AT362374B - Verfahren zur herstellung von neuen amino- propanolderivaten und deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminopropanolderivaten der allgemeinen Formel 
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 in welcher Rl und   Ho   gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff. eine niedere 
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 oder eine Hydroxyalkylgruppe darstellen. steht.   R]   Wasserstoff oder eine   Gruppe-0-Ra.   wobei   Rs   für Wasserstoff, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Aroylgruppe. die gegebenenfalls durch
Halogen. Niederalkyl. Niederalkyloxy. Alkoxycarbonyl. Hydroxy. Alkylthio. Nitril. Nitro oder Tri- fluormethyl substituiert ist. steht. R4 und R s gleich oder verschieden sein können und jeweils
Wasserstoff.

   Halogen. eine Hydroxygruppe. eine Benzyloxygruppe. eine niedere Alkylgruppe. eine niedere Alkyloxygruppe. eine niedere Alkylthiogruppe, eine Carboxylgruppe. eine Benzyloxycarbonyl- gruppe oder eine niedere Alkyloxycarbonylgruppe bedeuten. und deren pharmakologisch verträglichen Salzen. 



   Da die Verbindungen der Formel (I) für den Fall. dass   Rs   nicht Wasserstoff ist. ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, ist ferner Gegenstand der Erfindung die Herstellung der optisch aktiven Formen und racemischen Gemische dieser Verbindungen. 



   Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität ausgeprägte vasodilatierende Eigenschaften. die sich im wesentlichen in einer Senkung des Blutdrucks äussern ; ausserdem wird eine Hemmung adrenergischer ss-Rezeptoren beobachtet. 



   Unter einer niederen Alkylgruppe der Substituenten R1. R2, R4, R5. R6. R7 und   Re   sind geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis   6.   vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. wie z. B. Methyl. Äthyl. Isopropyl. Propyl. Butyl. Isobutyl. tert. Butyl oder n-Hexyl. Insbesondere kommt jedoch die Methyl- und Äthylgruppe in Frage. 



   Hydroxyalkylgruppen der Substituenten   R,, R . R   und   R1   enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome, bevorzugt ist die   2-Hydroxyäthyl-und   die Hydroxymethylgruppe. 



   Alkoxygruppen der Substituenten R4,   R s. R s und Z enthalten l   bis 6. vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. wie   z. B.   die Methoxy-. Äthoxy-.   Propoxy-.   Butoxy-oder Pentyloxygruppe. Bevorzugt sind jedoch die   Methoxy- und Äthoxygruppe.   



   Als Alkoxycarbonylgruppe der Substituenten R.., R s und Rs kommen insbesondere die Methoxyund Äthoxycarbonylgruppe in Frage. 



   Alkylthiogruppen der Substituenten   R... R ;   und Ra sind Gruppen mit 1 bis 6. vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Methylmercapto-Rest. 



   Alkanoylgruppen des Substituenten Ra enthalten 1 bis 8. vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. wobei deren Alkylgruppen geradkettig. verzweigt oder cyclisch sind. Bevorzugt sind der Acetylund Pivaloyl-Rest. 



   Unter einer Niederalkanoyloxyalkylgruppe der Substituenten R, und   R 2   sind Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere der Acetoxymethyl-Rest. 



   Aroylgruppen des Substituenten Rs sind vorzugsweise der   Benzoyl- und Naphthoyl-Rest.   die bevorzugt durch Methyl. Halogen und Methoxygruppen substituiert sein können. 



   Unter Halogen wird im Sinne der Erfindung Fluor. Chlor, Brom und Jod verstanden. insbesondere Fluor. Chlor und Brom. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeich- 

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 net, dass man eine Verbindung der Formel 
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   Das nachfolgende Beispiel zeigt eine Verfahrensvariante, die zur Synthese der neuen Verbindungen verwendet werden kann. Es soll jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. Das Beispiel beschreibt auch die Herstellung der Ausgangsverbindung. 



