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Verfahren zur Herstellung von 5- (3'-Methylaminopropyl) -5H-dibenzo[a, d] cyclohepten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 5- (3'-Methylaninopropyl)-5H-dibenzo-[a, d]- cyclohepten nach einem Verfahren unter Verwendung neuer Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte.
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Ein Typ von Verbindungen der Formel II ist ein N-(Halogenpropyl)-N-methyl-carbamidsäureester.
Gemäss dieser Ausführungsform der Erfindung wird der N- (Halogenpropyl)-N-methylcarbamidsäureester (II) mit einem Alkaliderivat von 5H-Dibenzo- [a, d]-cyclohepten- (l) umgesetzt, und das erhaltene Urethanderivat (III) wird zu der Verbindung der Formel IV hydrolysiert.
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Dieses Verfahren kann wie folgt dargestellt werden :
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Mengen der Reaktionskomponenten angewendet, und die Reaktion erfolgt bei Zimmertemperatur. Die Temperatur ist jedoch nicht kritisch, und es können erhöhte Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Systems angewendet werden. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und das Urethanderivat gewonnen. Eine weitere Reinigung kann durch fraktionierte Destillation im Vakuum erzielt werden.
Die Überführung in das 5 (3'Methylaminopropyl)-5H-dibenzo [a, d]-cyclohepten wird durch Hydrolyse des Urethanderivats bewirkt. Die Hydrolyse kann zwar sowohl unter sauren als auch unter basischen Bedingungen unter Verwendung alkoholischer Lösungen von Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Salzsäure, Essigsäure u. dgl. als hydrolisierendes Medium durchgeführt werden, doch wird die Hydrolyse vorzugsweise unter basischen Bedingungen vorgenommen.
Ein anderer Typ von Verbindungen II ist ein 3- (N-Acyl-N-methyl)-aminopropylhalogenid. Gemäss dieser Ausführungsform der Erfindung wird das 3- (N-Acyl-N-methyl) aminopropylhalogenid mit einem
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Dieses Verfahren kann wie folgt dargestellt werden :
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In diesem Schema besitzen X, R und M die oben angegebenen Bedeutungen.
Die 3- (N-Acyl-N-methyl)-aminopropylhalogenide können hergestellt werden, indem 3-Methylaminopropanol- (l) mit einem Säureamid zu dem entsprechenden 3- (N-Acyl-N-methyl)-aminopropanol- (l) umgesetzt wird und letzteres dann durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, das die Hydroxygruppe durch ein Halogenatom ersetzt, in das Halogenid übergeführt wird. Dies kann wie folgt dargestellt werden :
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R zwar vorzugsweise ein Alkyl- oder Arylrest, doch ist es nicht kritisch, welche besondere Gruppe zur Bildung der Halogenidreaktionskomponente verwendet wird, da diese Gruppe anschliessend während des Verfahrens entfernt wird.
Die Reaktion (Stufe 1) wird geeigneterweise in Gegenwart eines inerten, praktisch organischen Lösungsmittels durchgeführt. Im Falle von Formamid (d. h. falls R = H ist), das eine Flüssigkeit ist, oder im Falle anderer Amide, die bei erhöhten Temperaturen schmelzen, ist jedoch ein Lösungsmittel nicht erforderlich, da das Amid als solches verwendet werden kann. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, ist die Wahl des
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Lösungsmittels nicht kritisch, und die verschiedensten Lösungsmittel können verwendet werden. Zu typischen Beispielen für diese Lösungsmittel gehören Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Dioxan und Propylenglykoldiäthyläther. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch.
Die Reaktion kann bei erhöhten Temperaturen und vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Systems durchgeführt werden. Ebenso ist das Verhältnis der Reaktionskomponenten nicht kritisch, und es können äquimolare Mengen verwendet werden, doch wird vorzugsweise ein Überschuss des Säureamids verwendet. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das gewünschte Produkt gewonnen. Eine weitere Reinigung des Produkts kann durch fraktionierte Destillation im Vakuum erzielt werden.
