Kristalle, Schmp. 138 bis 141 .
Beispiel 5 : 2-Nitro-6-oxo-6H-benz [b] indeno [1, 2-d] thiophen
Eine Lösung von 13, 0 g 3-Phenyl-5-nitro-benzo[b]thiophen-2-carbonsäurechlorid und 15 g AICIS in 16u ml Nitrobenzol wurde 40 h am Wasserbad erhitzt. Nach dem Zersetzen mit Wasser wurde mit
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Chloroform verdünnt, mehrfach mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Kalilauge und Wasser ausgeschüttelt, das Chloroform abdestilliert und das Nitrobenzol durch Wasserdampfdestillation entfernt. Dabei
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gSchmp. 271 bis 2730.
Beispiel6 :6-Amino-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen
Methode 1 : Hydrochlorid
In eine heisse Lösung von 5, 0 g 6-Hydroximino-6H-benz [bJindeno [1, 2-d] thiophen in 200 ml Eisessig wurden 10 g Zinkstaub eingetragen. Nach wenigen Minuten wurde filtriert, mit wässeriger Kali- lauge stark alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Beim Schütteln der filtrierten Benzollösung mit wässeriger Salzsäure bildete sich ein Niederschlag von 6-Amino-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen- - hydrochlorid, der aus 2n HCl umkristallisiert wurde. 1.Fraktion: 2,9 g farblose Kristalle, Zersp. 230 bis 235 ; aus der Mutterlauge konnten weitere Fraktionen gewonnen werden.
Base und Pikrat :
Eine kleine Menge 6-Amino-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen-hydrochlorid wurde in heissem Wasser gelöst und mit verdünntem Ammoniak versetzt. Die dabei in weissen Flocken ausfallende Base von 6-Amino-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiphen wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Äthanol gelöst und mit einem Überschuss an Pikrinsäure versetzt : gelbes, kristallines 6-Amino-6H-benz [b] in- deno 1, 2-d] thiophen-pikrat nach Umkristallisieren aus Äthanol und Waschen mit Äther Zersp. 190 bis 1910.
Methode 2 : 2, 1 g 6-Chlor-6H-benz [b] indeno [1, 2-d]thiophen wurden mit 40 ml konzentrierter, wässeriger Ammoniaklösung in 120 ml Aceton 20 min unter Rückfluss erhitzt. Nach starkem Einengen wurde die Lösung mit überschüssiger 2n HC1 versetzt, erwärmt und filtriert. Dann wurde das noch warme Filtrat mit konzentrierter HC1 versetzt und erkalten gelassen : 1, 5 g Rohprodukt von 6-Amino-6H-benz [b] in- deno[1,2-d]thiophen-hydrochlorid, farblose Kristalle, Zersp. 231 bis 2350.
Beispiel 7 : 2-Hydroxy-6H-benz [b] indeno [l, 2-d] thiophen
Methode 1 :
15,0 g 6-Oxo-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen wurden mit einem grossen Überschuss LiAlH" 10 min in 600 ml absolutem Äther unter Rückfluss erhitzt. Nach Zersetzen mit Eiswasser und verdünnter HC1 wurde die Ätherlösung über NaSO getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft : 9, 1 g 6-Hydroxy-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen; nach Umkristallisieren aus Benzol unter Zusatz von Petroläther und anschliessendes Sublimieren bei 140 bis 1500 (Badtemperatur) und 10-3 Torr farblose Kristalle, Schmp. 175 bis 1760.
Methode 2 :
Zu einer auf 70 erwärmtenLösung von 2, 7 g 6-Oxo-6H-benz [b] indeno [l, 2-d]thiophen in 100ml Eisessig wurden 10 g Zinkstaub gegeben. Nach 2 min wurde filtriert, die Lösung mit Wasser verdünnt und
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: 2, Beispiel8:6-Chlor-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen 4, 0g 6-Hydroxy-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen wurden mit 30 ml Thionylchlorid 10 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids und Waschen des Rückstandes mit Petroläther 3, 6 g 6-Chlor-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen; nach Umkristallisieren aus Benzol unter Zusatz von Petroläther farblose Kristalle, Schmp. 149 bis 1500.
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bromid 10 min in 150 ml Chloroform unter Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wurde auf Wasser gegossen, mit wässeriger KHC03-Lösung neutralisiert, die organische Phase abgetrennt, über NaSO getrocknet und eingedampft :3,9g 6-brom-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen; nach Umkristallisieren aus Benzol unter Verwendung von Aktivkohle oder nach Sublimation bei 110 bis 1200 (Badtemperatur) und 10-3 Torr gelbe Nadeln, Schmp. 150 bis 1520.
Beispiel10 :6-Morpholino-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen
Methode 1 : 1, 8 g 6-Chlor-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen wurden 1 h mit 10 ml Morpholin unter Zusatz von 1 ml Wasser auf dem Wasserbad erwärmt. Verdünnen mit Wasser lieferte einen gelblichen Nieder-
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farblose Nadeln, Schmp. 159 bis 1610.
Methode 2 : 1, 9 g 6-Brom-6H-benz[ bJindeno[ 1, 2-dJthiophen wurden 30 min mit 10 ml wasserhaltigem Morpholin auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wurde in Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet: 6-Morpholino-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen in praktisch quantitativer Ausbeute, nach Umkristallisieren aus Benzol unter Zusatz von Petroläther farblose Nadeln, Schmp. 159 bis 1610.
Beispiel 11 : 6- (4-Methyl-l-piperazinyl)-6H-benz [b] indeno [l, 2-d] thiophen
3, 19 6-Chlor-6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen wurden 15 min mit 5ml wasserhaltigemN-Methylpiperazin auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wurde in Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in 2n HCI aufgenommen. Nach Abfiltrieren eines ungelösten Rückstandes wurde das Filtrat ausgeäthert und anschliessend mit verdünntem Ammoniak versetzt. Die dabei ausfallende Base wurde abgesaugt, mitWasser gewaschen und getrocknet : 2, 7 g 6- (4-Methyl-1-piperazinyl)- -6H-benz[b]indeno[1,2-d]thiophen, nach Umkristallisieren aus n-Hexan farblose Nadeln, Schmp. 153 bis 1550.
Dihydrochlorid :
Durch Versetzen einer Lösung von 6- (4-Methyl-l-piperazinyl)-6H-benz [b] indeno [l, 2-d] thiophen
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:Dijodmethylat :
Durch Erhitzen von 6- (4-Methyl-1-piperazinyl)-6H-benz[b]indeno[1,2-d] thiophen in einem Überschuss von Methyljodid unter Rückfluss, Abdestillieren des grösstenTeiles des überschüssigen Methyljodids und Verdünnen mit Äther : schmutzig-weisse Kristalle von 6- (4-Methyl-l-piperazinyl)-6H-benz- -[b]indeno[1,2-d]thiophen-dijodmethylat; nach Umkristallisieren aus Wasser farblose Plättchen, Zersp. 235 bis 2380.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 6H-Benz[b]indeno[1,2-d] thiophens, welche der allgemeinen Formel
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entsprechen, worin die Reste Rl bis RB, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit maximal 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe bedeuten,
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