AT394800B - Mittel zur wachstumshemmung von pilzen und bakterien - Google Patents

Description

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AT 394 800 B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Wachstumshemmung von Pilzen und Bakterien zur Verwendung in Industrie, Haushalt und Landwirtschaft sowie zur Konservierung von Nahrungsmitteln, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt einer antimikrobiell wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 10 15

20 in der X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten, m den Wert 0 oder 1 aufweist, n den Wert 1,2 oder 3 besitzt mit der Maßgabe, daß bei dem Wert von n=l X und Y nicht beide Sauerstoffatome darstellen können, R* und R·^ unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest oder zusammen einen Naphthalinring bedeuten. R^ Wasserstoff, ein Halogen einen Rest -CFß, -SCF^, einen Alkyl-, Alko-xy-, Alkylthio-, 25

Piperazinyl-, Alkanoylpiperazinyl-, Alkylamino-, Carboxy- oder einen Phenylaminorest darstellt undR^, R^ und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten bzw. ihrer Säureadditionssalze im Gemisch mit einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmaterial.

Es ist eine große Zahl von antifungalen und antibakteriellen Wirkstoffen beschrieben worden, welche als Struktureinheit des l-(ß-Aryl)äthyl-lH-imidazol der folgenden Formel 1 aufweisen: 30

35 CH,-CH-R 2 a (1) 40

45

Beispielsweise sind aus der US-PS 3 717 655 und aus der Veröffentlichung von E. F. Godefroi et al., J. Med. Chem. 12,784 (1969) Verbindungen der vorstehend genannten Formel bekannt, in welchen Ra die folgende Bedeutung hat:

50 wobei X für O oder NH steht. 55 Aus der US-PS 3 991201 und aus der Veröffentlichung von LHeeres et al.,J. Med. Chem. 20,1511 (1977) sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen Ra für -(CT^-Ar steht.

Aus der Veröffentlichung von J. Heeres et al, J. Med. Chem. 20,1516 (1977) sind derartige Verbindungen -2-

AT 394 800 B bekannt, in welchen Ra für -(CHj^O-Ar steht.

Aus den US-PS 4 055 652 und 4 039 677 sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen Ra für -SR2 steht, wobei R2 ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, Phenylrest, usw. bedeutet

Aus den US-PS 4 039 677 und 4 038 409 sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen R_ für -XC-Ro steht, wobei II

Y X und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen und R3 für H, Alkyl, Cycloalkyl, Phenalkyl, Phenalkenyl oder -XR4 steht, wobei R4 Alkyl, Halophenyl, usw. bedeutet

Aus der US-PS 4 006243 sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen Rfl ein Wasserstoffatom, einen Alkyloder Phenylrest darstellt.

Gemäß der Erfindung wird eine neue Klasse vonPhenäthylimidazol-Derivaten verwendet, die eine ausgezeichnete antifungale undantibakterielle Wirksamkeithaben. Unter Bezugnahmeaufdieerwähnte Formell tragen diese neuen Verbindungen einen Substituenten Ra der einen gegebenenfalls kemsubstituierten Rest der allgemeinen Formel

A -X-(CH2)n-Y-(CH2) darstellt, worin X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten, m den Wert Null oder 1 aufweist, n den Wert 1, 2 oder 3 besitzt mit der Maßgabe, daß bei dem Wert von η = 1 X und Y nicht beide Sauerstoffatome darstellen können, und der CH-gebundene Phenylring ebenso gegebenenfalls kemsubstituiert ist. Zu dieser neuen Verbindungsklasse gehören auch die antimikrobiell wirksamen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Diese Verbindungen werden als l-(Äthyl)-lH-imidazole bezeichnet und haben Substituenten R j und R2 in 2-Stellung der Äthyl-Seitenkette, wie in der folgenden allgemeinen Formel 2 dargestellt ist:

Alternativ dazu können diese Verbindungen als l-(Phenäthyl)-lH-imidazol-Derivate bezeichnet werden, wobei der Substituent Rj in ß-Stellung zum Imidazolring gebunden ist, wie in der folgenden allgemeinen Formel 3 dargestellt ist:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel4 weisen eineantifungale und antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Krankheitserregern bei Tieren und Menschen, sowie auch eine antifungale Wirksamkeit gegenüber Pilzen in vorwiegend landwirtschaftlichem Bereich auf. Somit handelt es sich bei diesen Verbindungen um wertvolle antimikrobielle Wirkstoffe, die nicht nur pharmazeutische Bedeutung haben, sondern vor allem auch im landwirtschaftlichen und industriellen Bereich Anwendung finden. -3-

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Die bei der Erläuterung der Formel 4 genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylreste enthalten gesättigte, verzweigte oder unverzweigte acyclische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylreste, sowie deren isomere Formen. Die Halogenreste bedeuten Jod-, Fluor-, Brom- und insbesondere Chloratome. Die Bezeichnung „Säureadditionssalze mit antimikrobieller Wirkung“ betrifft die kristallinen Salze der Verbindungen, welche die gewünschte antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen und welche weder in biologischer noch in anderer Hinsicht nachteilige Eigenschaften besitzen. Diese Salze werden durch Umsetzung der Verbindungen mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure,Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,Salpetersäure,Schwefelsäure undPhosphorsäureundorganischen Säuren, wie beispielsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Brenztraubensäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Sulfamidsäure, Äpfelsäure, Bemsteinsäure, Ascorbinsäure, Levulinsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und 1,4-Naphthalindisulfonsäure hergestellt

Die Verbindungen da- allgemeinen Formel 1 sind organische Basen, die in der Mehrzahl als viskose Öle in Form der freien Base Vorkommen. Die freien Basen werden üblicherweise durch Säulenchromatographie über Kieselsäure oder Aluminiumoxid gereinigt und können nachfolgend in ihre festen Säureadditionssalze überführt werden durch Umsetzung mit einer der vorstehend genannten salzbildenden Säuren. Diese Umsetzung wird üblicherweise durchgeführt in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Äthanol, 1-Propanol, Äthylacetat Acetonitril oder Diäthyläther. Nach Abkühlung oder Verdünnung mit einem weniger polaren Lösungsmittel kristallisieren üblicherweise die Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 4 enthalten ein chirales oder asymmetrisches Zentrum in Form des Kohlenstoffatomes in der dargestellten CH-Bindung.DeshalbkönnenEnantiomere Vorkommen,welche gegebenenfalls in an sich bekannter Weise beispielsweise durch herkömmliche Mittel zur Wiederauflösung abgetrennt werden können. Dazu können optisch aktive Säuren eingesetzt werden, wie beispielsweise die optisch aktiven Formen von Campher-10-sulfonsäure, a-Bromcampher-Tt-sulfonsiure, Camphersäure, Menthoxyessigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Diacetylweinsäure und Pyirolidon-5-carboxylsäure. Im folgenden sollen auch diese optischen Isomeren und ihre racemischen Gemische umfaßt werden.

Verfahren zur Herstellung der antimikrobiellen Verbindungen

Die Verbindungen deraUgemeinenFoimel4werdenhergestelltunterVerwendungvon Variationen der Williamson-Äther-Synthese (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, VI (Teil 3) 1975).

Wie in Schema I dargestellt ist, wird das Tosylat £ umgesetzt mit Phenoxiden (£, m=0, Y=0), Thiophenoxiden (£, m=0, Y=S) oder den Natrium- oder Lithiumsalzen von Benzylalkoholen (£,m=l, Y=0) oder Benzylmercaptanen (£, m=l, Y=S) zur Herstellung der Äther 2 (Y=0 oder S, m=0 oder 1).

In ähnlicher Weise wurde das Tosylat £ umgesetzt mit Thiophenoxiden (2) und ergab die Djthioäther IQ. Schema I kann folgendermaßen kombiniert werden: -4-

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-5-

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Die Bildung der Äther 12 wird vervollständigt durch inniges Vermischen einer Lösung des Tosylats Hin einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran/NN-Dimethylformamid mit einem Alkalimetallsalz £ (Natrium oder Lithium) des entsprechenden Alkohols oder Mercaptans, üblicherweise in dem gleichen Lösungsmittel, wobei auch ein zusätzliches zweites Lösungsmittel zugegen sein kann bei Temperaturen von etwa 25 bis 100 °C und über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis zu einigen Tagen. Die optimalen Temperaturen undReaktionszeiten hängen natürlich von derNucleophilitätdes Alkohol- oder Mercaptansalzes&ab.

Die Darstellung der Alkalimetallsalze £ wird durchgeführt durch Umsetzung des Alkohols oder Mercaptans mit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder n-Butyllithium in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und Ν,Ν-Dimethylformamid. Die Reaktionstemperaturen beginnen bei -78 °C, wenn n-Butyllithium verwendet wird und liegen bei etwa 0 bis 100 °C, wenn Natriumhydrid eingesetzt wird. Die Reaktionszeit liegt bei etwa 15 Minuten bis zu einigen Stunden.

Weitere geeignete Lösungsmittel für die Bildung der Alkalimetallsalze £, wie auch zur Durchführung der Reaktion ü-> 12 sind Benzol, Diglym, Hexamethylphosphoramid, Dimethoxyäthan und Toluol.

Weitere abspaltbare Gruppen als Alternativen zu dm p-Toluolsulfonat-anion (1£, Z = -OSO^

CHß) sind beispielsweise die herkömmlichen abspaltbaren Gruppen, wieZ=Chlor, Brom, Jod und MethansulfonaL

Der Alkohol M. aus welchem das Tosylat £ erhalten wird, wurde mit Benzylhalogeniden 1£ alkyliert, wie in Schema Π dargestellt ist, zu den Äthem 1£, wodurch bestätigt wurde, daß die Rollen von Alkohol und Alkylierungsmitteln in der Williamson Synthese ausgetauscht werden können.

