AT291228B - Verfahren zur Herstellung neuer α,α-Dimethyl-ω-phenoxyalkansäuren, ihrer Salze oder Alkylester - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer α,α-Dimethyl-ω-phenoxyalkansäuren, ihrer Salze oder Alkylester

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AT291228B AT782869A AT782869A AT291228B AT 291228 B AT291228 B AT 291228B AT 782869 A AT782869 A AT 782869A AT 782869 A AT782869 A AT 782869A AT 291228 B AT291228 B AT 291228B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   a, a-Dimethyl-w-phenoxyalkansäuren,   ihrer Salze oder Alkylester 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   &alpha;,&alpha;-Dimethyl-w-phenoxyalkansäuren   und deren Salze und Ester der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin n 3, 4, 5 oder 6 bedeutet, R für Wasserstoff, ein salzbildendes Kation oder einen niedrigen Alkylrest steht, Ar Phenyl oder eine Gruppe der Formel 
 EMI1.2 
 darstellt, worin   R   ein an der 2 oder 3 Position des Phenylringes stehendes niedriges Alkyl oder Halogen bedeutet und Ra niedriges Alkyl oder Halogen ist. In diesen Formeln sind die niedrigen Alkylreste vorzugsweise solche, die nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten, insbesondere Methyl ; und das bevorzugte Halogen ist Chlor. 



   Gemäss der Erfindung werden die vorstehend angeführten Verbindungen hergestellt, indem ein Alkalimetallderivat einer Verbindung der Formel 
 EMI1.3 
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aryloxyalkylhalogenid der Formel 
 EMI1.4 
 

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 EMI2.1 
 worin M ein Alkalimetall und R'ein salzbildendes Kation oder einen niedrigen Alkylrest darstellen, korrespondierend angesehen werden. Es wird gewöhnlich in situ durch Umsetzung von Isobuttersäure oder eines ihrer Salze oder Ester mit einer   starken Base hergestellt. Geeignete starke Basen sind z. B.   Triphenylmethide, Alkalihydride" Alkaliamide und   Alkali-tert.

   Alkoholate.   Für diesen Zweck bevorzugte starke Basen sind Lithiumamide, die der Formel (niedriges   Alkyl) 2N-Li   entsprechen, insbesondere Lithiumdimethylamid und Lithiumdiisopropylamid. Geeignete Lösungsmittel, die bei der Umsetzung verwendet werden, sind wasserfreie polare Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther und Dimethylsulfoxyd. Tetrahydrofuran ist bei niedrigeren Temperaturen ein bevorzugtes Lösungsmittel, wohingegen bei höheren Tempe-   raturenDiäthylenglykoldimethyläther   bevorzugt verwendet wird. Das für die Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann auch Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Heptan, Benzol oder Toluol, enthalten.

   Die bei der Umsetzung beteiligten Stoffe können in äquimolaren Mengen verwendet werden, obwohl, besonders in Gegenwart eines Natriumhydrids und ähnlicher Basen, manchmal ein Überschuss an Aryloxyalkylhalogenid bevorzugt   wird. Dauer undTemperatur derUmsetzung sindabhängigvon denReaktionsteilnehmem.   Im allgemeinen lässt sich eine Temperatur von   etwa -50   bis   175 C   anwenden und eine Umsetzungsdauer von 1 h bis zu 5 Tagen. Nach der bevorzugten Methode zur Durchführung des Verfahrens wird die Umsetzung nach Bildung des Alkalimetallderivates mit einem Lithiumamid bei einer Temperatur zwischen 0 bis   300C   während 4 bis 12 h durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktionsdauer wird das Produkt isoliert, vorzugsweise nach Hydrolysierung der Mischung mit Wasser.

   Wenn Ri ein Erdalkalimetall, wie Magnesium darstellt, wird eine saure Hydrolyse bevorzugt, um die   Bildung von unlöslichem Magnesium-   hydroxyd zu vermeiden. Wenn das Produkt als Ester isoliert werden soll, wird ein längerer Kontakt mit dem basischen, wässerigen Medium vermieden. In andern Fällen wird das Produkt direkt als Salz isoliert oder,   nach Ansäuerung,   als freie Säure. 



   Gemäss der Erfindung werden Ester der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, das sind Verbindungen der Formel 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 worin Ar und n die oben angegebene Bedeutung haben, oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate, mit einem niedrigen Alkanol oder einem seiner   reaktionsfähigen Derivate   umgesetzt wird. Die niedrigen Alkanole und deren reaktionsfähigen Derivate dienen als Verseterungsmittel. Geeignete reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure sind z. B. das Säureanhydrid, Säurehalogenide und Alkalisalze der Säure. Als Beispiele von geeigneten reaktionsfähigen Derivaten niedriger Alkanole seien verschiedene Ester, wie Methylbromid, Methyljodid, Äthyljodid, Propyljodid, Dimethylsulfat und Diäthylsulfat genannt.

