AT226719B

AT226719B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinabkömmlingen

Info

Publication number: AT226719B
Application number: AT47861A
Authority: AT
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1960-10-25
Filing date: 1961-01-20
Publication date: 1963-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinabkömmlingen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinabkömmlingen der allgemei- nen Formel I :
EMI1.1
worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrestmitl-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von ihren Salzen. Diese Verbindungen wurden in der Fachliteratur noch nicht beschrieben.

Es ist bereits bekannt, dass 3-Sulfanilamido-6-alkoxypyridazine der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin R1 einen Alkyl-,Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, welche z. B. durch Alkoxylierung von 3-Sulfanil- amido-6-chlorpyridazin (vgl. USA-Patentschrift Nr. 2, 712, 012) hergestellt werden können oder ihre Thioanaloga der allgemeinen Formel III :
EMI1.3
worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoff-
EMI1.4
protrahierte chemotherapeutische Wirksamkeit aufweisen, wodurch sie die bisher bekannten und angewendeten Arzneimittel vom Sulfonamid-Typus, z. B. Sulfathiazol. Sulfadimethylpyrimidinu. ähnl. übertreffen.

Es wurde mit Überraschung festgestellt, dass bei den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche theoretisch von den Verbindungen der allgemeinen Formel III dadurch abgeleitet werden können, dass die Alkylthiogruppe durch eine Alkylsulfoxydgruppe ersetzt ist, die chemotherapeutischen Eigenschaften erhalten blieben.

Im Vergleich mit Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III besitzen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine hervorragende bakteriostatische Wirksamkeit und einen viel günstigeren therapeutischen Index.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-6-alkyl-thiopyridazine der allgemeinen Formel IV :
EMI2.1
worin R dasselbe wie in Formel I bedeutet, durch Oxydation in 3-Amino-6-alkylsulfoxydpyridazine der allgemeinen. Formel V :
EMI2.2
worin R wieder dasselbe wie in Formel I bedeutet, überführt und dieselben mit einem p-substituierten Benzolsulfohalogenid der allgemeinen Formel VI :
EMI2.3
worin Hal ein Halogenatom, z. B. Chlor und X eine Aminogruppe oder einen, z.

B. durch Hydrolyse in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, bei erhöhter Temperatur, kondensiert und das erhaltene Reaktionsprodukt - gegebenenfalls nach Überführen des Substituenten in p-Stellung des Benzolkernes (X) in eine Aminogruppe - durch Ansäuern oder Neutralisieren der Reaktionsmischung isoliert.

Die Oxydation vo -3-Amino-6-alkylthiopyridazinen der allgemeinen Formel IV lässtsich in wässerigem Medium, vorzugsweise mit einer 30o/oigen Wasserstoffperoxydlösung, bei 60-800C durchführen.

Die Kondensation kann bei einer Temperatur bis IOOOC, vorzugsweise bei 75-850C, durchgeführt werden. Als säurebindendes Mittel kann man wasserfreies Pyridin und als p-substituiertes Benzolsulfohalogenid p-Acetamido-oder p-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid verwenden.

Nach Beendigung der Kondensation kann man das Reaktionsprodukt z. B. durch Ansäuern isolieren ; gegebenenfalls wird es nachher verseift und durch Umfällen seines Salzes gereinigt.

Aus dem Studium der Abhängigkeit der Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf ihre Konstitution hat sich ergeben, dass die chemotherapeutische Aktivität mit steigender Zahl der Kohlenstoffatome im Alkylrest R auf einen sehr geringen Wert sinkt, falls die Zahl der Kohlenstoffatome mehr als 4 beträgt. Die höchste Wirksamkeit weisen das Methyl- und Äthylderivat auf.

Die pharmakologischen Prüfungen haben gezeigt, dass z. B. das 3-Sulfanilamido-6-methylsulfoxyd- pyridazin praktisch untoxisch ist. Es gelang nämlich nicht, den LD 50-Wert an weissen Mäusen festzustellen (die Toxizität von 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin in LD 50 angegeben, beträgt 2, 5-3, 4 g/kg).

Bei Bestimmung der chronischen Toxizität und bei histologischer Untersuchung (ebenfalls an weissen Mäu- sen) wurden weder ernste Änderungen der inneren Organe (Leber, Niere, Milz) noch des Blutbildes gefunden.

EMI3.1
sulfoxydpyridazin viel höhere Wirksamkeit als Sulfathiazol und praktisch dieselbe Wirksamkeit wie 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin aufweisen, wobei ihre Toxizität im Vergleich mit den erwähnten Arzneimitteln vernachlässigbar ist.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, besonders das 3-Sulfanilamido-6-methyl-und das 3-Sulfanilamido-6-äthylsulfoxydpyridazin sind als wirksame Arzneimittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen anwendbar. Ihr Vorteil liegt in geringer Toxizität, guter Verträglichkeit, protrahierter
EMI3.2
die Suspension unter Rühren auf 700C. Hiezu tropft man bei derselben Temperatur langsam, innerhalb von
90 min, l, 5 Mol Wasserstoffperoxyd in Form einer 30% eigen wässerigen Lösung zu. Während des Zutropfens von Wasserstoffperoxyd geht das suspendierte 3-Amino-6-methylthiopyridazin in Lösung.Nachdem die Zu- gabe von Wasserstoffperoxyd beendet ist, behandelt man die entstandene Lösung mit 10 g Entfärbungskohle und saugt sie heiss ab.