Der Alkohol 17.aus welchem das Tosvlatg gewonnen wird, kann mit den Benzvlhalogeniden 15 alkvliert werden und liefert die Äther 1£. -6-

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Schema II

Λ2,3 o

45,6 17 1. ItaH :H2CHSCH2CH2OH 2. 15

R λ

Die Alkylierungsmittel werden entweder inreinerForm oderin Lösungeinem vorhergebildeten Alkalimetallsalz (vorzugsweisedesNatriums, es kann jedochauchLithiumoderKalium eingesetztwerden) eines Alkohols 14 meinem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 0 °C zugesetzt werden. Das erhaltene Gemisch wird anschließend auf 25 bis 100 °C erhitzt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Die Reaktion läuft innerhalb von 30 Minuten bis 24 Stunden ab. Im Falle der reaktiven Benzylhalogenide wird dieReaktion bei etwa 60 °C in etwa 1 bis 2 Stunden abgeschlossen. Geeignete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische sind beispielsweise Tetrahydrofuran, NJ4-Dimethylformamid,Hexamethylphosphoramid, Benzol,Toluol, DiglymeundDimethoxyäthan. Die Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel 14 werden erhalten durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 14 mit einer starken Base, z. B. Natriumhydrid bei Temperaturen von 0 bis 100 °C in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel für einen Zeitraum von 15 Minuten bis zu einigen Stunden.

Die Verbindungen gemäß Formel 22 können nach dem folgend aufgeführten Schema ΙΠ dargestellt werden. -7-

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Schema III

g s Ο ιΛ e*l X x es o o

X ο a X

<N| °| -8-

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Aus den US-Patentschriften4 038 409 und4 039 677 istein allgemeines Verfahren für die Herstellung der benötigten Xanthate der allgemeinen Formel 1£ und für deren Hydrolyse zu Thiolsalzen der allgemeinen Formel 20 bekannt. Die letzteren werden in der Synthese sofort weiterverwendet.

Die Thiolsalze der allgemeinen Formel 20 werden vorteilhaft gelagert in Form da* festen Xanthate der allgemeinen Formel 1£ und in situ nach Bedarf erzeugt, wobei zur Minimierung der Oxidation Stickstoff als Schutzgas verwendet wird. Nachfolgend werden die Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel 21 eingeführt und das erhaltene Produkt wird 0,5 bis 24 Stunden bei 25 bis 80 °C gerührt. Es wird das erwünschte Produkt der allgemeinen Formel Verhalten.

Die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel 20 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 21 (n=2, Z=C1, Y=S) führt weitgehend unter Abspaltung von HCl aus 21 zu Verbindungen der allgemeinen Formel 20: R1'2’3

SCB*CH, 23

Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 22, wobei n=2, Y=S und m=0 bedeutet, werden am besten gemäß dem in Schema I dargestellten Verfahren synthetisiert.

Wie in Schema IV dargestellt, liefert die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel 21 mit Chlormethylphenylsulfiden (21, Z=C1, n=l, Y=S, m=0) oder mit Benzylchlormethylsulfiden QL Z=C1, n=l, Y=S, m=l) die entsprechenden Äther der allgemeinen Formel 25 (n=l, Y=S, m=0 oder 1).

Schema IV

Äther der allgemeinen Formel 25, worin n=2, Y=0 und m=0 bedeutet, werden vorzugsweise nach dem Verfahren gemäß Schema I dargestellt.

Darstellung der Zwischenprodukte

Alkohole und Tosvlate

Ausgehend von den bekannten Alkoholen der allgemeinen Formel 20 weiden die neuen Ester der allgemeinen Formel 2S. die Alkohole der allgemeinen Formel 14 und die entsprechenden Tosylate der allgemeinen Formel 5 nach dem in Schema V dargestellten Verfahren hergestellt. -9-

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-10- 55

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Die Behandlung der Anionen gemäß Formel 26 (vgl. US-PS 3 717 655 und Godefiroi et al, wie vorstehend zitiert, für diese und andere wirksame Alkohole) mit Äthylbromacetat2Z verläuft glatt zu denEstem der allgemeinenFormel 2&. Die Ester können isoliert und gereinigt werden in Form der festen Nitrate oder können in ungereinigter Form reduziert werden mit Lithiumaluminiumhydrid, wodurch der Ausgangsalkohol der allgemeinen Formel 14 erhalten 5 wird. Es können ebenso andere Wasserstoff reduzierende Mittel verwendet werden, wie beispielsweise Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium-bis(2-methoxy-äthoxy)aluminiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diglyme und Benzol.

Der Alkohol der allgemeinen Formel 14 liegt als viskoser Gummi vor und kann isoliert, gereinigt und gelagert werden in Form seines festen Nitrats. Das Nitrat kann auch in der Williamson-Synthese eingesetzt werden, mit der 10 Maßgabe, daß ein zusätzliches Äquivalent der Base, beispielsweise NaH, verwendet wird.

Die Behandlung einer Lösung eines Alkohols der allgemeinen Formel 14 oder seines Nitratsalzes in Triäthylamin enthaltendem Methylenchlorid mit p-Toluolsulfonylchlorid führt in guter Ausbeute zu dem Tosylat der allgemeinen Formel 6· Das Tosylat ist ein viskoses Öl und wird üblicherweise kurz nach seiner Herstellung eingesetzt. Gegebenenfalls kann das Tosylat durch Filtrieren über Aluminiumoxid mit Methylenchlorid gereinigt werden, aber 15 auch die rohe Verbindung ist hinreichend. Das Tosylat soll in einem Kühlschrank gelagert werden.

Der Alkohol der allgemeinen Formel 14 kann mit anderen Reaktanten aktiviert werden. So kann er beispielsweise mesyliert werden mit Methansulfonylchlorid oder mit Thionylchlorid chloriert werden, wodurch zusätzliche Derivate des Alkohols der allgemeinen Formel 14 zur Williamson-Synthese erhalten werden.

Natrium thiolat der allgemeinen Formel 2Q (vgl. Schema III) wird mit Chlor- oder Bromäthanol alkyliert (2£, Z=C1 20 oder Br) und ergibt einen Alkohol der allgemeinen Formel II. Der Alkohol der allgemeinen Formel H wird anschließend in das entsprechende Tosylat der allgemeinen Formel £ umgewandelt, wie in Schema VI dargestellt ist.

Schema VI 25

O I ©Φ

17 50

Das Tosylat der allgemeinen Formel &ist ebenfalls ein viskoses Öl und wird ohne strenge Reinigung eingesetzt Der Alkohol der allgemeinen Formel JJ kann durch Chromatographie über Kieselsäure gereinigt werden oder kann isoliert und gereinigt werden in Form des Hydrofumarates.

Eine große Zahl der in diesen Verfahren eingesetzte Phenole, Thiophenole, Benzylalkohole, Benzylmercaptane 55 und Benzylhälogenide sind im Handel erhältlich oder aus Literaturschriften bekannt und leicht herzustellen.

Beispielsweise können p-Trifluormethylthiobenzylchlorid der Formel 21 und der Benzylalkohol der Formel 2Ü nach folgendem Schema hergestellt werden: -11-

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BH.-THF

CF3S

CH20H -ö- 30 SOC1 --—> DMF, CH CI >22

Sowohl der Alkohol der Formel 2Q. als auch das Chlorid der Formel 2! sind geeignete Subtrate für die Williamson-Synthese. Für diese Reaktionen sind eine große Anzahl von Benzoesäuren oder Benzoatestem zugänglich.

Geeignete Alkylierungsmittel können, wie nachfolgend dargestellt, synthetisiert werden. Diese Mittel werden zur Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel 2Q (vgl. Schema ΙΠ) eingesetzt

CI

__/C1

O-0H 22 1

CI

37 Rückfluß 38

01!

Thiophenole werden ebenfalls einfach synthetisiert, wie bei der Darstellung der folgenden bekannten Verbindungen der Formeln 4Q und 42 gezeigt wird, welche bei der Herstellung der antimikrobiell wirksamen Verbindungen eingesetzt werden.

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40 V W_

Br

1. Hs, Tig ? 2. S

42

/J

SH 41

Aus den vorstehenden Ausführungen geht hervor, daß allgemein die Verbindungen der allgemeinen Formel 4 z. B. auf folgende Arten hergestellt werden können: Schema VII. Umsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel 42.: 43

>4,5,6 mit einer vorzugsweise äquimolaren

Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 44: R1'2'3 ü »J(CH2)nV (CBj)m -Γ\ worin W* entweder (a) XM bedeutet, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom, wie beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet oder (b) eine leicht abspaltbare Gruppe, wie beispielsweise CI, Br, OSC^p-tolyl oder OSC^CHß, und jeweils die andere Möglichkeit von (a) oder (b) darstellt. Schema VITT. Umsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel 4£:Γ\ N | O CH.CHX (CH.) WJ 4i & n r4,5,6 mit ein» vorzugsweise äquimolaren 13- 45

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Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 4&

T 1 «2,3 46 W4(CH_) 2 in

worin w (c) YM bedeutet und M die in Schema VH bezeichnete Bedeutung hat oder (d) eine in Schema VII charakterisierte Abspaltgruppe bezeichnet, und W4 jeweils die andere Bedeutung von (c) oder (d) besitzt, und X, Y, m, n undR1*6 die in Formel 4 angegebene Bedeutung aufweisen. R1 und R^ für Wasserstoff und R^ für 4-Chlor stehen.

TABELLE I

Allgemeine Formel

Veibindung Säureadditionssalz * A R7 R8 R9 RIO R11 Nr. 1 1.5 C4H4O4 -sch2s H H CI H H 2 C4H4O4 -sch2ch2s- H H CI H H 3 HNO3 -sch2ch2s- CI H CI H H 4 C4H4O4 -sch2ch2s- H H -C6H5 H H 5 C4H4O4 -sch2ch2ch2s- H H CI H H 6 HNO3 -och2ch2o- H CF3 H H H 7 HNO3 -och2ch2o- CI H CI H H 8 HNO3 -och2ch2o- CI H H H CI 9 HNO3 -och2ch2o- CI H CI CI H 10 C2H2°4 -och2ch2o- H H tert- H H 11 C2H2°4 -och2ch2o- H H butyl C6H5 H H 12 c2h2o4 -och2ch2o- CI H 'C6H5 H H 13 c2h2o4 -och2ch2o- -c6h< iH H H H 14 C2H2°4 -och2ch2o- -c6h= iH CI H H 15 1.5 C2H204 -och2ch2o- H H -CH2C6H5 H H 16 c2h2o4 -och2ch2o- H H -so2c6h5 H H -14-

AT 394 800 B TABELLE I (Fortsetzung!

