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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 4-Stellung substituierten 2-Alkoxy-5-halogenbenzoesäureestern der allgemeinen Formel
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worin
R und R1 unabhängig voneinander je eine Alkylgruppe bedeuten, R eine Alkanoylanino-, Nitro-oder Aminogruppe ist und
Hal Halogen bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man auf eine substituierte 5-Halogensalicylsäure der allgemeinen Formel
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in welcher R'1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet und Ra und Hal die obige Bedeutung haben, ein Alkylhalogenid, Dialkylsulfat oder Diazoalkan einwirken lässt.
Die erfindungsgemässe Reaktion ist im folgenden Schema dargestellt :
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worin R, R'1,R2 und Hal die oben angegebene Bedeutung haben.
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Beispiele der hier erwähnten Alkoxygruppe sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-und Butoxyradikale ; Beispiele für die Alkanoylaminogruppe sind Acetamido-, Propionamido-, Butyramido- und Pentansäureamidogruppen. Beispiele der Alkylgruppe sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und
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halogenphenol in Anwesenheit von wasserfreiem Kaliumcarbonat mit Kohlendioxyd unter erhöhtem Druck im Autoklaven umsetzt. 5-Halogen-2-methoxy-4-nitrobenzoesäure kann man durch Umsetzen von 2-Methyl-
4-halogen-5-nitroanisol mit einem Oxydationsmittel herstellen.
Die andern Ausgangsstoffe können ebenfalls durch die gleichen, oben angegebenen Verfahren bereitet werden.
Einige Beispiele der Dialkylsulfate sind Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder Dibutylsulfat ; einige Beispiele von Alkylhalogeniden sind Methylchlorid, Äthylbromid, Butylchlorid und Propylbromid ; einige Beispiele von Diazoalkanen sind Diazomethan, Diazoäthan und Diazopropan. Sofern die Dialkylsulfate oder Alkylhalogenide als Ausgangsstoffe verwendet werden, ist es bevorzugt, die Reaktion in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd, Alkalicarbonat oder Erdalkalicarbonat durchzuführen. Die Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen.
Wenn die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, so besteht für dieses, falls es nicht an der Reaktion teilnimmt, keine besondere Beschränkung, doch werden gemäss der Art der Alkylierungsmittel Lösungsmittel, wie Aceton, Äther, aromatischer Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid vorzugsweise benutzt, d. h. Aceton und Äther werden bei Verwendung von Dialkylsulfaten bevorzugt ; aromatischer Kohlenwasserstoff und Dimethylformamid sind bei Verwendung von Alkylhalogeniden bevorzugt und Äther ist im Falle der Verwendung von Diazoalkanen bevorzugt.
Bei Verwendung der Dialkylsulfate oder der Alkylhalogenide führt man die Reaktion im allgemeinen unter Erhitzen und Rückflusskühlung durch. Bei Verwendung der Diazoalkane erfolgt die Durchführung im allgemeinen bei Raumtemperatur.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnenen Verbindungen sind neu und bei der Herstellung von beispielsweise N-(2'-Dialkylaminoalkyl)-2-alkoxy-4-amino-5-halogenbenzamiden brauchbar, welche eine wertvolle medizinische Wirksamkeit, nämlich analgetische, antispasmodische, sedative, anästhetische und antiemetische Wirkung besitzen.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 1, 0 g 4-Amino-5-chlorsalicylsäure in 50 cm3 abs. Aceton werden 1, 6 g wasserfreies Kaliumcarbonat unter Rühren zugesetzt, und ferner werden 1, 5 g Dimethylsulfat zugegeben.
Das Gemisch wird 15 hunter Rückfluss gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert, und man erhält 1, 04 g Methyl-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzoat als weisse Kristalle mit dem Fp. = 135-1370 C. Ausbeute : 91%.
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Analyse <SEP> von <SEP> C9H1OOaNCI <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 13% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 67% <SEP> N <SEP> 6,49% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 44% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 17% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 64% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 46% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 41% <SEP>
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Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 4, 7 g 2-Methoxy-4-nitro-5-chlorbenzoesäure in 100 cm3 abs. Aceton werden 3, 65 g Kaliumcarbonat, 2,4 cm3 Dimethylsulfat und 10 cm3 Aceton hinzugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 16 h unter Rückfluss gehalten. Nach Vollendung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch filtriert und der zurückbleibende Kuchen wird mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden miteinander vereinigt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert.
Man erhält 4, 91 g Methyl-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzoat als farblose, blätterige Kristalle. Die Ausbeute beträgt 98, 2%.
Die Kristalle werden unter Verwendung von 0, 5 g Aktivkohle aus einem aus 85 cm3 Methanol und 20 cm3 Wasser bestehenden Lösungsmittelgemisch umkristallisiert, wobeisich 4,58 g der gereinigten Kristalle als farblose Blättchen bilden. Der Fp. beträgt 114-115,5 C und die Ausbeute beläuft sich auf 91, 5%.
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Analyse <SEP> von <SEP> CaHgNOsCi <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 44, <SEP> 01% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 28% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 70% <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 43% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 43, <SEP> 83% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 52% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 91% <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 62% <SEP>
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