Die Halogenierung (Stufe 2) des 3- (N-Acyl-N-methyl) -aminopropanols- (l) wird durch Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels, wie beispielsweise von Thionylhalogeniden, z. B. Thionylchlorid und Thionylbromid ; Halogenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, Phosphortrichlorid u. dgl., erzielt. Die Reaktion wird geeigneterweise in Gegenwart eines inerten, praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch ; zu geeigneten Lösungsmitteln für die Reaktion gehören Pyridin, Benzol, Toluol, Heptan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist ebenfalls nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen vorgenommen werden.
In gewissen Fällen kann die Reaktion jedoch stark exotherm sein, und es ist daher zweckmässig, die Temperatur unter etwa 1000 C zu halten. Ferner ist das Verhältnis der Reaktionskomponenten nicht kritisch, und äquimolare Mengen können verwendet werden, doch wird vorzugsweise ein Überschuss des Halogenierungsmittels verwendet. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und das gewünschte Produkt gewonnen. Eine weitere Reinigung des Produkts kann durch fraktionierte Destillation im Vakuum erzielt werden.
Die Reaktion zwischen dem Alkalimetallderivat des 5H-Dibenzo [a, d]-cycloheptens und dem 3- (NAcyl-N-methyl)-aminopropylhalogenid wird in einem inerten, praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol ; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Heptan, Hexan ; Äther, wie beispielsweise Diäthyläther, Diamyläther. Vorzugsweise verwendet man äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten und führt die Reaktion bei Zimmertemperatur durch. Die Temperatur ist jedoch nicht kritisch, und es können erhöhte Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Systems angewendet werden. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und das Säureamidderivat gewonnen.
Eine weitere Reinigung kann durch fraktionierte Destillation im Vakuum erzielt werden.
Die Überführung in das 5- (3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo [a, d]-cyclohepten wird durch Hydrolyse des Säureamidderivates erzielt. Die Hydrolyse kann zwar sowohl unter sauren als auch unter basischen Bedingungen unter Verwendung alkoholischer Lösungen von Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Salzsäure, Essigsäure u. dgl. als hydrolysierendes Medium durchgeführt werden, doch wird sie vorzugsweise unter basischen Bedingungen vorgenommen.
Ein anderer Typ von Verbindungen II ist ein 3- (N-Acyl-N-methyl) -amino-l-kohlenwasserstoffsulfonyl- oxypropan. Gemäss dieser Ausführungsform der Erfindung wird das 3- (N-Acyl-N-methyl)-amino-l-
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besitzen die oben angegebenen Bedeutungen. Wie bereits erwähnt, sind R und R'zwar vorzugsweise Alkyloder Arylreste, doch ist es nicht kritisch, welche besonderen Gruppen, die gleichodervoneinander verschieden sein können, zur Bildung der Halogenidreaktionskomponente verwendet werden, da diese Gruppen anschliessend während des Verfahrens entfernt werden.
Die Reaktion (Stufe l) wird geeigneterweise in Gegenwart eines inerten, praktisch organischen Lösungsmittels durchgeführt. Im Falle von Formamid (d. h. falls R = H ist), das eine Flüssigkeit ist, oder im Falle anderer Amide, die bei erhöhten Temperaturen schmelzen, ist jedoch ein Lösungsmittel nicht erforderlich, da das Amid als solches verwendet werden kann. Die Wahl des Lösungsmittels, falls ein solches verwendet wird, ist nicht kritisch, und es können die verschiedensten Lösungsmittel verwendet werden. Typische Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Dioxan und Propylenglykoldiäthyläther. Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch.
Die Reaktion kann bei erhöhten Temperaturen und vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Systems durchgeführt werden. Ebenso ist das Verhältnis der Reaktionskomponenten nicht kritisch, und äquimolare Mengen können verwendet werden, obgleich vorzugsweise ein Überschuss des Säureamids verwendet wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das gewünschte Produkt gewonnen. Eine weitere Reinigung des Produkts kann durch fraktionierte Destillation im Vakuum erzielt werden.