Verbindung Nr. Säureadditionssalz * A R7 R8 R9 O II -cc6h5 R10 R11 17 C2H2°4 -och2ch2o- h H H H 18 c4h4o4 -sch2ch2o- h H H H H 19 c4h4o4 -sch2ch2o- CI H H H CI 20 c4h4o4 -SCH2CH2CH20- CI H CI H H 21 C2H2°4 -och2ch2s- h H F H H 22 HNO3 -och2ch2s- h H CI H H 23 HNO3 -och2ch2s- CI H CI H H 24 c2H2°4 -och2ch2s- CI H CI CI H 25 C2H2°4 -och2ch2s- h H -C6H5 H H 26 C2H2°4 -och2ch2sch2- h H CI H H 27 c2H2°4 -och2ch2sch2- CI H CI H H 28 HNO3 -och2ch2sch2- h H CH, H H 29 C2H2°4 -och2ch2och2- h H CI H H 30 C2H2°4 -och2ch2och2- ci H CI H H 31 free base -och2ch2och2- h H scf3 och3 H H 32 c2h2°4 -och2ch2och2- h H H H 33 c4h4o4 -sch2s- CI H CI H H 34 C2%°4 -och2ch2o- h H -nhc6h5 H H 0

35 free base -och2ch2o- h H Nt^] N-CCH3H H 36 HNO3 -och2ch2sch2- h H OCH, H H 37 HNO3 -och2ch2och2- h H C6H5 H H 38 HNO3 -och2ch2o- h H CI \ 39 c4H4o4 -sch2s- CI H H H Ci 40 c4h4o4 -och2s- h H CI H H 41 1.5C4H404 -sch2o- h H CI H H 42 c4h4o4 -sch2sch2- h H CI H H 43 C2H2°4 -och2sch2- h H CI H H * C4H4O=Fumarsäure, C2H2O4 = Oxalsäure ** R1^und bilden zusammen mit dem Benzolrest einen Naphthalring.

Die antifungale Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel 4 wurde nach der Technik der Kulturbrühen-Verdünnung ermittelt gegenüber einigen Pilzstämmen, die gegenüber Menschen und Tieren pathogen sind: Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes und Microsporum canis.

Es wurden zweifache Serienverdünnungen hergestellt mit dem flüssigen Medium nach Säbouraud aus Stammlösungen der Testverbindungen, üblicherweise in Dimethylsulfoxid, N JSf-Dimethylformamid oder Wasser. Die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MIC), welche als Minimalkonzentrationen der Testverbindungen in Mikrogramm pro Milliliter angesehen werden, welche das grob meßbare Wachstum der Testorganismen verhindern, werden dann bestimmt nach Impfung der heilkräftigen Brühe mit dem Testorganismus und Inkubation bei geeigneter Temperatur und für einen geeigneten Zeitraum.

Die Candida-Species wurden 24 Stunden bei 37 °C inkubiert, die Dermatophyten Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes und Microsporum canis für 5 Tage bei 28 °C.

Die verfügbaren anüfungalen MIC-Werte der Verbindungen I bis 32 gemäß Tabelle I wurden in Tabelle II zusammengefaßt. -15-

AT 394 800 B *S:s cs < * cS r~ 00 o\

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vocs^rooOooi-HTrOvo^rcS'S-vocsvoooTfsocsoo^tOooooTi-voco 1—4 CO 1—1 f—4 1—I H CO H i-* CO 1—I 1-^ VO in in©* cT cs in in in in d^d^csHOOTf in in in d'csvoo ον ^ tj- m o“cs cs in in in o cs cs cs ττ η »h o o in O 00

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Die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel 4 wurde ebenfalls festgesetzt. In Tabelle III ist die antibakterielle Wirksamkeit einiger der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen in MIC-Werten gegenüber gram-positiven Organismen aufgetragen.

TABELLE III MIC (pg/ml)a

Steptococcus Staphylococcus aureus

Verb. Nr. pneumoniae A9585* pyogenes A9604* faecalis A20688* A9537* A9606* A15097* 7 63 63 2 2 2 2 8 63 63 4 2 2 2 9 63 63 2 1 1 1 11 125 125 8 8 8 8 18 125 125 32 16 16 16 20 125 125 2 1 1 2 21 63 63 2 2 2 2 22 125 125 2 2 2 1 24 125 125 4 1 2 2 26 >125 >125 2 2 2 2 29 >125 >125 4 2 2 2 30 63 63 1 1 1 1 31 >125 >125 8 4 4 4 * Stamm-Nr. a. S.pneumoniae und S. pyogenes wurden in einer Lösung untersucht aus 50 % Müller-Hinton-Brühe + 45 % antibiotischer Prüfbrühe+5 % menschliches Saum, während S. faecalis und S. aureus mittels eines Tests unter Verdünnung einer Agar-Lösung in einem Müller-Hinton-Medium untersucht wurden.

Die neuen antimikrobiellen Verbindungen weisen eine starke antifungale und antibakterielle Wirksamkeit auf gegen eine große Vielzahl von menschlichen und tierischen Kranheitserregem, welche die in den Tabellen Π und ΠΙ aufgefuhrte, übertrifft. Sie sind deswegen nicht nur im pharmazeutischen Bereich von Nutzen, sondern darüber hinaus in da Landwirtschaft, im industriellen Bereich, im Haushalt und bei andaen Anwendungsmöglichkeiten, bei denen eine derartige Wirksamkeit erforderlich ist Im allgemeinen können die antimikrobiellen Mitteln derartige Verbindungen in beliebigen Konzentrationen enthalten, d. h. von etwa 0,1 % bis zu etwa 99,9 % zusammen mit einem geeigneten oda herkömmlichen Träger, welcha der beabsichtigten Verwendung entspricht. Beispielsweise können Konzentrationen von etwa 10 % bis 90 % bereitgestellt waden für die Vadünnung durch den Benutzer auf Konzentrationen, die im allgemeinen in der Größe von 0,1 % bis 10 % liegen.

Im landwirtschaftlichen Anwendungsbereich können die Vabindungen direkt auf die Pflanzen (z. B. Samen, Blätterwerk) gebracht werden oder in die Erde eingegeben werden. Beispielsweise können die Verbindungen dem Samen allein zugesetzt waden oder zusammen mit einon pulverförmigen festen Träger. Typische pulvoförmige Träger sind die verschiedenen Mineralsilikate, beispielsweise Glimma, Talkum, Pyrophyllit und Ton. Den Verbindungen können Samen ebenfalls zugesetzt waden in einem Gemisch mit einem herkömmlichen oberflächenaktiven Netzmittel mit oder ohne einem zusätzlichen festen Träga. Oberflächenaktive Netzmittel, die eingesetzt werden können, sind die herkömmlichen anionischen, nicht-ionischen, amphoteren oder kationischen Netzmittel. Zur Bekämpfung von Pilzen in der Erde und in ähnlichen Anwendungsgebieten können die Verbindungen in Pulverform zusammen mitSand, Erde oderpulverförmigenfesten Trägerstoffen, wiebeispielsweise Mineralsilikaten mit oda ohne zusätzlichen oboflächenaktiven Mitteln, eingetragen waden oder die Verbindungen können in Form wässeriger Sprays gegebenenfalls zusammen mit einem oberflächenaktiven Dispersionsmittel und einem pulverförmigen festen Träger verwendet werden. Zur Behandlung von Blättern können die Verbindungen auf wachsende Pflanzen in Form eines wässerigen Sprays, welcher ein oberflächenaktives Dispersionsmittel enthält, mit oda ohne einen pulvaförmigen festen Träger und Kohlenwasserstoffen als Lösungsmittel aufgebracht werden.

Im industriellen Anwendungsbaeich können die Verbindungen zur Bekämpfung von Bakterien und Pilzen eingesetzt werden, wobei die Krankheitserreger mit den Verbindungen nach einer beliebigen bekannten Methode zusammengebracht waden. Materialien, die sich als Träger für Bakterien und Pilzen eignen, können geschützt -17-

AT 394 800 B werden durch Zusammenbringen, Vermischen oder Imprägnieren dieser Materialien mit den Verbindungen. Um ihre Wirksamkeit zu erhöhen, können die Verbindungen kombiniert werden mit anderen Pestiziden, wie beispielsweise Fungiziden, Bakteriziden, Insektiziden und Miticiden. Als besonders wichtiges industrielles und landwirtschaftliches Anwendungsgebiet sei die Verwendung der Verbindungen zum Schutz von Nahrungsmitteln gegenüber Bakterien und Pilzen genannt, welche Abbau und Verderb der Nahrungsmittel bewirken.

Es wurden einige bevorzugte Anwendungsgebiete der Erfindung genannt und es wird klargestellt, daß Modifikationen und Änderungen, die dem Fachmann naheliegen, in den Schutzumfang der Erfindung fallen.

Ergänzend werden Vorschriften zur Herstellung derin den erfindungsgemäßen Mitteln verwendeten Verbindungen und ihrer Zwischenprodukte angegeben:

Vorschrift 1: Äthvl-2-Π -QA-dichlorphenvO^-flH-l -imiriaznlvOäthoxvlacetat (Schema V, 28, R^=2,4-Dichlor).

Eine Lösung von l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-l-imidazolyl)äthanol* (3,0 g, 0,0118 Mol) in N,N-Dimethylformamid (DMF, 7 ml) wird zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Mineralölsuspension von 57 % Natriumhydrid(0,55g,0,013Mol) in Tetrahydrofuran (THF, 15ml) gegeben. Die Mischungwirdzur Vervollständigung der Salzbildung 1,25 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung von Äthylbromacetat (1,5 ml, 0,014 Mol) in THF (5 ml) wird innerhalb von 10 Minuten hinzugetropft. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt und mit Diäthyläther verdünnt. Die ätherische Lösung wird dreimal mit Wasser, anschließend mit einer Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO^). Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und das Mineralöl durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Nach Abziehen des Acetonitrils werden 2,55 g des gewünschten Esters als klares Öl erhalten, das zur Reduktion geeignet ist * US 3 717 655 und Godefroi etal, wie vorstehend

Der Zusatz von 0,5 ml 70 %iger Salpetersäure (d = 1,42) zu einer Lösung des Esters (2,55 g) in Diäthylether (50 ml) mit einem Gehalt von 10 ml Äthanol ergab farblose Kristalle (2,1 g) des Nitratsalzes; Schmp. 82-87 °C. Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergab die analytische Probe; Schmp. 102-104 °C.