   Andere reaktionsfähige Derivate, wie Diazomethan, können ebenfalls verwendet werden. 

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   Wenn alsVeresterungsmittel ein niedriges Alkanol verwendet wird, wird das Verfahren vorzugsweise durch Erhitzen der freien Säure, des Anhydrids oder des Halogenids mit einem niedrigen Alkanol im Überschuss durchgeführt. Eis saurer Katalysator, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, wird vorzugsweise verwendet, wenn einer der Reaktionsteilnehmer die freie Säure oder das Anhydrid ist. Normalerweise wird ein grosser Überschuss an niedrigem Alkanol verwendet. Die Gegenwart eines zusätzlichen Lösungsmittels, wie Heptan, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol ist möglich, jedoch nicht notwendig. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur durchgeführt, die zwischen etwa 75 und 175 C liegt, jedoch nicht höher als die Rückflusstemperatur   ist, wobei der bevorzugte Temperatu-   renbereich bei 100 bis   1450C   liegt.

   Unter diesenBedingungen ist die Umsetzung innerhalb von 4 bis 24 h im wesentlichen vollendet. 



   Bei Verwendung eines Esters eines niedrigen Alkanols, wie oben beschrieben, als Veresterungsmittel, wird das Verfahren vorzugsweise durch Erhitzen der Carbonsäure oder eines ihrer Salze mit dem ausgewählten Halogenid, Sulfat   oder anderem Esterderivat   in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Einige Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind niedrige Alkanole, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Diäthylenglykoldimethyläther. Geeignete Basen sind z. B. Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Erdalkalihydroxyde und Alkalialkoxyde. Das Veresterungsmittel wird zumindest in einer äquivalenten Menge und vorzugsweise im Überschuss verwendet. Die Umsetzung wird 
 EMI3.1 
 



   Bei Verwendung von Diazomethan als Veresterungsmittel wird das Verfahren durch Behandlung der Carbonsäure mit Diazomethan in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther oder Dioxan durchgeführt. Die Umsetzung geht sehr rasch vor sich und ist spätestens nach 5 min durch Behandlung der Carbonsäure mit einer äquivalenten Menge oder einem geringen Überschuss an Diazomethan bei 0 bis   250C   im wesentlichen vollendet. 



   Gemäss der Erfindung können die erfindungsgemäss   erhältlichenCarbonsäuren   und Salze, das sind die Verbindungen der Formel 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 wird. Einige Beispiele von geeigneten, solchen Mitteln sind Wasser ; wässerige Lösungen von Basen, wie Alkalihydroxyden, Erdalkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, Alkalialkoxyden und Trialkylammoniumhydroxyden ; wässerige Lösungen von Säuren, wie Mineralsäuren und starken organischen Säuren ; und saure Ionenaustauschharze. Die bevorzugten hydrolysierenden Mittel sind wässerige Lösungen von Alkalihydroxyden. Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind z. B.

   Wasser oder wässerige Lösungen von niedrigen Alkanolen, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykol, Propylenglykol, ein niedriger Alkyläther von Äthylenglykol, oder ein niedriger Alkyltäher von Diäthylenglykol. 



  Unter basischen Bedingungen ist ein bevorzugtes Lösungsmittel ein   100/0   Wasser enthaltender Äthylenglykolmonoäthyläther. Unter sauren Bedingungen ist ein bevorzugtes Lösungsmittel   100/0   Wasser enthaltendes Aceton. Es wird zumindest die berechnete Menge und vorzugsweise ein grosser Überschuss des hydrolysierenden Mittels verwendet. Weder Dauer noch Temperatur der Umsetzung sind kritisch. Normalerweise wird die Hydrolyse bei einer Temperatur zwischen 10 und 2500C durchgeführt oder bei der Rückflusstemperatur während 15 min bis zu 96 h, wobei die   längere Umsetzungsdauer für die   niedrigeren 

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 EMI4.1 
 wirdHerstellung einiger Ausgangsprodukte : a) 75,0 g Carvacrol werden unter Rühren einer Aufschlämmung von 12,0 g Natriumhydrid und 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben.

   Wenn die Gasentwicklung aufhört, wird die Mischung in einem Eisbad gekühlt, und 95,0 g   1-Brom-3-chlorpropan   werden zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 16 h lang bei   500C   erhitzt und hierauf mit 500 ml Wasser gerührt. Die organische Phase wird mit einer 2n-   Natriumhydroxydlösung   und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, konzentriert und unter Vakuum destilliert. Man erhält als Destillat y-   (Carvacryloxy)-propylbromid ;   Kp. 85 bis   1000C/0,   5 mm Hg. b) Eine Mischung von 14, 4 g Natriumhydrid in 300 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit einer Lösung von 98,5 g   2-tert. Butyl-5-methylphenol   in 100 ml Dimethylformamid versetzt.. während   die Umsetzungstemperatur   unter 350C gehalten wird.