Die Überführung (Stufe 2) des 3- (N-Acyl-N-methyl)-aminopropanols- (l) in das Sulfonyloxypropanderivat wird unter Verwendung eines geeigneten Kohlenwasserstoffsulfonylhalogenids, wie beispielsweise von Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Benzylsulfonylchlorid u. dgl., erzielt. Die Reaktion wird geeigneterweise in Gegenwart eines inerten, praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch ; zu geeigneten Lösungsmitteln für die Reaktion gehören die tertiären Amine, wie beispielsweise Pyridin, Dimethylanilin, Triäthylamin, Picolin, Chinolin. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen erfolgen.
In gewissen Fällen kann die Reaktion jedoch stark exotherm sein, und es ist daher zweckmässig, die Temperatur unter etwa 1000 C zu halten. Auch das Verhältnis der Reaktionskomponenten ist nicht kritisch, und es können äquimolare Mengen verwendet werden. Vorzugsweise wird ein Überschuss des tertiären Amins verwendet. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und das gewünschte Produkt gewonnen. Eine weitere Reinigung des Produkts kann durch fraktionierte Destillation im Vakuum erzielt werden.
Die Reaktion zwischen dem Alkalimetallderivat des 5H-Dibenzo- [a, d]-cycloheptens und dem 3- (N- Acyl-N-methyl)-amino-l-kohlenwasserstoffsulfonyloxypropan wird in einem inerten, praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol ; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Heptan, Hexan ; Äther, wie beispielsweise Diäthyläther, Diamyläther. Vorzugsweise verwendet man äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten und führt die Reaktion bei Zimmertemperatur durch. Die Temperatur ist jedoch nicht kritisch, und erhöhte Tempera-
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turen bis zur Rückflusstemperatur des Systems können angewendet werden.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und das Säureamidderivat gewonnen. Eine weitere Reinigung kann durch fraktionierte Destillation im Vakuum erzielt werden.
Die Überführung in das 5- (3'-Methylaminopropyl) -5H-dibenzo[a, d]-cyclohepten wird durch Hydrolyse des Säureamidderivats erzielt. Die Hydrolyse kann zwar sowohl unter sauren als auch unter basischen Bedingungen unter Verwendung alkoholischer Lösungen von Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Salzsäure, Essigsäure u. dgl. als hydrolisierendes Medium durchgeführt werden, doch wird die Hydrolyse vorzugsweise unter basischen Bedingungen durchgeführt.
Ein anderer Typ von Verbindungen der Formel II ist einN- (3-Halogenpropyl)-N-methyl-kohlenwasser- stoffsulfonamid. Gemäss dieser Ausführungsform der Erfindung wird das N- (3-Halogenpropyl)-N-methyl- kohlenwasserstoffsulfonamid mit einem Alkalimetallderivat des 5H-Dibenzo-[a, d]-cycloheptens (I) umgesetzt, und das erhaltene 5-[3- (N-Kohlenwasserstoffsulfonyl-N-methyl) -aminopropyl]-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten (III c) wird durch reduktive oder hydrolytische Spaltung in die Verbindung IV übergeführt.
Dieses Verfahren kann wie folgt dargestellt werden :
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undpropanreaktionskomponente können die Substituenten X gleich oder voneinander verschieden sein. Wie oben bereits erwähnt, ist R zwar vorzugsweise ein Alkyl- oder Arylrest, doch ist es nicht kritisch, welche besondere Gruppe zur Bildung der Sulfonamidreaktionskomponente verwendet wird, da diese Gruppe anschliessend während des Verfahrens entfernt wird. Die Reaktion wird geeigneterweise in Gegnwart eines inerten, praktisch wasserfreien organischen Mediums, das sich als Lösungsmittel für das Sulfonamidsalz eignet, durchgeführt. Zu typischen Beispielen für solche Lösungsmittel gehören Formamid, Dimethylfor- mamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxyd. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch.
Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Systems durchgeführt werden. Ebenso ist das Verhältnis der Reaktionskom- ponenten nicht kritisch, und äquimolare Mengen können verwendet werden, doch wird vorzugsweise ein : schwacher Überschuss des Sulfonamidsalzes verwendet. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt und das gewünschte Produkt gewonnen. Eine weitere Reinigung des Produkts kann durch Um- kristallisation erzielt werden.