Anal. ber. fün C^H^CljN^-HNO^ C, 44.35; H, 4.22; Ο, 17.45; N, 10.34.

Gef.: C, 44.38; H, 4.15; d, 17.12; N, 10.72.

Vorschrift 2: l-r2-(,2.4-DichloroDhenvn-2-f2-hvdroxvethoxvVethvn-lH-imidfl7.ol-NitratefSchemaV. 14.R^=2.4-Dichlor.

Eine Lösung von Äthyl-2-[l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l-imidazolyl) äthoxyjacetat (6,4 g, 0,019 Mol) in DiäthyMther(100 ml) wurde rasch zueiner gekühlten (Eiswasser),gerührtenMischungvonLithiumaluminiumhydrid (0,76 g, 002 Mol) in Diäthyläther (150 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 16 h unter Rückfluß gekocht, gekühlt (Eiswasser) und das überschüssige Hydrid und die Aluminiumkomplexe wurden durch langsames Zutropfen von Wasser (5 ml) in THF (50 ml), 15 %igem wässerigem Natriumhydroxid (10 ml) und Wasser (5 ml) zerstört Die Mischung wurde weitere 30 min gerührt und in einem Scheidetrichter filtriert Die wässerige Schicht wurde mit Diäthyläther (3 mal) extrahiert und die vereinigten ätherischen Schichter mit Wasser und Salzlösung (2 mal) gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SC>4) unter Abtrennung des Äthers verblieben 5,12 g des gewünschten Alkohols als viskoses ÖL

Behandlung einer ätherischen Lösung der freien Base mit 70 %-iger Salpetersäure ergibt das Nitratsalz, das bei 97,5 bis 98,5° nach Umkristallisation aus Acetonitril/Äther schmilzt C H CI N ber.: 42,87 4,15 19,47 11,54% gef.: 43,02 4,13 19,29 11,57 % -18

AT 394 800 B

Vorschrift 3:

Tpsvlat des 1 -r2-(2.4-DichlorDhenvlV2-(2-hvdroxväthoxv)äthvn-l H-imidazols (Schemata I und V, R4,5= 2,4-Dichlor)

Das Nitratsalz von 1 -[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol (6,0 g) wird zwischen Methylenchlorid (C^C^) und 0,5 NNaOH (40 ml) verteilt. Die Cf^C^-Schicht wird gewaschen (Salzlösung) und getrocknet (Na2SC>4). Nach Abziehen des CH2CI2 bleibt die freie Base (5,02 g) des Alkohols zurück, p-Toluolsulfonylchlorid (3,50 g, 0,0184 Mol) wird zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Lösung des Alkohols (5,02 g, 0,0167 Mol) in CH2C12 (60 ml), die Triäthylamin (2,56 ml, 0,0167 Mol) enthält, gegeben. Es wird weiter bei der Temperatur des Eisbades (1 Stunde) und dann bei 25° (1 Stunde) gerührt. Die Mischung wird nacheinander mit kaltem Wasser, kaltem wäßrigen Na2CO^ (2x), Wasser und einer Salzlösung gewaschen. Die C^C^-Lösung wird getrocknet (Na2SC>4) und zur Trockne eingeengt, was 7,15 g des Tosylats als viskoses Öl ergibt Gewünschtenfalls kann eine Lösung des Tosylats in CH2CI2 zur Entfernung von Spuren des Ausgangsalkohols über Aluminiumoxid gefiltert werden. Letztere Reaktion ist jedoch für die folgenden Reaktionen nicht notwendig.

Das Nitratsalz des l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazols kann direkt zur Bildung des Tosylats verwendet werden, unter der Voraussetzung, daß ein zusätzliches Äquivalent Triäthylamin hinzugefügt wird.

Vorschrift 4: l-r2-('4-Biphenvlvloxväthoxv')-2-f2.4-dichlornhenvr)äthvll-lH-imidazol-Hvdrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 11)

Eine Lösung von 4-Hydroxybiphenyl (2,42 g, 0,0142 Mol) in DMF (15 ml) wird zu einer gekühlten (Eiswasser) und gerührten Petroleumsuspension von 57 % NaH (0,658 g, 0,0156 Mol) in DMF (25 ml) hinzugetropft. Es wird weitere 20 Minuten bei 70° und dann 10 Minuten bei 100° zur Vervollständigung der Salzbildung gerührt. Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung des Tosylats von l-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol (6,47 g, 0,0142 Mol) in THF (15 ml) wird hinzugefügt. Die Mischung wird 18 Stunden auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 75° unter Stickstoff gerührt und zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt Die ätherische Schicht wird zweimal mit Wasser und anschließend mit einer Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SÖ4). Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und das Petroleum wird durch zweimaliges Waschen mit n-Penian entfernt. Nach Entfernen des Acetonitrils bleibt die rohe freie Base (5,2 g) als viskoses Öl zurück, die nach Chromatographieren auf Kieselsäure (150 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) 4,2 g der reinen Base ergibt

Eine Lösung der freien Base (4,0 g, 0,00882 Mol) in Äthylacetat (100 ml) wird mit einer Lösung von Oxalsäure (0,794 g, 0,00882 Mol) in Äthylacetat (50 ml) behandelt so daß nach Kühlen 4,28 g des Hydrogenoxalatsalzes, Schmp. 122 bis 124° (Zers.), erhalten wird.

Analyse für C25H22CI2O2N2.C2H2O4: C H CI N ber.: 59,67 4,45 13,04 5,16% gef.: 59,39 4,51 13,24 5,16%

Wenn man das 4-Hydroxybiphenyl in dem obigen Verfahren durch 4-Chlor-2-phenylphenol, 2-Chlor-4-phenylphenol, 2-Phenylphenol, 4-Benzylphenol, 2,6-Dichlorphenol, 4-Fluorthiophenol, 4-Mercaptobiphenyl, 4-Chlorbenzylmercaptan und 4-Methylbenzylmercaptan ersetzt und zur Salzbildung geeignete Säuren verwendet, erhält man die folgenden kristallinen Säureadditionssalze: l-[2-(4-Chlor-2-phenylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat Schmp. 88 bis 91° (Tabelle I, Verbindung Nr. 14).

Analyse für C25H2 j CI3N2O2.C2H2O4:

C Η N ber.: 56,12 4,01 4,85 % gef.: 56,24 4,19 5,01 % 19-

AT 394 800 B l-[2-(2-CMor-4-phenylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH-imidazol-Hydr<)genoxalat, Schmp. 93 bis 95° (Tabelle I, Verbindung Nr. 12).

Analyse für C2^H2jClßN202.C2H20^i

C Η N ber.: 56,12 4,01 4,85% gef.: 56,00 4,15 5,16% l-[2-(2,4-DichloiphOTyl>2-(2-phenylphenoxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat,Schmp. 140bisl41° (Tabelle I, Verbindung Nr. 13).

Analyse für C25H22CI2N2O2.C2H2O4:

C H CI N ber.: 59,68 4,45 13,05 5,16% gef.: 59,28 4,55 12,86 5,27% l-[2-(4-Benzylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-diclüorphenyl)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat,Schmp.ll7bisll80 (Tabelle I, Verbindung Nr. 15).

Analyse für ¢^¢11240^202.1,5^1120^:

C H CI N ber.: 57,82 4,52 11,77 4,65% gef.: 57,58 4,62 11,43 4,56 % l-[2-(2,6-Dichlorphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH-imidazol-nitrat,Schmp. 106bis 108° (Tabel-le I, Verbindung Nr. 8).

Analyse für CigHigC^^O^HNOß:

C H CI N ber.: 44,82 3,37 27,85 8,25 % gef.: 44,84 3,38 27,47 8,28% l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-fluorthiophenoxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 107 bis 108° (Tabelle I, Verbindung Nr. 21).

Analyse für CJ9H2YCI2FN2OS.C2H2O4: c H CI N S ber.: 5031 3,82 14,14 5,59 6,40 % gef.: 50,38 3,93 14,01 5,78 6,88 % 1-(2-(2,4-Dichlorphenyl]-2-[(4-biphenylthio)äthoxy]äthyl)-lH-imidazol-Hydrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 25).

Analyse für C25H2QCI2N2OS.C2H2O4:

C Η N S ber.: 57,96 4,32 5,01 5,73% gef.: 57,68 4,35 5,15 5,25% l-(2-[(4-Chlorbenzylthio)äthyoxy]-2-[2,4-dichlorphenyl]äthyl)-lH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 98 bis 100° (Tabelle I, Verbindung Nr. 26). -20-

AT 394 800 B

Analyse für ¢20^19¾¾^1¾%¾1 c H CI N S 49,68 3,98 20,00 5,27 6,03% 49,94 3,95 19,81 5,38 6,37 % l-(2-[2,4-Dichlorphenyl]-2-[(4-methylbenzylthio)äthyoxy]äthyl)-lH-imidazol-nitrat, Schmp. 107 bis 108° (Tabelle I, Verbindung Nr. 28).

Analyse für ¢21^22¾¾^ .HNO3: C H CI N S ber.: 52,07 4,79 14,64 8,67 6,62 % gef.: 51,85 4,68 14,71 8,64 6,49 %

Vorschrift 5: l-r2-(,2.4-DichlorDhenvlV2-('2.4.5-trichlorphenoxväthoxv~)äthvll-lH-imidazol-nitrat(Tabelle I, VerbindungNr. 9)

Eine Lösung von 2,4,5-Trichlorphenol (3,41 g, 0,0173 Mol) in DMF (10 ml) wird innerhalb von 5 Minuten zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Mischung von 57 % Natriumhydrid in Petroleum (0,727 g, 0,0173 Mol) in DMF (25 ml) hinzugetropft. Zur Vervollständigung der Salzbildung wird 0,5 Stunden bei 50 bis 120° weitergerührt. DasEisbad wird ersetzt undeine Lösung des Tosylats von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol (7,15 g, 0,0157 Mol) in THF (25 ml) wird innerhalb von 5 Minuten hinzugetropft. Die Mischung wird 18 Stunden schonend am Rückfluß gekocht und zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt Die ätherische Schicht wird gewaschen (Wasser, Salzlösung) und getrocknet (Na2SC>4). Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und die Lösung wird zweimal zur Entfernung des Petroleums mit n-Pentan gewaschen. Abziehen des Acetonitrils ergab einen Gummi (6,23 g), der in einer Mischung von Diäthyläther (100 ml) und Äthylacetat (25 ml) gelöst wird. Nach Zugabe 70 %-iger Salpetersäure (d=l,42) trennte sich das Nitratsalz der Titelverbindung ab, Schmp. 100 bis 110°. Zweimalige Umkiistallisation aus Äthylacetat, wobei beim zweiten Mal zur Entfärbung Aktivkohle hinzugefügt wird, eigibt beige Kristalle einer reinen Probe, Schmp. 143 bis 144,5°.