   Formelschema 
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   2-Methyl-3-nitro-epoxyphenol  
10. 7 g (0. 07 Mol) 2-Methyl-3-nitrophenol werden in 55 ml Epichlorhydrin   gelöst,   eine Lösung von 7. 9 g NaOCHa   (0. 14   Mol) in 75 ml Äthanol wird zugetropft und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des überschüssigen Epichlorhydrins im Vakuum nimmt man den Rückstand in Äther auf und extrahiert dreimal mit Wasser. Nach Trocknen der organischen Phase mit   NaSO   
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    63.   8 g (0. 02 Mol) 4-Phenoxymethylpiperidin versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur saugt man die gebildeten Kristalle ab. wäscht mit wenig Ligroin nach und erhält   6. 9   g Titelverbindung vom Fp. 103 bis   104.

   C   (86%   d.     Th.).   

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3. 0 g (0. 0075 Mol) der vorstehenden Verbindung werden in 20 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst, mit   1. 6   ml (0,011 Mol) N,N-Dimethylformamiddimethylacetal versetzt und 8 h unter Abdestillieren des gebildeten Alkohols zum Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum verbleiben 4. 0 g öliger Rückstand, der ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. 



   4- [2-Hydroxy-3-[4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol
4. 0 g des vorstehend beschriebenen Rohprodukts werden in 150 ml Methanol suspendiert. mit 1.0 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und 2 h mit Wasserstoff geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, eingeengt. in Essigester gelöst und durch Zugabe der berechneten Menge Benzoesäure das Benzoat erhalten. 



     Ausbeute : 1. 5   g (39%   d. Th.) vom Schmp.   145 bis 147 C. 
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 bis   117. C (Essigester) ;  
4- {2-Hydroxy-3- [4-(2-methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol-benzoat. Schmp. 128 bis   129. C (Essigester) ;      4-   {2-Hydroxy-3- [4-(3-methyl-phenoxymethyl)-piperidino] -propoxy} -indol-benzoat. Schmp. 152 bis   154. C (Essigester) ;  
4- {2-Hydroxy-3-[4-(2-methylmercapto-phenoxymethyl)-piperidino)-propoxy}-indol. Schmp. 108 bis 110 C (Essigester); 
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4-   [2-Pivaloyloxy-3- (4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxyj-6-pivaloyl-oxymethyl-indol. Schmp.   76 bis   78. C (Heptan/Äther) ;   
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 (4-phenoxymethyl-piperidino)-propoxy]-indol.

   Schmp.propanol)   ;     4- {2-Hydroxy-3- [4- (2-carboxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propoxy}-indol.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Aminopropanolderivaten der allgemeinen Formel EMI5.2 in welcher R, 1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff. eine niedere EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 oder eine Hydroxyalkylgruppe darstellen, steht. R3 Wasserstoff oder eine Gruppe-0-R,. wobei R, für Wasserstoff. eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Aroylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen. Niederalkyl. Niederalkyloxy. Alkoxycarbonyl. Hydroxy. Alkylthio. Nitril. Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist. steht. R,, und Rs gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff.

   Halogen. eine Hydroxygruppe. eine Benzyloxygruppe. eine niedere Alkylgruppe. eine niedere Alkyloxygruppe. eine niedere Alkylthiogruppe. eine Carboxylgruppe. eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine niedere Alkyloxycarbonylgruppe bedeuten. sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.6 in der R, bis Rs die angegebene Bedeutung haben. reduziert und cyclisiert und anschliessend für den Fall. dass R, eine Alkanoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aroylgruppe darstellt. die gegebenenfalls für R, stehende Hydroxygruppe verestert oder für den Fall. dass R, Wasserstoff darstellt.

   die gegebenenfalls für R, stehende Estergruppe hydrolysiert oder für den Fall, dass eine oder mehrere der Gruppen R " R 2 eine Hydroxymethylgruppe darstellen, diese aus einer Alkoxycarbonylgruppe durch Reduktion oder aus einer Alkanoyloxymethylgruppe durch Hydrolyse darstellt oder eine Methylgruppe durch Reduktion aus einer Hydroxymethyl-. Acyloxymethyl- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt. und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.