Ein anderes mögliches Verfahren zur Herstellung der obigen Sulfonamide umfasst die Umsetzung eines l-Kohlenwasserstoffsulfonyloxy-3-halogenpropans mit einem Alkalisalz eines N-Methyl-kohlenwasser-
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In diesem Schema besitzen X, M und R die oben angegebenen Bedeutungen. Bei diesem Verfahren besitzt R'die Definitionen von R, und R und R'können gleich oder voneinander verschieden sein. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie die für die Methode A beschriebenen.
Die l-Kohlenwasserstoffsulfonyloxy-3-halogenpropane können durch Umsetzung eines 3-Halogenpro- panols- (l) mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylhalogenid unter Anwendung an sich bekannter, in der Literatur beschriebener Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung zwischen dem Alkaliderivat des 5H-Dibenzo- [a, d]-cycloheptens und dem N- (3-Halogen- propyl)-N-methyl-kohlenwasserstoffsulfonamid wird in einem inerten, praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, und es können die verschie- densten Lösungsmittel verwendet werden. Typische Beispiele für solche Lösungsmittel sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol ; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Heptan, Hexan ; Äther wie beispielsweise Diäthyläther, Diamyläther. Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Systems durchgeführt werden.
Ebenso ist das
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Die Überführung in das 5- (3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo [a, d]-cycloheptenwird unter Anwendung an sich üblicher Methoden zur Spaltung von Sulfonamiden durchgeführt, beispielsweise durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in Gegenwart von Phenol oder durch reduktive Spaltung mit flüssigem Ammoniak in Gegenwart von metallischem Natrium.
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(3'-Methylamino-cyclohepten mit einem metalleinführenden Mittel, wie beispielsweise Natriumamid, Kaliumamid, Phenylnatrium oder Phenyllithium, herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : a) Herstellung des N-(3-Chlorpropyl)-N-methylcarbamidsäureäthylesters:
158 g (l Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid werden in 250 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird auf 0-5'C abgekühlt. 250 ml Äther und 105 mlll, 7 n-Natriumhydroxydlösung werden dann langsam unter Rühren zugegeben. Nach Trennung der Schichten wird die Ätherschichte gewonnen und die wässerige Schicht fünfmal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dann mit 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die das 3-Dimethylaminopropylchlorid in Form der freien Base enthaltende Ätherlösung wird dann langsam zu einer Lösung von 326 g (3 Mol) Äthylchlorformiat in 600 ml Benzol unter Rühren bei 20-25 C zugegeben.
Der Äther wird abdestilliert und die Benzollösung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann dreimal mit je 200 ml Wasser, anschliessend dreimal mit 200 ml n-HCl und erneut mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so praktisch reinen N-3-Chlorpropyl-N-methylcarbamidsäureäthylester.
Die Substanz besitzt einen Kp. 81-83 C/2 mm. Sie liefert eine korrekte C-, H-, N-und C-Analyse.
Ihr IR-Spektrum stimmt mit der Struktur
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überein. b) Herstellung von 5- [3'- (N-Methyl-N-carbäthoxy-amino)-propyl]-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten :
Eine Suspension von Kaliumamid in flüssigem Ammoniak wird aus 4, 2 g Kalium in 200 ml flüssigem Ammoniak hergestellt ; als Katalysator werden Ferrinitratkristalle verwendet (0, 02 g). Zu dieser Suspension von Kaliumamid in 200 ml flüssigem Ammoniak wird langsam eine Lösung von 19, 2 g (0, 1 Mol) 5H-Di- benzo-[a, d]-cyc1ohepten in 600 ml Äther unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird unter Rühren 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt ; eine Lösung von 0, 1 Mol N-(3-Chlorpropyl)-N-methylcarbamidsäureäthylester in 100 m1 Äther wird zugegeben.
