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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphoniumimidazolverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, oder eine Phenylgruppe bedeutet, 0 eine Phenylgruppe oder andere Gruppen, welche tertiäre Phosphoniumgruppen zu bilden imstande sind, untereinander gleich oder verschieden sind und vorzugsweise Aryl- oder Alkylgruppen sind, bedeutet und X ein Anion, beispielsweise ein Chloridion oder Bromidion darstellt, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Organische Anionen, welche verwendet werden können, sind p-Toluolsulfonsäure- oder Methansulfonsäureanionen, weiters Niederalkoxydanionen, wie eine Methoxyd-oder Äthoxydgruppe. Andere, anorganische Anionen, welche verwendet werden können, sind Sulfat-, Phosphat-, Carbonatanionen oder die Hydroxylgruppe.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können als Zwischenverbindungen bei
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R ist, wie gefunden wurde, nicht kritisch und kann einen der vorgenannten inerten Substituenten bedeuten. Vorzugsweise ist R eine Methylgruppe.
Zweckmässigerweise werden Triphenylphosphoniumsalze verwendet, da das Triphenylphosphin leicht zurückgewonnen und wieder verwendet werden kann.
Erfindungsgemäss wird zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) so verfahren, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, 0 und X- die vorher angeführte Bedeutung haben und R 1 für eine Gruppe der Formel Su. H oder COOR2 steht, in der R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, oder ein Säureadditionssalz davon, erhitzt und nötigenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihr Säureadditionssalz überführt.
Der Imidazolring der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hat ein basisches Zentrum, welches gewünschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure unter Bildung eines Säureadditionssalzes neutralisiert werden kann. Salze mit starken Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalze, sind besonders vorteilhaft. Diese Salze können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Bei hohen Temperaturen und unter trockenen Bedingungen werden in manchen der hierin beschriebenen Reaktionen die Salze durch die Wärme in die freien Basen übergeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R'eine Sulfinsäuregruppe bedeutet, bzw. worin R'eine Gruppe der allgemeinen Formel COOR2 darstellt, können nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren hergestellt werden.
Dabei wird zur Gewinnung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R 1 eine Sulfinsäuregruppe bedeutet, so verfahren, dass man ein Amidin der allgemeinen Formel
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worin R 1 eine Sulfinsäuregruppe bedeutet, mit einem trisubstituierten ss-Acylvinylphosphoniumsalz, vorzugsweise einem Halogenid, insbesondere einem Bromid oder Chlorid, der allgemeinen Formel 0aP+-CH=CH-CORX-
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Formel COOR bedeutet, in der R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, geht man so vor, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R,
0 und X die vorher angeführte Bedeutung haben und R1 eine Trichlormethyl- oder Tribrommethylgruppe ist, mit Wasser oder einem niedrigen Alkanol umsetzt. Die Ausgangsverbindungen hiefür werden ihrerseits hergestellt, indem man ein Amidin der allgemeinen Formel
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worin R'für eine Trichlormethyl- oder Tribrommethylgruppe steht, mit einem trisubstituierten ss-Acylvinylphosphoniumsalz, vorzugsweise einem Halogenid, insbesondere einem Bromid oder Chlorid, der allgemeinen Formel O P+-CH=CH-CORX-, worin R ; 1, 3 und X- die vorher angeführte Bedeutung haben, umsetzt.
Für die Umsetzung zwischen Acetidin und Phosphoniumsalz gilt in beiden Fällen, dass solche Reaktionen und Ausgangsmaterialien durch Zbiral in Synthesis 11, 775 (1974) und durch Zbiral und Hugl, Phosphorus 2, 24 (1972) beschrieben wurden. Wenn Rl ein Wasserstoffatom bedeutet, können die Triphenyl- ss -formylvinylphosphoniumhalogenide durch Oxydation des entsprechenden ss-Halogenallylalkohols und nachfolgende Umsetzung mit Triphenylphosphin hergestellt werden.
In manchen Fällen ist es vorteilhaft, die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) ohne Isolierung herzustellen und hernach sogleich zu erhitzen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R'eine Sulfinsäuregruppe ist, können erfindungsgemäss in die gewünschten 2-unsubstituierten Verbindungen übergeführt werden, indem man sie erhitzt oder sogar bei Raumtemperatur stehen lässt, bis die Entwicklung von Schwefeldioxyd aufhört. Häufig werden Temperaturen von etwa -10 bis 2500C angewendet. Beispielsweise zersetzen sich die Sulfinsäureverbindungen sehr rasch in dem Bereich niedriger Temperaturen von etwa -10 bis 120 C, wogegen sich die 2-Carbalkoxyverbindungen bzw. 2-Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen im allgemeinen beim Erwärmen auf 150 bis 250 C, vorzugsweise auf 170 bis 200 C, zersetzen.