Analyse für C 5CI5N2O2.HNO3:

C Η N ber.: 41,98 2,97 7,73 % gef.: 42,27 3,06 7,64%

Indem man in ähnlicherWeise verfährt und das 2,4,5-trichlorphenol durch4-tert.-Butylphenol, 4-Phenylsulfonyl-phenol*. 4-Hydroxybenzophenon, 2,4,5-Trichlorthiophenol und 4-Methoxybenzylalkohol ersetzt, erhält man die folgenden Verbindungen, die als Hydrogenoxalatsalze charakterisiert werden: l-[2-(4-tert.-Butylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 141 bis 143° (Zers.) (Tabelle I, Verbindung Nr. 10).

Analyse für ¢23^26^2^2^2^2^2^4^ C H CI N ber.: 5737 5,39 13,55 5,35 % gef.: 56,71 5,06 13,47 5,06% l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylsulfonylphenoxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 169 bis 171° (Zers.) (Tabelle I, Verbindung Nr. 16). -21-

AT 394 800 B

Analyse für C25H22CI2N2O4S.C2H2O4: c H CI N S ber.: 5339 3,98 11,67 4,61 538% gef.: 53,39 3,98 11,70 4,83 5,42 % * Szmant und Suld, J.Amer.Chem.Soc., 28» 3400 (1956). l-[2-(4-Benzoylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 118 bis 124° (Tabelle I, 10 Verbindung Nr. 17).

Analyse für C H CI N 15 ber.: 57,72 437 12,19 4,89% gef.: 58,09 4,46 12,41 4,85 % 20 l-[2-(2,4-Dichloiphenyl)-2-(2,4,5-trichlorthiophenoxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 108,5 bis 109,5° (Tabelle I, Verbindung Nr. 24) C H CI N S ber.: 42,99 2,92 30,31 4,77 5,47 % gef.: 42,90 2,78 30,08 5,10 5,30 % l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxybenzyloxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 155,5 bis 157,5° (Tabelle I, Verbindung Nr. 32). 30 Analyse für ^1^22^12^2^3-¾¾¾1 C H CI N ber.: 54,02 4,73 13,87 5,48% gef.: 53,90 4,78 13,82 5,77 % 35

Vorschrift 6: l-r2-('4-ChlorthionhenoxväthoxvV2-<,2.4-dichlorDhenvftathvll-lH-imida7ol -nitrat ( Tabelle I, Verbindung

Nr. 22). 40 Eine 50 %-ige Natriumhydrid-dispersion in Petroleum (0,21 g, 4,4 mMol) wird zu einer gerührten Lösung von 4-Chlorthiophenol (0,64 g, 4,4 mMol) in DMF (25 ml) bei 20° gegeben. Es wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und dann 0,5 Stunden bei 50 bis 60° gerührt. Die Lösung wird auf 20° gekühlt und eine Lösung des Tosylats von l-[2-(2,4-Dichloiphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol (2,0 g, 4,4 mMol) in DMF (10 ml) wird hinzugefügt Die Mischung wird in einem Ölbad mit einer Temperatur von 75° 3 Stunden erhitzt und zur Trockene 45 eingeengt Der Rückstand wird zwischen CH2CI2 und Wasser verteilt und die wäßrige Schicht wird mit CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten CH^C^-Schichten werden zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Acetonitril gelöst. Das Petroleum wird durch Waschen mit n-Pentan entfernt. Das Abziehen des Acetonitrils hinterließ 2 g eines viskosen Öls, das nach Chromatographieren auf neutralem Aluminiumoxid (50 g) mit CH2CI2 0,87 g der reinen Base ergibt Eine Lösung der freien Base (0,87 g) in Diäthyläther (100 ml) wird in das Nitratsalz umgewandelt, indem 50 70 %-ige Salpetersäure (d=l,42) bis zur vollständigen Ausfüllung hinzugegeben wird. Umkristallisation aus

Acetonitriläther ergab eine reine Probe der Titelverbindung, Schmp. 98 bis 99°.

Analyse für C19H17CI3N2OS.HNO3: C H CI N S ber.: 46,49 3,70 21,67 836 633% gef.: 46,76 3,65 21,58 8,42 636% -22-

AT 394 800 B

Indem man in ähnlicher Weise verfährtund das 4-ChIorthiophenoldurch2,4-Dichlcttthiophenol,2)4-Dichlorphenol und 3-Trifluormethylphenol ersetzt, erhält man die folgenden Verbindungen, die als Nitratsalze charakterisiert weiden: l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2,4-Dichlorthiophenoxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 172 bis 173° (Tabelle I, Verbindung Nr. 23)

Analyse für C19H16CI4N2OS.HNO3:

C Η N S ber.: 43,44 3,26 8,00 6,10% gef.: 43,75 3,24 8,14 6,00% l-[2-(2,4-Dichlorphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH-imidazol,Schmp. 173,5 bis 174,5 (Tabelle I, Verbindung Nr. 7).

Analyse für CjgHjgC^^C^HNOß:

C Η N ber.: 44,81 3,17 8,25% gef.: 44,86 3,36 8,47 % l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 105,5 bis 147,5° (Tabelle I, Verbindung Nr. 6).

Analyse für C20H17CI2F3N2O2.HNO3:

C Η N ber.: 47,26 3,57 8,27% gef.: 46,98 3,48 8,53%

Vorschrift 7: l-(2-r(2.4-Dichlorbenzvlthio)äthoxYl-2-r2.4-dichlorohenvnäthvl)-lH-imida7o1-Hvdrogenoxalat (Tabelle I,

Verbindung Nr. 27).

Eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (6,3 ml, 0,01 Mol) wird zu einer gerührten Lösung von 2,4-Dichlorbenzylmercaptan (1,93 g, 0,01 Mol) in THF (65 ml) bei -78° hinzugetropft Es wird weitere 0,5 Stunden bei -78° gerührt und eine Lösung des Tosylats von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol (4,55 g, 0,01 Mol) in THF (35 ml) hinzugetropft Die Mischung wird weitere 0,5 Stunden bei -78° und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Die Lösungsmittel werden in Vakuum abgezogen und eine Mischung des Rückstandes in Wasser wird mit CH2CI2 (3x) extrahiert Die vereinigten C^C^-Extrakte weiden mit einer Salzlösung (3x), dann mit Wasser gewaschen und getrocknet O^^t^SO^). Entfernung des Lösungsmittels ergab nach Behandlung mit entfärbender Aktivkohle 4,8 g eines Öls, das nach Chromatographieren auf Kieselsäure (100 g) mit C^C^/Aceton (20:1) 2,99 g der reinen freien Base ergibt Durch Hinzugabe von Oxalsäure zu einer Lösung der freien Base in Äthylacetat erhält man die Titelverbindung (2,77 g), Schmp. 85 bis 88°.

Analyse für ¢20^3014^08.02^04:

C Η N ber.: 46,66 3,56 4,95% gef.: 46,49 3,55 5,17%

Yarsshrift 8; l-r2-(4-ChlorbenzYloxväthoxv)-2-(2.4-dichlorDhenvl)äthvll-lH-imidazol-Hvdrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 29).

Eine Lösung von l-[2-(2,4-Dichlorphenyi)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol-nitrat(2,5 g,6,87 mMöl)in DMF (15 ml) wird innerhalb von 15 Minuten zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Petroleumsuspension von -23-

AT394800B 57 % Natriumhydrid (0,61 g, 14,4 mMol) in ein» Mischung von DMF (10 ml) und THF (10 ml) unter Stickstoff hinzugetropft. Es wird weitere 0,5 Stunden bei 25° und 0,25 Stunden bei 50° gerührt Das Kühlbad wird ersetzt und das 4-ChlOTbenzylchlorid (1,22 g, 7,56 mMol) schnell hinzugefugt. DieMischung wird 35 Minuten bei Raumtemperatur und dann 1,5 Stunden auf einem Ölbad von 65° gerührt Die Mischung wird zur Trockene eingeengt und der 5 Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt Die ätherische Schicht wird gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Nfe^SO^ und zur Trockene eingeengt Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und das Petroleum wird durch Waschen mit n-Pentan (3x) entfernt Der Rückstand (235 g) wird auf Aluminiumdioxid (130 g) mit Cl^Clj-Äthanol (25:1) Chromatographien, so daß die reine freie Base (136 g) als gelbes Öl erhalten wird. Behandlung ein» Lösung d» freien Base (13 g) in Äthylacetat mit Oxalsäure (0,254 g) ergibt die Titelver-10 bindung, Schmp. 103 bis 105°.

Analyse für

C H CI N 15 b».: 5133 4,10 20,62 5,43% gef.: 5135 4,02 20,60 5,68%

In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 4-Chlorbenzylchlorids durch 2,4-Dichlorbenzylchlorid und 4-Trifluormethylthiobenzylchlorid erhält man jeweils: 20 l-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxyäthoxy)-2-(2,4-dichloiphenyl)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 100 bis 103° (Tabelle I, Verbindung Nr. 30).

Analyse für gCl^N202-C2H20^:

25 C H CI N b».: 48,02 3,66 25,77 5,09% gef.: 48,10 3,65 25,66 534% l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-trifluormethylthiobenzyloxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol,Schmp.51bis520(Tabel-30 lei, Verbindung Nr. 31).