Das Gemisch wird dann unter Rühren 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt und anschliessend mit 100 ml Wasser versetzt. Die Atherschicht wird dann mit verdünnter Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen zur Trockne erhält man ein Gemisch von 5-[3'- (N-MethylN-cabäthoxy-amino)-propyl]-5H-dibenzo-[a,b]cyclohepten und etwas nicht umgesetztem Ausgangsmaterial. Zur Reinigung wird das Gemisch in einem Vakuum von 1 mm auf 120 C erhitzt. Die Verunreinigungen destillieren ab. Der Rückstand kristallisiert beim Beimpfen mit authentischem Produkt.
F. 69-71 C ; UV-Absorption E% (292 m) : 397.
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c) Herstellung von 5-(3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten aus 5- [3'- (N-MethylN-carbäthoxy-amino)-propyl]-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten: 29, 5 g 5-[3-(N-Methyl-N-carbäthoxy-amino)-propyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden unter Stickstoff in einer Lösung von 36, 3 g Kaliumhydroxyd in 378 ml n-Butanol 24 h unter Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 300 ml n-Hexan verrührt, die Schichten werden getrennt, die wässerige Schicht wird
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5 n-Schwefelsäure (lOO, 80, 80Magnesiumsulfat und Eindampfen der Lösung zur Trockne erhält man praktisch reines 5- (3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten.
Beispiel 2 : a) Herstellung von 3- (N-Formyl-N-methyl)-aminopropylchlorid :
50 g 3- (N-Formyl-N-methyl)-aminopropanol- (l) werden in einem Gemisch von 100 ml Chloroform und 25 g Pyridin gelöst. 40 g Thionylchlorid werden dann langsam zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 650 C gehalten wird. Nach 6stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Gemisch mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Durch fraktionierte Destillation bei 1 mm Druck erhält man praktisch reines 3- (N-Formyl-N-methyl)-aminopropylchlorid, das durch Umsetzung in der folgenden Stufe b) identifiziert wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. b) Herstellung von 5-[3'-(N-Formyl-N-methyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten:
Zu einer Suspension von 5, 9 g Kaliumamid wird langsam eine Lösung von 19, 2 g (0, 1 Mol) 5H-Dibenzo- [a, d]-cyclohepten in 600 ml Äther unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird unter Rühren 3 h unter Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, und eine Lösung von 0, 1 Mol 3- (N-Formyl- N-methyl) -aminopropy1chlorid in 100 ml Äther wird zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Rühren 5 h unter Rückfluss erhitzt und mit 100 ml Wasser versetzt.
Die Ätherschicht wird dann mit verdünnter Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockne erhält man 5-[3'-(N-Formyl-N-methyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten:
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(3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten29, 5 g 5-[3'-(N-Formyl-N-methyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten: werden 24 h unter StickstoffineinerLösungvon36,3gKaliumhydroxydin378mln-butanolunterRückflusserhitzt.
NachAbkühlen auf Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verrührt, 300 ml n-Hexan werden zugegeben, die Schichten werden getrennt, die wässerige Schicht wird mit 100 ml n-Hexan extrahiert und die vereinigten Hexanschichten werden zweimal mit je 100 ml Wasser und dann mit 0, 5 n-Schwefelsäure (lOO, 80, 80 ml) gewaschen. Die saure Lösung wird dann alkalisch gemacht und zweimal mit 150 ml und einmal mit 100 ml Äther extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der Lösung zur Trockne erhält man praktisch reines 5- (3'-Methylaminopropyl)- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten.