   Das Rühren wird 16 h fortgesetzt, und die Mischung wird dann mit 91,5 g 1-Brom-3-chlorpropan bei einer Temperatur unter   350C   behandelt. Das Rühren wird weitere 22 h fortgesetzt, wonach die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert wird. 

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 EMI5.1 
 hydroxyd und mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und im Vakuum destilliert. Als Destillat erhält man y- (2-tert.   Butyl-5-methylphenoxy)-propylchlorid ; Kp.   82 bis   93 C/0,   05 mm Hg. 



   Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise aus dem entsprechenden Phenol und 1-Brom-   - 3-chlorpropan hergestellt :    
 EMI5.2 
 (2, 5-Di-tert. butylphenoxy) -propylchlorid ; Kp. 1001000C gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 8,6 g Natriumhydroxyd in 134 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird 16 h lang unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit Hexan verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit   l Obigem   wässerigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und unter Vakuum destilliert.

   Man erhält als Destillat 
 EMI5.3 
    (5 -chlor-o-tolyl) oxy] -propylchlorid ;#-(2,5-Xylyloxy)-Hexylbromid;   Kp. 121 bis   123 C/1, 5   mm Hg, w-   (2,     5 -Dichlorphenoxy) -hexylbromid ; Kp.   140 bis   155 C/0, 15   mm Hg. 



   Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. 



     Beispiel l :   Unter Rühren und äusserlicher Kühlung, um die Temperatur unter   100C   zu halten, werden 250 ml einer 1,   6n-Lösung   von n-Butyllithium in Heptan einer Lösung von 41 g Diisopropylamin und 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre zugegeben.. Die entstehende Mischung enthält Lithiumdiisopropylamid. Nach 10 min wird eine Lösung von 17,6 g Isobuttersäure in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben ; die Umsetzungsmischung wird weitere 10 min bei   OOC   und noch weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Sie wird dann wieder auf 0 C gekühlt und mit einer Lösung von 43, 0 g y-Phenoxypropylbromid in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt, während die Temperatur unter   100C   gehalten wird.

   Nach 15 min wird die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 16 h gerührt. Die Mischung wird mit 500 ml Wasser hydrolysiert und die wässerige Phase wird abgetrennt, mit 200 ml Äther gewaschen und mit 70 ml 6n-Schwefelsäure angesäuert, was ein unlösliches Produkt, nämlich os   &alpha;-Dimethyl-#-phenoxyvaleriansäure   ergibt. Zur Reinigung wird das Produkt in Äther gelöst, und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird aus Isooctan kristallisiert ; Fp. 73 bis   75oC.   



   Bei dem obigen allgemeinen Verfahren wird die Isobuttersäure durch 23, 2 g Äthylisobutyrat ersetzt und die Mengen des Diisopropylamins und n-Butyllithiums werden halbiert. Unmittelbar nach Behandlung derUmsetzungsmischung mit 500 ml Wasser, wie oben beschrieben, wird die organische Phase ab- 
 EMI5.4 
 Acetonitril. 



     Beispiel 3 :   Durch das allgemeine Verfahren nach Beispiel 1, wobei das y-Phenoxypropylbromid durch 48, 6 g E-Phenoxypentylbromid ersetzt wird, erhält man als Produkt die   &alpha;,&alpha;-Dimethyl-w-phen-     oxyoenanthsäure ; Fp. 83   bis 84, 5 C nach Kristallisation aus Acetonitril. 



   Beispiel 4 : Durch das allgemeine Verfahren nach Beispiel l, wobei das y-Phenoxypropylbromid durch   51, 4 g ",, -Phenoxyhexylbromid   ersetzt wird, erhält man als Produkt   a, < x-Dimethyl- -phenoxy-     caprylsäure ;   Fp. 92 bis 93,5 C nach Kristallisation aus Acetonitril. 



     Beispiel 5 :   Eine Mischung von 22,   2g &alpha;,&alpha;-Dimethyl-w-phenoxyvalerianäsure, 13,5   g absolutem Äthanol, 1,   0 g P - Toluolsulfonsäure-Monohydrat   und 135 ml Toluol wird 5 h lang unter Rückfluss erhitzt, wobei das bei der Umsetzung gebildete Wasser ständig entfernt wird. Die Mischung wird gekühlt, mit 100 ml 2n-Natriumhydroxyd gerührt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Was- 
 EMI5.5 
 

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 EMI6.1 
 das bei der Umsetzung gebildete Wasser ständig entfernt wird. Die Mischung wird gekühlt, mit Äther verdünnt und mit einer   l Öligen Natriumcarbonatlösung   und mit Wasser gewaschen.

   Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert, was einen Rückstand von Butyl- 
 EMI6.2 
 unter Rückfluss erhitzt und hierauf unter reduziertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, was als Rückstand   &alpha;,&alpha;-Dimethyl-w-phenoxyvaleriansäure ergibt;   Fp. 73 bis   750C   nach Kristallisation aus Isooctan. 



   Durch das obenstehende allgemeine Verfahren, wobei das   Äthyl-&alpha;,&alpha;-dimethyl-w-phenoxyvaleria-   nat durch   2,     6 g Äthyl-&alpha;,&alpha;-dimethyl-w-phenoxycaproat   oder 3,   2g Hexyl-&alpha;,&alpha;-dimethyl-w-phenoxy-   caproat ersetzt wird, wird als Produkt die   &alpha;,&alpha;-Dimethyl-w-phenoxycapronsäure erhalten; Fp. 106   bis   107. 50C   nach Kristallisation aus Acetonitril. 
 EMI6.3 
 amin,   23, 2   g einer 57%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl und 350 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Wenn die Gasentwicklung aufhört, wird die Mischung 15 min lang unter Rückfluss erhitzt, auf   OOC   gekühlt und mit 345 ml einer 1, 45 m-Lösung von n-Butyllithium in Heptan versetzt.

   Nach 5 h wird die Mischung 1/2 h lang bei   300C   erwärmt, auf   00C   gekühlt und mit 122, 0   gy- (2, 5-Xylyloxy) -propyl-   bromid behandelt. 1 h später wird sie mit 500 ml Wasser gerührt und die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 150 ml 6n-Salzsäure angesäuert. Die saure Mischung wird mit Äther extrahiert und der 
 EMI6.4 
 aus Hexan. 



   Dasselbe Produkt erhält man durch Ersetzen des im obigen Verfahren angewandten Natriumhydrids durch 4, 4 g Lithiumhydrid. 



   Das gleiche Produkt kann auch auf folgende Weise erhalten werden. Eine Mischung von 26, 4 g Isobuttersäure, 6,0 g Magnesiumoxydpulver und 250 ml Toluol wird gerührt und unter Rückfluss erhitzt, wobei das bei der Umsetzung gebildete Wasser ständig entfernt wird. Wenn die Wasserbildung aufhört, wird die Magnesiumisobutyrat enthaltende gewonnene Mischung auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens konzentriert, in einem Eisbad gekühlt und mit 31, 0 g Diisopropylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und hierauf mit 179 ml 1, 68 m n-Butyllithium in Heptan, während die Temperatur bei unter 10 C gehalten wird. Nach weiteren 15 min wird die Mischung 1/2 h lang bei   300C   erwärmt, auf   ObislO C   gekühlt und mit   75,0 g &gamma;-(2,5-Xylyloxy)-propylbromid behandelt.

   Die Mi-   schung wird dann 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 125 ml 6n-Salzsäure und 250 ml Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, konzentriert und der Rückstand wird unter Vakuum 
 EMI6.5 
 das nach dem im ersten Absatz dieses Beispieles geschilderten Verfahren verwendet wird, durch eine äquivalente Menge eines andern Aryloxyalkylhalogenids ersetzt wird. 



   Wenn   &gamma;-(Carvacryloxy)-propylbromid verwendet wird,   ist das erhaltene Produkt   eú- (Carvacryloxy) -   
 EMI6.6 
 Acetonitril. 



   Wenn   (Ú- (2, 5-Dichlorphenoxy) -hexylbromid   verwendet wird, ist das erhaltene Produkt   (Ú- (2, 5-Di-   

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 EMI7.1

Claims (1)

  1. -a, a-dimethylcaprylsäure ;PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellungneuer &alpha;,&alpha;-Dimethyl-w-phenoxyalkansäuren, ihrer Salze oder Alkylester der allgemeinen Formel EMI7.2 worin n 3, 4, 5 oder 6 bedeutet, R Wasserstoff, ein salzbildendes Kation oder einen niedrigen Alkylrest darstellt, Ar für Phenyl oder eine Gruppe der Formel EMI7.3 <Desc/Clms Page number 8> steht, worin R2 ein an der 2- oder 3-Position des Phenylringes stehendes niedriges Alkyl oder Halogen bedeutet ;
    und R* niedriges Alkyl oder Halogen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalimetallderivat einer Verbindung der Formel EMI8.1 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aryloxyalkylhalogenid der Formel Ar--O-- (CH2)n--HAl, worin Ar und n obige Bedeutung haben, und Hal ein Halogen darstellt, umgesetzt wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure oder einSalz derselben in einen niedrigenAlkylester oder ein erhaltener Alkylester in ein Carbonsäuresalz oder in die freie Carbonsäure übergeführt wird.
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