Analyse für C21H19CI2F3N2O2S: C H CI N 35 b».: 51,33 3,90 14,43 5,70 % gef.: 51,60 3,75 14,38 5,80%

Vorschrift 9: 40 4-Trifluormethvlthiobenzvlalkohol (301

Eine 1,02 M-Lösung von Boran in THF (56,9 ml, 0,058 Mol) wird innerhalb von 035 Stunden zu einer gerührten Lösung von 4-Carboxyphenyltrifluormethylsulfid (10,0 g, 0,045 Mol) in THF (25 ml) bei -5° hinzugetropft. Das Kühlbad wird entfernt und es wird weitere 3 Stunden bei 25° gerührt Das Kühlbad wird ersetzt und 30 ml Wasser-THF (1:1) vorsichtig hinzugegeben. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcaibonat gesättigt und die Schichten werden 45 getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Diäthyläther (4 x 25 ml) extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit der THF-Phase vereinigt mit Wasser gewaschen und getrocknet O^SC^). Abziehen der Lösungsmittel ergibt ein Öl, das beim Verreiben mit 6 N HCl kristallisiert. Umkristallisation aus Skellysolve-B ergibt den Alkohol (6,5 g), Schmp. 52 bis 53°. 50 Analyse für CgHyF^OS.

C H ber.: 46,15 339 % gef.: 46,44 3,51 % -24-

AT 394 800 B

Vorschrift 10: 4-Trifluormethvlthiobenzvlchlorid (311

Thionylchlorid (2,48 g, 0,0208 Mol) wild zu einer gerührten Lösung von 4-Trifluormethylthiobenzylalkohol (4,0 g, 0,0192 Mol) in CI^C^O ml) bei 5° hinzugetropft. Ein Tropfen DMF wird dann hinzugefügt und die Lösung wird 18 Stunden bei 25° gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird mit Eiswasser verrieben und mit CH2CI2 extrahiert. Die CI^C^-Lösung wird gewaschen (Wasser) und getrocknet (l^SC^). Abziehen des Lösungsmittels ergibt 4,0 g der Titelverbindung als dünnflüssiges Öl.

Analyse für CgHgClF^S: C H CI bar.: 42,39 2,67 15,65 % gef.: 4231 2,76 15,26%

Vorschrift 11: 1 - r2-<’2.4-DichlomhenvlV2-C2-hvdroxväthvlthio^äthvll -1 H-imidazol-Hvdrogenfumarat (Schemata II und VI, 17, R4’^ = 2,3-Dichlor). _

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (5,8 g, 0,145 Mol) in Äthyanol (650 ml) bei 25° wird unter einer Stickstoffschicht l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbonylthio)äthyl]-lH-imidazol-hydrogenoxalat * (13,1g, 0,29 Mol) hinzugefügt. Es wird weitere 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann eine Lösung 2-Bromäthanol (3,87 g, 0,031 Mol) in Äthanol (10 ml) hinzugefügt. Es wirdeine weitere Stunde gerührt und das Äthanol abgezogen. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt Die wäßrige Schicht wird mehrmals mit Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Schichten werden mit Wasser, anschließend mit einer Salzlösung gewaschen. Abziehen des Äthers ergibt nach Trocknen mitNa2S049,3 g der freien Base als viskoses Öl. Die Zugabe von Fumarsäure (3,40 g) zu einer Lösung der freien Base (9,3 g) in 1-Propanol (30 ml) ergibt nach Abziehen des 1-Propanols und zweimaliger Umkristallisation aus Acetonitril farblose Kristalle (8,8 g) der Titelverbindung, Schmp. 124 bis 125° (Schaumbildung).

Analyse für C j 3H .C4H4O4: C H CI N S ber.: 47,12 4,19 16,37 6,47 7,40 % gef.: 47,07 4,00 16,31 6,80 7,40 %

Verwendet man anstelle von 2-Chloräthanol das 2-Bromäthanol, so erhält man nach Chromatographieren auf Kieselsäure mit Chloroform-Aceton (1:1) die freie Base als viskoses Öl. * US 4 038 409 und 4 039 677

Vorschrift 12: l-r2-14-ChlorthiophenoxväthvlthioV2-(,2.4-dichlorphenvlläthvlllH-imidazol-Hvdrogenfumarat (Tabelle I,

Verbindung Nr. 2). p-Toluolsulfonylchlorid (930 mg, 4,9 mMol) wird zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Lösung von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthylthio)äthyl]-lH-imidazol (1,4 g, 4,41 mMol) in CH2CI2 (20 ml), die Triäthylamin enthält (0,61 ml, 4,41 mMol), hinzugegeben. Es wird weitere 0,75 Stunden bei der Temperatur des Eisbades und dann 0,75 Stunden bei 25° gerührt. Die Mischung wird dann nacheinander mit den folgenden kalten, wäßrigen Lösungen gewaschen: Wasser (2x), 2 % ^COj-Wasser (2x), Wasser (2x) und Salzlösung. Abziehen des Lösungsmittels ergibt nach Trocknen mit Na2SC>4 2,03 g des Tosylats von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthylthio)äthyl]-lH-imidazol als viskoses Öl.

Eine Lösung von 4-Chlorthiophenol (0,67 g, 4,66 mMol) in DMF (3 ml) wird in innerhalb von 5 Minuten zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Suspension von 56 %-igem Natriumhydrid in Petroleum (196 mg, 4,66 mMol) in DMF (8 ml) hinzugegeben. Die Mischung wird dann auf einem Ölbad von 110° 0,5 Stunden erhitzt. Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung des zuvor genannten Tosylats (2,03 g, 4,31 mMol) in THF (8 ml) wird innerhalb von 5 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird schonend 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und im Vakuum zur Trockene -25-

AT 394 800 B eingeengt. Das erhaltene öl wird mit Wasser verdünnt und die Mischung wird mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Na2SÖ4) und eingeengt, was ein Öl ergibt, das in Acetonitril (CH3CN) aufgelöst wird. Die CH^CN-Lösung wird mit n-Pentan (2x) gewaschen. Abziehen des CH3CN ergibt die freie Base (1,29 g) der Titelverbindung. Eine Lösung der freien Base (1,29 g) in CH3CN wird mit Fumarsäure (031 g) behandelt und ergibt die Titelverbindung (0,85 g), Schmp. 95 bis 98° (Schaumbildung). Umkristallisation aus CH3CN ergibt farblose Kristalle einer reinen Probe, Schmp. 96 bis 98°.

Analyse für C^03^82^411404: c H CI N S ber.: 4933 3,78 19,00 5,40 11,45 % gef.: 49,47 3,86 18,72 5,08 11,48 %

In ähnlicherWeise erhält man durch Ersatz des 4-Chlorthiophenols durch 2,4-Dichlorthiophenol und4-Mercap-tobiphenyl und unter Verwendung von geeigneten salzbildenden Säuren jeweils: l-[2-(2,4-Dichlorthiophenoxyäthylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-lH-imidazol-nitrat, Schmp. 104 bis 105° (Tabelle I, Verbindung Nr. 3).

Analyse für C19HK5CI4N2S2.HNO3:

C H CI N ber.: 42,15 3,17 2630 7,76% gef.: 42,34 2,78 25,97 8,12% l-[2-(4-Biphenylylthioäthylthio)-2-(2,4-dichloiphenyl)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenfumarat, Schmp. 116 bis 119° (Tabelle I, Verbindung Nr. 4).

Analyse für C^i^CljNjS^H^:

CI N S ber.: 11,79 4,66 10,66% gef.: 1230 5,00 10,38 %

Vorschrift 13: l-f2-<'2.4-DichlomhenvB-2-f4-chlorDhenvlthioproDvlthio')äthvll-lH-imida7.ol-Hvdrogenfumarat (Tabelle I,

Verbindung Nr. 5).

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (1,55 g, 0,0388 Mol) in Äthanol (176 ml) von 25° gibt man unter einer Stickstoffschicht l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbonylthio)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat* (33 g, 7,7 mMol). Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann 4-ChlorphenyL3-chlorpropylsulfid (1,8 g, 8,1 mMol) innerhalb von 5 Minuten hinzugetropft. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluß gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die Mischung wird mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Schichten werden gewaschen (Wasser) und getrocknet (Na2S04). Abziehen des Äthers ergibt ein viskoses Öl (3,8 g). Fumarsäure (0,96 g) wird zu einer heißen Lösung des Öls in CH3CN (10 ml) gegeben. Beim Kühlen trennen sich farblose Kristalle (3,3 g) der Titelverbindung ab, Schmp. 116 bis 117°.

Analyse für C2qH 19CI3N2S2.C4H4O4:

C H CI N ber.: 5032 4,04 1833 4,88 % gef.: 50,19 4,06 18,66 5,05 %

In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 4-Chlorphenyl-3-chlorpropylsulfids durch Chlormethyl-4-chlorphenylsulfid bzw. 2,4-Dichlorphenyl-3-chlorpropyläther: l-[2-(4-ChlorthiophenoxymethylÜiio)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH-imidazol-Sesquifumarat, Schmp. 125bis 126° (Schaumbildung) -26-

AT 394 800 B * Wie in Beispiel 11 (Tabelle I, Verbindung Nr. 1).

Analyse für 5 C4H4O4: c H CI N S ber.: 47,73 3,51 17,61 4,64 10,62% gef.: 47,64 3,59 17,41 4,92 10,29 % l-[2-(2,4-Dichlorphenoxypropylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenfumarat,Schmp. 138 bis 139,5° (Tabelle I, Verbindung Nr. 20).