Beispiel 3 : a) Herstellung von 3-(N-Formyl-N-methyl-amino)-1-methansulfonyloxypropan:
1 Mol 3- (N-Formyl-N-methyl)-aminopropanol- (l) wird in 250 ml Pyridin gelöst. Unter Kühlen wird 1 Mol Methansulfonylchlorid langsam unter Rühren zugegeben. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Gemisch auf zerstossenes Eis gegossen und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit verdünnter Schwefelsäure pyridinfrei und dann mit Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität und anschliessend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Eindampfen der Benzollösung im Vakuum erhält man praktisch reines 3- (N-Formyl-N-methyl-amino)- 1-methansulfonyloxypropan. b) Herstellung von 5-[3'-(N-Formyl-N-methyl-amino)-1-methansulfonyloxypropan:
Zu einer Suspension von 5, 9 g Kaliumamid in 200 ml flüssigem NHg wird langsam eine Lösung von 19, 2 g (0, 1 Mol) 5H-Dibenzo[a, d]cyclohepten in 600 m1 Äther unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird unter Rühren 3 hunter Rückflusskühlung erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, und eine Lösung von 0,1 Mol 3-(N-Formyl-N-methyl-amino)-1-methansulfonyloxypropan: in 100 ml Äther wird zugegeben. Das Gemisch wird dann 5 h unter Rückfluss erhitzt und mit 100 m1 Wasser versetzt.
Die Ätherschicht wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 5- [3'- (N-Formyl-N-methyl-amino)-propyl]-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten, das beim Verseifen nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 c 5- (3'-Methyl-
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[a, d] cycloheptenabdestilliert, und nach Zugabe von Wasser wird das feste Produkt durch Filtrieren gewonnen. b) Andere Herstellung von N-(3-Chlorpropyl)-N-methyl-p-toluolsulfonamid: 17, 2 g 3-Chlor-l-methylsulfonyloxypropan werden zu einem 20, 7 g (0, 1 Mol) Natriumsalz des N-Methylp-toluolsulfonamids in 100 ml Dimethylformamid enthaltenden Gemisch zugegeben, und das Gemisch wird
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20 h bei 100 C gerührt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, und 200 ml Wasser werden zu dem Rückstand zugesetzt. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen. c) Herstellung von 5-[3' (N-Methyl-N-p-toluolsulfonylamino) -propyl]-5H-dibenzo[ a, d]cyc1ohepten :
Zu einer Suspension von 5, 9 g Kaliumamid wird langsam eine Lösung von 19, 2 g (0, 1 Mol) 5H-Dibenzo- [a, d] cyclohepten in 600 ml Äther unter Rühren zugegeben. Die Suspension wird unter Rühren 3 h unter Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. 32, 05 g N- (3-Chlorpropyl) -N-methyl-p- toluolsulfonamid und 5 g Natriumjodid werden zugegeben. Der Äther wird abdestilliert, und 200 ml Diäthylenglykoldimethyläther werden zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 12 h bei 80 C erhitzt.
DerDiäthylenglykoldimethyläther wird im Vakuum verdampft :, und 100 ml Wasser und 100 mlÄther werden zugegeben. Die Ätherschicht wird dann mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über
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[3'- toluolsulfonyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten: 4, 2 g 5-[3'-(N-Methyl-N-p-toluolsulfonyl)-aminopropyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden zu 150 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Dann werden 2 g metallisches Natrium in kleinen Stücken unter kräftigem Rühren und Kühlen unter Verwendung eines Wasserbades zugegeben. Nach 6stündigem Rühren werden 8 g Ammoniumchlorid zugesetzt.
Nach Verschwinden der tiefblauen Farbe, die sich zu Beginn bildet, wird das Kühlen abgebrochen und das Ammoniak verdampfen gelassen. 50 ml Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das 5- (3'-Methyl- aminopropyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten wird mit Benzol extrahiert und das Benzol wird verdampft.
Eine weitere Reinigung kann durch Bildung des Oxalsäuresalzes erzielt werden.
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(3'-Methylaminopropyl) -5H-dibenzo[a, d]cyc1oheptenPATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 5- (3'-Methylaminopropyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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in der M Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
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in der X ein Halogenatom oder eine Gruppe -0-S02-R'bedeutet, worin R'eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe ist, Y eine Gruppe > C = 0 oder -S02- darstellt und R eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-oder Aralkylgruppe bedeutet, jedoch auch ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy- oder Cycloalkoxygruppe sein kann, wenn Y eine Gruppe > C = 0 ist, kondensiert,
und in der erhaltenen Verbindung der Formel
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in der Y und R die oben angebenen Bedeutungen besitzen, die Gruppe-Y-R durch Hydrolyse oder durch reduktive Spaltung gegen Wasserstoff austauscht.