Die Zersetzungstemperatur der Carboxyverbindungen liegt gewöhnlich beim Schmelzpunkt der betreffenden Verbindung oder oberhalb desselben. Niedrigere Temperaturen können angewendet werden, wenn man feinverteiltes Metallsalz oder Metall, beispielsweise Kupferpulver oder Kupferoxyd, zusetzt.
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Es ist zu bemerken, dass-wie vorher erwähnt - während der Zersetzung von 2-Sulfinsäuren der allgemeinen Formel (II) Schwefeldioxyd entwickelt wird. Wenn dies im Interesse der Umgebung unerwünscht ist, können vorteilhafterweise Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden, worin R'eine Gruppe COOR2 ist, da hiebei gute Ausbeuten erzielt werden und die Entwicklung von schädlichen Gasen vermieden wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For-
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Hierin haben R, 0 und X- die vorher angeführte Bedeutung und R3 ist ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind wertvoll und sind in der US-PS Nr. 3, 950, 333 und an andern Stellen beschrieben.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Temperaturen sind in C angegeben.
Beispiel 1 : Formamidinsulfinsäure (11, 0 g, 0, 1 Mol) wurde in 250 ml trockenem Dimethylsulfoxyd suspendiert und 2, 4 g (0, 1 Mol) Natriumhydrid wurden zugesetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurden 36, 5 g (0, 1 Mol) Triphenyl-ss-acetylvinylphosphoniumchlorid zugegeben, das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, hernach wurde es 10 min lang auf 1000 erhitzt, um die Abspaltung des Schwefeldioxyds zu vervollständigen. Nach Kühlen wurde das Dimethylsulfoxyd verdampft, der Rückstand wurde in 300 ml eines Gemisches (1 : 1) aus Chloroform und Methanol gelöst und die Lösung wurde filtriert.
Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Aceton umkristallisiert und ergab 20 g (50%) [ (5-Methylimidazolyl)-4-methyl]-triphenylphosphoniumchlorid, Fp. = 223 bis 2250.
Es ist besonders vorteilhaft, wenn die 2-Sulfin-Zwischenverbindungen nicht isoliert werden, da sie leicht Schwefeldioxyd abgeben.
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Formamidinsulfinsäure werden in 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Nach der Zugabe von 2, 14 g (0, 01 Mol) 1, 8-Bis- (dimethylamino) -naphthalin wird das Gemisch auf eine Temperatur von 80 er- hitzt, um die Abspaltung von Schwefeldioxyd zu vervollständigen. Nach dem Abkühlen, Abdestillieren des Dimethylsulfoxyds, Ausfällen der anorganischen Salze mit Chloroform, Filtrieren, Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch aus Chloroform und Aceton wird eine im wesentlichen quantitative Ausbeute von [ (5-Methylimidazolyl-4-methyl]-triphenylphos- phoniumchlorid vom Fp. 227 bis 2290 erhalten.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 20, 6 g (0, 05 Mol) Triphenyl-ss-acety1vinylphosphoniumbromid
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und 6, 0 g (etwas mehr als 0, 05 Mol) Formamidinsulfinsäure in 100 ml Dimethylsulfoxyd wird tropfenweise unter Rühren mit 7, 6 g (0, 05 Mol) 1, S-Diazabicyclo[5. 4. 0]undec-5-en (DBU) versetzt. Das Gemisch wird 20 min auf eine Temperatur von 800 erhitzt, um die Zersetzung zu vervollständigen.
Nach dem Abdestillieren des Dimethylsulfoxyds wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, und die anorganischen Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der
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Th.drochlorid wird auf 1700 erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört, dann gekühlt und mit Chloroform verrieben und man erhält [ (5-Methylimidazolyl)-4-methyl]-triphenylphosphoniumchlorid.
Beispiel 6 : [ (2-Carboxy-5-methyUmidazolyl) -4-methyl] -triphenylphosphoniumchloridhydrochlorid- - dihydrat gibt bei Erhitzen auf seinen Schmelzpunkt oder darüber Kohlendioxyd ab und man er-
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wurde 15 min lang auf 180 bis 190 erhitzt und hernach gekühlt und ergab ein Produkt, welches aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Man erhielt 4-tert. Butylimidazolyl)-5-methyl]-triphenylphos- phoniumchlorid ; Fp. = 134 bis 137" (Zers.).