Analyse für C20H j gC^^OS .C4H4O4: C H CI N S ber.: 48,66 3,74 23,95 4,73 5,41 % gef.: 49,04 3,75 23,41 4,90 5,60%

Vorschrift 14: l-r2-(2.4-Dichlorohenvl)-2-(phenoxväthvlthio)äthvl1-lH-imidazol-Hvdrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung

Nr. 18) l-[2-(2,4-Dichloiphenyl)-2-(äthoxythiocarbonylthio)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat (1,1 g, 2,45 mMol) wird zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Lösung von Natriumhydroxid (0,49 g, 0,0123 Mol) in Methanol (60 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Eisbad wird nach Rühren für 0,25 Stunden entfernt. Es wird weitere 0,5 Stunden bei 25° gerührt und eine Lösung von ß-Bromphenetol (0,49 g, 2,42 mMol) in Methanol (10 ml) hinzugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden am Rückfluß gekocht Das Methanol wird entfernt und eine Mischung des Rückstandes in Wasser wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 5 %-iger wäßriger K2CO3 (3x) und anschließend mit Wasser gewaschen. Die Äther schicht wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die wäßrige Schicht wird mehrmals mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und die freie Base in den Äther extrahiert Die ätherische Schicht wird getrocknet (^28()4) und eingeengt, so daß 700 mg eines viskosen Öls erhalten werden. Ein Teil davon (520 mg) ergibt nach Chromatographieren auf Kieselsäure (20 g) mit CH2CI2-Aceton (100:15) 260 mg der reinen freien Base. Behandlung einer Lösung der freien Base in Acetonitril mit Fumarsäure ergibt farblose Kristalle der Titelverbindung, Schmp. 116 bis 117°.

Analyse für CigHjgC^^OSX^IfyC^:

C Η N ber.: 54,23 4 3 5 5,50% gef.: 53,48 4,36 5,51%

In ähnlicherWeise erhält man durch Ersatz des ß-Bromphenetols durch 2-Chloräthyl-2,6-dichlorphenyläther das l-[2-(2,6-Dichlorphenoxyäthylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenfiumarat, Schmp. 107 bis 108° (Tabelle I, Verbindung Nr. 19).

Analyse für CipHjßC^^OSX^IfyC^:

C Η N ber.: 47,76 3,49 4,84% gef.: 47,87 330 4,81%

Vorschrift 15: 3-ChlonffOPvl-2.4-dichlorohenvläther* (36) l-Brom-3-chlorpropan (60 g, 0,38 Mol) wird zu einer Lösung von 2,4-Dichlorphenol (40,8 g, 0,25 Mol) in -27-

AT 394 800 B 0,5 M äthanolisches Natriumäthoxid (500 ml) gegeben. Die Mischung wild 2 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt und mit Wasser (500 ml) verdünnt. Die Mischung wird mit CH2CI2 extrahiert. Die CH2C12-Schicht ^wirdgewaschen (wäßriges NaHCOj), eingeengt und das erhaltene öl destilliert, was 40,5 g der Titelverbindung ergibt, Siedepunkt 114 bis 115° (0,2 mm).

In ähnlicherWeise ergibt die Behandlung von 1 -Brom-3-chlorpropan mit4-Chlorthiophenol das 3-Chlorpropyl-4-chlorphenylsulfid** (Schema VI, 41), Siedepunkt 107 bis 108° (0,2 mm).

Vorschrift 16: 2-Chloräthvl-2.6-dichlorphenvlätherf33)

Eine Lösung von 2,6-Dichlorphenol (32,6 g, 0,20 Mol) in Diglyme (65 ml) wird zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Petroleumsuspension von 57 %-igem Natriumhydrid (9,3 g, 0,22 Mol) in Diglyme (90 ml), das DMF (5 ml) enthält, gegeben. Die Mischung wird 5 Minuten bei 40° gerührt und das Kühlbad ersetzt Eine Lösung des 2-Chloräthyl-p-toluolsulfonats (47 g,0,020Mol) in Diglyme (20 ml) wird dann innerhalb von 20 Minuten hinzugefugt Die Mischung wird 19 Stunden auf einem Ölbad von 110° erhitzt und teilweise eingeengt Die Mischung wird mit kaltem Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert (2 x 125 ml). * Holländisches Patent 94 934 (1960) ** Bird und Stirling, J.Chem.Soc. (B), 111 (1968)

Die vereinigten ätherischen Extrakte weiden nacheinander mit eiskalter 1 N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wird getrocknet (Na2S04), eingeengt und der Rückstand wird destilliert, was 35,5 g der Titelverbindung ergibt Siedepunkt 79 bis 81° (0,1 mm). 2-Chloräthyl-2,4-dichlorphenyläther* (25), Siedepunkt 107 bis 111° (0,75 mm) wurde ähnlich erhalten.

Vorschrift 17: l-r2-f4-Chlomaphthoxväthoxv'>-2-f2.4-Dichlorphenvl')äthvll-lH-imidazol-nitrat (Tabelle I, Verbindung

Nr. 38)

Eine Lösung von 4-Chlor-l-naphthol (1,68 g, 9,4 mMol) in DMF (5 ml) wurde schnell zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Petroleumsuspension von 57 %-igemNaH (435 mg, 10,3 Mol) in DMF (15 ml) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und es wurde zur Vervollständigung der Salzbildung 5 Minuten bei 5-35° gerührt Das Kühlbad wurde ersetzt und eineLösung des Tosylats von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol (4,28 g, 9,4 mMol) in THF (15 ml) hinzugefügt Die Mischung wird schonend am Rückfluß 18 Stunden gekocht und zur Trockene eingeengt Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird nacheinander mit 1 NNaOH, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2S04). Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und das Petroleum wird durch zweimaliges Waschen mit n-Pen-tan entfernt Abziehen des Acetonitrils ergab die rohe freie Base (3,30 g) als ein viskoses, braunes Öl, das nach Chromatographieren auf Kieselsäure (120 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) 2,18 g der freien Base ergibt * Foldeak et al, Acta Phys.Chem. 2,134 (1963)

Durch Hinzufügen von 0,3 ml 70 %-iger Salpetersäure (d=l,42) zu einer Lösung der gereinigten freien Base (2,18g) in Äthylacetat erhältman das Nitratsalz, Schmp. 88bis95°. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt pfirsich-farbene Kristalle der Analysenprobe, Schmp. 154 bis 156°.

Analyse für C23H19CI3N2O2ÜNO3:

C H CI N ber.: 52,64 3,84 20,27 8,01% gef.: 52,45 3,92 20,30 7,79%

In ähnlicher WeiseerhältmandurchErsatz des4-Chlor-l-naphthols in dem obigenExperimentdurchp-Hydroxy-diphenylamin, 4-(4-Acetyl-l-piperazinyl)phenol* und p-Methoxybenzylmercaptan und bei Verwendung der geeigneten, salzbildenden Säure jeweils die folgenden Produkte: l-[2-(4-Anilinphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat Schmp. 131 bis 135° (Tabelle I, Verbindung Nr. 34). -28-

AT 394 800 B

Analyse für C25H23CI2N3O2.C2H2O4:

C H CI N ber.: 58,07 4,51 12,70 7,52% gef.: 57,71 4,53 12,45 7,57% l-(2-[4-(4-Acetyl-l-piperazinyl)phenoxyäthoxy]-2-[2,4-dichloiphenyl]äthyl)-lH-iinidazol,Schmp.l28bisl30<:’ (Tabelle I, Verbindung Nr. 35). * DE-OS 2 804 096

Analyse für C25^28^2N4^3: C H CI N ber.: 59,65 5,61 14,08 11,13% gef.: 59,90 5,64 13,88 10,92% l-(2-[2,4-Dichloiphenyl]-2-[(4-methoxybenzyHhio)äthoxy]äthyl)-lH-imidazol-nitrat, Schmp. 86 bis 88° (Tabelle I, Verbindung Nr. 36).

Analyse für C21H22CI2N2O2S.HNO3: C H CI N S ber.: 50,40 4,63 14,17 8,40 6,41% gef.: 50,23 4,63 14,27 8,34 6,46%

Vorschrift 18: l-r2-(’2.4-DichlorDhenvlV2-(,2.4-dichlorthioohenoxvmethvlthio^äthvl1-lH-in)ida7n1-Hvrirogenfuniarat (Tabel- le I, Verbindung Nr. 33)

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (2,02 g, 0,50 Mol) in Äthanol (180 ml) bei 25° wird unter Stickstoffatmosphäre l-[2-(2,4-Dichloiphenyl)-2-(äthoxythiocarbonylthio)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat (4,51 g, 0,01 Mol) hinzugefügt. Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann Chlormethyl-2,4-dichlorphenylsulfid (2,5 g, 0,011 Mol) hinzugefugt. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluß gekocht und zur Trockene eingeengt Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die Mischung wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert Die vereinigten ätherischen Extrakte werden nacheinander mit verdünnter NaOH, H2O, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2S04). Entfernen des Äthers ergibt ein trübes Öl (4,2 g), das nach Chromatographieren auf Kieselsäure (100 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) 3,8 g der reinen freien Base ergibt.

Die ölige freie Base (3,8 g) wird mit Fumarsäure (950 mg) behandelt und gibt nach Verdünnen mit Acetonitril das Fumaratsalz, das bei 117 bis 120° nach zweimaliger Umkristallisation aus Acetonitril schmilzt.

Analyse für C18H14CI4N2S2.C4H4O4: C H CI N S ber.: 45,53 3,13 24,44 4,83 11,05% gef.: 45,35 3,09 24,10 4,68 11,04%

Vorschrift 19: l-r2-(4-BiDhenvlvlmethoxväthoxvV2-(2.4-dichlorDhenvnäthvn-lH-imidazol-nitrat (Tabelle I, Verbindung

Nr. 37).

Eine Lösung von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazolnitrat (3,64 g, 0,01 Mol) in DMF (22 ml) wird innerhalb von 10 Minuten zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Petroleumsuspension von 57 %-igem Natriumhydrid (926 mg, 0,022 Mol) in DMF (15 ml) unter Stickstoff hinzugetropft. Es wird zur Vervollständigung der Salzbildung dann 20 Minuten bei 40 bis 45° gerührt Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung von 4-Chlormethylbiphenyl (2,03 g, 0,01 Mol) in THF (10 ml) wird hinzugefügt. Die Mischung wird dann auf einem Ölbad von 65° 3 Stunden erhitzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther -29-

AT 394 800 B und Wasser verteilt Dieätherische Schicht wirdgewaschen (Salzlösung), getrocknet (N^SO^) und der Äther entfernt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und das Petroleum durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Acetonitril wird entfernt und der Rückstand auf Kieselsäure (120 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) chromatographiert, so daß die freie Base als ein gelbes Öl (1,56 g) erhalten wird. Eine Lösung der freien Base (1,56 g) in Äthylacetat wird mit Oxalsäure (300 mg) behandelt, so daß das Hydrogenoxalatsalz erhalten wird, das bei 113 bis 121° nach Umkristallisation aus Äthylacetat mit anschließender Umkristallisation aus Nitromethan schmilzt

Das Hydrogenoxalatsalz wird zwischen Diäthyläther und verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid verteilt Die ätherische Schicht wird gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (l^SO^ und eingeengt. Behandlung der Lösung der erhaltenen freien Base in Äthylacetat mit 70 %-iger Salpetersäure (d=l,42) ergibt das Nitratsalz der Titelverbindung, Schmp. 114 bis 116,5°. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt farblose Kristalle der analytischen Probe, Schmp. 115 bis 118,5®.