Nach Abkühlen scheidet sich das gewünschte 3-Amino-6-methylsulfoxydpyridazin kristallinisch aus. Es enthält 1 Molekül Kristallwasser. Durch Trocknen im Vakuum bei 56 C lassen sich kristallwasserfreie Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 135, 5 C gewinnen. Ausbeute 85-90%.

3-Amino-6-methylsulfoxydpyridazin kristallisiert aus Wasser in Form eines Monohydrats mit F 70 C
15,7 g des 3-Amino-6-methylsulfoxydpyridazins löst man in der geringstmöglichen Menge an wasserfreiem Pyridin und fügt innerhalb von 10 min unter Rühren 27 g p-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid hinzu, wobei die Temperatur etwa auf 500C steigt. Dann erwärmt man die Reaktionsmischung 1 h auf 800C. Danach destilliert man das Pyridin unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und säuert ihn mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab und erwärmt esmit einer 1n-NaOH-Lösung auf 600C. Manbehandeltdanr : : die entstandene Lösung mit Entfärbungskohle, saugt sie ab und versetzt das Filtrat mit Essigsäure.

Das ausgeschiedene 3-Sulfanilamido-6-methylsulfoxydpyridazin schmilzt bei 217-218 C.

Beispiel 2 : Man suspendiert 155 g 3-Amino-6-äthylthiopyridazin in 450 cm'Wasser und erwärmt die Suspension unter Rühren auf 700C. Zu dieser Suspension tropft man dann langsam unter Rühren und bei derselben Temperatur innerhalb 90 min 1, 5 Mol Wasserstoffperoxyd in Form einer 30% igen wässerigen Lö- sung zu. Während des Zutropfens von Wasserstoffperoxyd geht das suspendierte 3-Amino-6-äthylthiopyridazin in Lösung über. Nach beendeter Zugabe von Wasserstoffperoxyd behandelt man die entstandene Lösung mit 10 g Entfärbungskohle und saugt sie heiss ab. Dasnachdem Abkühlen ausgeschiedene 3-Amino- - 6-äthylsulfoxydpyridazin schmilzt bei 1430C (nach Umkristallisieren aus Methanol). Ausbeute 85-90%.

17, 1 g des 3-Amino-6-äthylsulfoxydpyridazinslöst man in der geringstmöglichen Menge an wasserfreiem Pyridin und fügt innerhalb von 10 min unter Rühren 27 g p-Carbäthoxyaminobenzolsulfochlorid hinzu, wobei die Temperatur etwa auf 500C steigt. Dann erwärmt man die Reaktionsmischung 1 h auf 800C. Danach destilliert man das Pyridin unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und säuert ihn mit Salzsäure an. Das. ausgeschiedene Produkt saugt man ab und erwärmt es mit einer 1n-NaOH-Lösug 30 min auf 600C. Man behandelt dann die entstandene Lösung mit Entfärbungskohle, saugt sie ab und säuert das Filtrat mit Essigsäure an.

Das kristallinisch ausgeschiedene Produkt stellt das gewünschte 3-Sulfanilamido-6-äthylsulfoxydpyridazin mit einem Schmelzpunkt von 2370C dar.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinabkömmlingen der allgemeinen Formel I : EMI3.3 worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von <Desc/Clms Page number 4> ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-6-alkylthiopyridazine der allgemeinen Formel II : EMI4.1 worin R dasselbe wie oben bedeutet, durch Oxydation in 3- Amino- 6-alkylsulfoxydpyridazine der allgemeinen Formel III : EMI4.2 worin R dasselbe wie in Formel I bedeutet, überführt und diese mit einem p-substituierten Benzolsulfohalogenid der allgemeinen Formel IV : EMI4.3 worin Hal ein Halogenatom, z. B. Chlor und X eine Aminogruppe oder einen, z.

B. durch Hydrolyse in eine Aminogruppe überführbare Rest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei erhöhter Temperatur kondensiert und das erhaltene Reaktionsprodukt - gegebenenfalls nach Überführen des Substituenten in p-Stellung des Benzolkernes (X) in eine Aminogruppe-durch Ansäuern oder Neutralisation der Reaktionsmischung isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation der 3-Amino-6-alkylthiopyridazine der allgemeinen Formel II in wässerigem Medium, vorzugsweise mit einer zuigen Wasserstoffperoxydlösung, bei 60 - 800C durchführt. EMI4.4 Mittel wasserfreies Pyridin verwendet.

. 5. Verfahren nach'den Ansprüchen 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als p-substituiertes Benzolsulfohalogenid p-Acetamidobenzolsulfochlorid verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als p-substituiertes Benzolsulfohalogenid p-Carbäthoxyaminobenzoìsulfochlorid verwendet.