Beispiel 8 : Eine 0, 25 g Natriumhydrid enthaltende Suspension von 1, 1 g (0, 01 Mol) Formamidinsulfinsäure in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird in einer Portion unter Rühren mit 4, 11 g (0, 01 Mol) Triphenyl-ss-acetylvinylphosphoniumbromid versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Umgebungstemperatur und dann eine weitere Stunde bei'800 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0, 99 g (0, 01 Mol) des Natriumsalzes von Cysteamin (hergestellt durch Zugabe von zwei Äquivalenten Natriummethoxyd zu Cysteamindihydrochlorid) in 10 ml Methanol versetzt und dann 4 h auf eine Temperatur von 70 bis 800C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit dem doppelten Volumen Wasser verdünnt. Nach dem Abfiltrieren des Triphenylphosphins wird das Filtrat mit 100 ml Toluol und mit zwei Portionen Chloroform von je 100 ml extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 4- (2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methyl- imidazol in 45% iger Ausbeute. a) Eine Lösung von 17, 0 g der erhaltenen Verbindung und 11, 2 g N-Cyan-N', S-dimethylisothioharnstoff in 500 ml Acetonitril wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird an einer mit Kieselgel beschickten Säule unter Verwendung von Acetonitril als Elutionsmittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch aus Acetonitril und Diäthyläther umkristallisiert.
Man erhält N-Cyan-N'-methyl-N''- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethyl- thio)-äthyl]-guanidin vom Fp. 141 bis 1420. b) Eine Lösung von 20, 0 g Dimethyl-N-cyanimidodithiocarbonat in Äthanol wird bei Umgebungstemperatur unter Rühren langsam mit einer Lösung von 23, 4 g 4- (2-AminoäthyI) -thiomethyl-5-methyl- imidazol in Äthanol versetzt. Durch Abfiltrieren wird N-Cyan-N'- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethyl- thio)-äthyl]-S-methylisothioharnstoff vom Fp. 148 bis 1500 erhalten. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit kaltem Wasser digeriert.
Man erhält einen Feststoff, der nach dem Abfiltrieren und zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanoläther einen Festpunkt von 148 bis 150 C aufweist.
Eine Lösung von 10, 1 g N-Cyan-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-S-methylisothioharnstoff in 30 ml Äthanol wird mit 75 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch aus Isopropanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält N-Cyan-N'-methyl-N''-[2-(5-methyl-4-imidazolyl-methylthio)- - äthyl]-guanidin vom Fp. 141 bis 143 .
Beispiel 9 : Das 2-Carbomethoxyderivat und das 2-Sulfinsäurederivat von [ (5-Methylimidazolyl)-
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rid werden wie vorher beschrieben behandelt, um die entsprechenden 2-Hydrogenverbindungen herzustellen.
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Beispiel 10 : Eine Lösung von 12, 23 g (0, 13 Mol) Cysteamin in 100 ml Methanol wird mit 46, 5 ml einer 25gew, -%igen Natriummethoxydlösung versetzt. Nach 10 min Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch mit 0, 1 Mol [ (5-Methylimidazol) -4-methyl] -triphenylphosphoniumbromicf versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 min unter Rückfluss erhitzt, dann mit dem doppelten Volumen Eiswasser verdünnt und gerührt. Das ausgefallene Triphenylphosphin wird abfiltriert.
Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden getrocknet und eingedampft.
Man erhält 4- (2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazol.
Andere substituierte Triphenylphosphoniumsalze, wie Halogenide oder Hydroxyde, können in ähnlicher Weise in entsprechende Thioamine überführt werden.
Beispiel 11 : 35 ml einer 25%igen methanolischen Natriummethoxydlösung in 250 ml Methanol werden bei Umgebungstemperatur rasch unter Rühren mit einer Lösung von 48, 3 g (0, 1 Mol) [ (5-Methylimidazolyl)-4-methyl]-triphenylphosphoniumbromid in 250 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 20 min unter Rückfluss erhitzt und dann auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Nach dem Verdünnen mit 900 ml Wasser wird das Triphenylphosphin abfiltriert. Das wässerige Filtrat wird zweimal mit 150 ml Benzol und dann dreimal mit jeweils 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 4-Methoxymethyl- - 5-methylimidazol.
Beispiel 12 : 4, 5 g (0, 03 Mol) der gemäss Beispiel 10 erhaltenen Verbindung in Form des Hydrochlorids und 3, 4 g (0, 03 Mol) Cysteaminhydrochlorid werden in einer minimalen Menge Essigsäure gelöst. Nach 18 h Erhitzen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Man erhält 5, 8 g (80% d. Th.) 4- (2-Aminoäthyl)-thiomethyl-5-methylimidazoldihydro- chlorid in Form des Thioaminsalzes.
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