Analyse für C25H24CI2N2O2.HNO3: C H CI N ber.: 58,88 4,75 13,37 7,92% gef.: 58,67 4,98 12,89 7,73 %

Vorschrift 20:

Chlormethvl-2.6-dichlorDhenvlsulfid (Schema ΠΙ, 21, Z=C1, n=l, Y=S, m=0, R^=2,6-Dichlor).

Unter Anwendung der allgemeinen Methode von Goralski und Burk* wird Benzyltriäthylammoniumbromid (0,6 g, 2,2 mMol) zu einer gerührten Mischung von 2,6-Dichlorthiophenol (12,0 g, 0,067 Mol) und gepulvertem 85 %-igem Kaliumhydroxid (4,42 g, 0,067 Mol) in Bromchlormethan (300 ml) bei 22° hinzugegeben. Es tritt eine augenblicklicheexothermeReaktionein,wobei die Temperatur auf38® steigt Es wird2StundenbeiRaumtemperatur gerührt Die Mischung wird filtriert und überschüssiges Bromchloimethan in einem Rotationsverdampfer entfernt was ein bernsteinfarbenes Öl ergibt. Eine Lösung des Öls in Diäthyläther wird getrocknet (Na2SO^) und eingeengt Es wird das Rohprodukt als kristalliner Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Skellysolve-B, klumpenartige Kristalle (11,9 g) der Titelverbindung, Schmp. 52,5 bis 55,5°. * J. Org. Chem., 42,3094 (1977)

Vorschrift 21: l-r2-(’2.4-Dichlorphenvl)-2-<,2.6-dichlomhenvlthiomethvlthioläthvn-1H-imiriazol-Hvdrogenfiimarat (Tabelle 1,Verbindung Nr. 39)

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (2,02 g, 0,050 Mol) in Äthanol (180 ml) bei 25° gibt man unter ein»' Stickstoffschicht 1-(2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbonylthio)äthyl]- lH-imidazol-Hydrogenoxalat (4,51 g, 0,01 Mol) hinzu. Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann Chlormethyl-2,6-dichlorphenylsulfid (2,5 g, 0,011 Mol) hinzugegeben. Die Mischung wird 18 Stund» am Rückfluß gekocht und zur Trockene eingeengt Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die Mischung wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden nacheinander mit verdünnter NaOH, H20, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SÖ4). Nach Abziehen des Äthers blieb ein trübes Öl zurück (4,4 g), das nach Chromatographieren auf Kieselsäure (150 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) die reine reie Base (2,56 g) ergibt

Eine Lösung der freien Base (2,56 g) in Acetonitril wird mit Fumarsäure (632 mg) behandelt und ergibt farblose Kristalle (2,22 g) des Hydrogenfumaratsalzes, Schmp. 134 bis 136°. Umkristallisation aus Acetonitril gibt die Analyseprobe, Schmp. 133 bis 136°.

Analyse für (^^4(:14^82.04^04: C H CI N S ber.: 45,53 3,13 24,44 4,83 11,05% gef.: 45,36 3,02 24,29 5,00 11,03% -30

AT 394 800 B

Vorschrift 22: l-r2-(4-ChlorohenoxvroethvlthioV2-(2.4-(ücMorohenvl)äthvll-lH-imidazol-Sesamhvdrogenfumarat (Tabelle I. Verbindung Nr. 41).

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 21 beschrieben führt der Ersatz von Chlormethyl-4-chlorphenyläther zu der Titelverbindung, Schmp. 158 bis 160°.

Analyse für C^H^Cl^OS.!,5(0^4()4): c H CI N S ber.: 49,04 3,60 18,09 4,77 5,45% gef.: 49,28 3,74 17,74 4,85 5,51%

Vorschrift 22: l-[2-(4-ChlorDhenvlthio)methoxv)-2-(2.4-dichlorDhenvl)äthvn-lH-imidazol-Hvdrogenfumirat (Tabelle I, Verbindung Nr. 40) l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-l-imidazolyl)äthanol* (2,57 g, 0,01 Mol) wird zu einer gerührten Mischung einer Petroleumsuspension von 57 %-igem Natriumhydrid (463 mg, 0,011 Mol) in DMF (15 ml) und THF (10 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird zur Vervollständigung der Salzbildung 0,75 Stunden schonend am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird in einem Eiswasserbad gekühlt und eine Lösung von Chlormethyl-4-chlorphenylsulfid (1,93 g, 0,01 Mol) in THF (3 ml) hinzugefügt Die Mischung wird 18 Stunden schonend am Rückfluß erhitzt und eingeengt. Eine Lösung des Rückstandes in Diäthyläther wird nacheinander mit Wasser, Na^O-j-Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (^28()4) und eingeengt

Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und das Petroleum wird durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Abziehen des Acetonitrils führt zu einem dunklen Öl, das auf Kieselsäure (120 g) mit Methylenchlorid-Aceton (20:1) chromatographiert wird und ein braunes Öl (1,79 g) ergibt, das kristallisierte. Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt 1,5 g der freien Base, Schmp. 95 bis 97°.

Behandlung einer Acetonitrillösung der freien Base mit Fumarsäure ergibt das Hydrogenfumaratsalz, Schmp. 128 bis 130°. Zweimalige Umkristallisation aus Äthylacetat -Skellysolve-B ergibt die analytische Probe, Schmp. 129 bis 133°. * US 3 717 655 und Godefroi et al, wie vorstehend erwähnt. Analyse für CjgHijClß^OS^^C^: C H CI N S ber.: 49,87 3,61 20,07 5,29 6,05 % gef.: 49,80 3,60 19,99 5,17 6,20 %

Vorschrift 24: l-r2-(4-ChlorbenzvlthiomethvlthioV2-(2.4-dichlornhenvMthvll-lH-imidazol-Hvdrogenfumarat (Tabelle I,

Verbindung Nr. 42)

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (2,02 g, 0,05 Mol) in Äthanol (180 ml) bei 25° wird unter Stickstoff l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbonylthio)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat (4,51 g, 0,01 Mol) hinzugefügt. Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann eine Lösung von 4-Chlorbenzylchlormethylsulfid (2,07 g, 0,01 Mol) in Äthanol (2 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird 20 Stunden am Rückfluß gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird nacheinander mit^O,^2^3-^0,^0, Salzlösung gewaschen undgetrocknet(Na2SÖ4). Abziehen des Äthers führt zur freien Base (3,3 g) in Form eines viskosen, braunen Öls. Behandlung einer Lösung der freien Base (3,3 g) in Acetonitril mit Fumarsäure (0,78 g) ergibt 2,5 g der Titelverbindung, Schmp. 120 bis 125°. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt farblose Kristalle, Schmp. 121 bis 123° der analytischen Probe. -31-

Claims (1)

1. AT 394 800 B Analyse für ¢^9^703^82^4^()4: c H CI N S ber.: 49,34 3,78 19,00 5,00 11,45% gef.: 49,70 3,90 18,94 5,24 11,39% Vorschrift 25: W2-r(4-CUortenzvlthiolmethoxvl-2-r2.4-dichlorohenvlläthvO-1H-imida7nl-Hvrimgenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 43) l-[2-(2,4-Dichloiphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol (2,57 g, 0,01 Mol) wird zu einer gerührten Petroleumsuspension von 57 %-igem Natriumhydrid (463 mg, 0,011 Mol) in einer Mischung von DMF (15 ml) und THF (10 ml) gegeben. Die Mischung wird zur Vervollständigung der Salzbildung 0,5 Stunden schonend am Rückfluß gekocht. Eine Lösung von 4-Chlorbenzylchlormethylsulfid (2,07 g, 0,01 Mol) wird hinzugefügt und die Mischung wird 20 Stunden schonend am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird zur Entfernung des Ausgangsalkohols (1,3 g) filtriert. Das ätherische Filtrat wird eingeengt. Eine Lösung des Rückstandes in Acetonitril wird zur Entfernung des Petroleums mit n-Pentan (2x) gewaschen. Das Acetonitril wird entfernt und der Rückstand auf Kieselsäure (30 g) mit Methylenchlorid-Aceton (25:3) chromatographiert und ergibt die freie Base (190 mg) als ein viskoses, braunes Öl. Behandlung einer Lösung der freien Base (190 mg) in Äthylacetat mit Oxalsäure (140 mg) ergibt farblose Kristalle der Titelverbindung, Schmp. 148 bis 150°. Das Produkt schmilzt bei 153,5 bis 154° nach Umkristallisation aus Acetonitril. Analyse für C19H17CI3N2OS.C2H2O4: C H CI N S ber.: 48,71 3,70 20,54 5,41 6,19% gef.: 49,21 3,71 19,95 5,30 6,73 % PATENTANSPRUCH Mittel zur Wachstumshemmung von Pilzen und Bakterien zur Verwendung in Industrie, Haushalt und Landwirtschaft sowie zur Konservierung von Nahrungsmitteln, gekennzeichnet durch den Gehalt einer antimikrobiell wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel

   in der X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten, m den Wert 0 oder 1 aufweist, n den Wert 1,2 oder 3 besitzt, mit der Maßgabe, daß bei dem Wert von η = 1X und Y nicht beide Sauerstoffatome darstellen können, R^ und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest oder zusammen einen Naphthalinringbedeuten, R^ Wasserstoff, ein Halogen, einen Rest -CF3, -SCF3, einen Alkyl-, Alko- -32- AT 394 800 B xy-, Mcylthio-, Piperazinyl-, Alkanoylpiperazinyl-, Alkylamino-, Carboxy- oder einen Phenylaminorest darstellt, R ,R^ undRö unabhängig voneinanderein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten bzw. ihrer Säureadditionssalze im Gemisch mit einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmaterial. -33-