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Verfahren zur Herstellung der neuen tertiären und quartären Salze des 2- [Pyridyl-(3')]-thiazolins-#2
Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der neuen tertiären und quartären Salze des 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolins-#2 der allgemeinen Formel :
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wobei n eine der Zahlen 1 oder 2 bedeutet, R für Wasserstoff oder niedere, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1-4 C-Atomen und A für Anionen von anorganischen oder organischen Säuren stehen. Die Herstellung dieser neuen Salze gelingt nach an sich für analoge Verbindungen bekannten Methoden unter Verwendung von 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2 als Ausgangsprodukt, das z. B. nach R. Kuhn und F. Drawert, Liebigs Ann. Chem. 590 [1954], S. 68 hergestellt werden kann.
Dagegen sind weder tertiäre noch quartäre Salze von 2-[Pyridyl- (3') ]-thiazolin- & bekannt.
Die Umwandlung der Base 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2 in die entsprechenden Salze geht in der Weise vor sich, dass man die frisch destillierte Base in Abwesenheit oder auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser oder in Gegenwart organischer Lösungsmittel wie z. B. niedermolekulare geradkettige oder verzweigte Alkanole oder Ketone mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren umsetzt. Für die salzbildende Reaktion kann man auch niedermolekulare geradkettige oder verzweigte Alkanole, Ketone und andere organische Lösungsmittel benutzen oder auch ohne Lösungsmittel arbeiten.
Während 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2 selbst in Wasser sehr schwer löslich ist, gelingt es durch Salzbildung mit anorganischen oder organischen Säuren sehr gut wasserlösliche Verbindungen zu erhalten.
Durch geeignete Auswahl der Anionen kann man die Löslichkeit der 2- [Pyridyl- (3')]-thiazolm-A - Salze in einem vorgegebenen Lösungsmittel im gewünschten Sinne verändern. Für wässerige Lösungen
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mitteln wie Alkylhalogeniden und Dialkylsulfaten in geeigneten Lösungsmitteln wie Benzol und Acetonitril'oder auch ohne Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder durch Erwärmen. Die quartären Jodide stellen im Gegensatz zu den farblosen tertiären Salzen gelb gefärbte Verbindungen dar.
Die Salze von 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2 zeichnen sich pharmakologisch durch eine starke und sehr lang anhaltende periphere Gefässerweiterung aus. Bei Durchblutungsmessungen mit dem Bubble-flowMeter im Gefässgebiet der vena femoralis des Hundes bewirken 20 mg/kg eine Zunahme der Durchblutung
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um das 2, lfache. Die Wirkungsdauer beträgt zirka 30 min.
Im Vergleich dazu haben 0,1 bol. Einheiten eines biologisch gewonnenen Polypeptids, welches das bisher übliche Therapeutikum auf diesem Gebiet darstellt (vgl. Werle, Angewandte Chemie Bd. 73, S. 689 linke Spalte, Abschnitt 2, Zeilen 2-4, ferner Monographie Dr. med. Frey, Dr. phil. Kraut, Dr. phil.
Dr. med. Werle, #Kallikrein", Ferdinand Enke Veriag, Stuttgart 1950, S. 2, Zeilen 13-16, S. 4, Zeilen 15-16 und S. 5) eine ungefähr gleich starke, aber nur bis zu 5 min anhaltende Wirkung, die mit einer deutlichen Blutdrucksenkung einhergeht.
DieSalze von 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2 bewirken dagegen eine periphere Gefässerweiterung ohne Senkung des mittleren Blutdruckes.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besteht in der guten Wirksamkeit peroraler Applikation.
Die Salzbildung von 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2 wird an den folgenden bevorzugte Ausführungs-
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alkoholischen HBr-Lösung, wobei ein farbloser bis schwach gelblicher Niederschlag erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Alkohol, vorzugsweise aus Methanol, erhält man 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2-di- hydrobromid, das bei 255 - 2600C unter Zersetzung nach bei 1600C beginnendem Sublimieren schmilzt.
Das Dihydrobromid ist bei Zimmertemperatur in Äthanol, n-Butanol, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methyläthylketon schwer, in 1, 2-Propylenglykol, Monoäthanolamin, Cellosolve mässig und in Wasser leicht löslich.
Ber. für C8H10Br2N2S; C = 29, 461o Gef. : C = 29, 360/0 H = 3, 090/0 H = 3, 250/0 N=8, 59% N= 8, 61%.
Beispiel 2 : 2- [Pyridyl- (3')]-thiazolin-A -sulfat-monohydrat :
1 Teil 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2 wird in 5-10 Teilen Dioxan gelöst und unter Rühren und Kühlung mit Schwefelsäure anteilweise versetzt, wobei man einen farblosen Niederschlag erhält. Nach dem Absaugen kristallisiert man aus einem Alkohol-Wasser-Gemisch (2 : 1) um. Farblose Kristalle vom Fp. 175
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99% Gef. : N = 9, 86%.1 Teil 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2 wird in 1 Teil abs. Äthanol vorgelegt und unter Rühren langsam mit alkoholischer HCI bis zur sauren Reaktion versetzt. Nach Abtrennung des gebildeten farblosen Niederschlages wird dieser aus Äthanol oder aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch (9 : 1) umkristallisiert.
Nach dem Trocknen erhält man farblose Kristalle, die bei 180 - 1850C unter Zersetzung schmelzen. 2-[Pyridyl- -(3')]-thiazolin-#2-dihydrochlorid ist in Wasser bei Zimmertemperatur sehr gut löslich ; in Cellosolve, Propylenglykol weniger und in Alkoholen, Ketonen, Dioxan u. a. schwer.
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holischen Trichloressigsäure-Lösung unter Rühren und Kühlung versetzt. Da häufig das Trichloracetat nicht auskristallisiert, ist das Animpfen mit wenigen Kristallen empfehlenswert, worauf sofort die Kristallisation erfolgt. DergebildeteNiederschlag wird abgesaugt, mit wenig kaltem abs. Äthanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus abs. Äthanol schmilzt das 2- [Pyridyl- (3')]-thiazolin-A -trichloracetat bei 93-95 C.
Das Trichloracetat ist bei Zimmertemperatur in organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methyläthylketon gut, in Wasser und Monoäthanolamin mässig, in Propylenglykol und Cellosolve schwer löslich.
Ber. für C10H9Cl3N2O2S: C = 36, 65% Gef. : C = 36, 590/0 H = 2, 77% H= 2, 83%
N = 8, 550/0 N = 8, 640/0.
Beispiel 5 : 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2-methojodid:
1 Teil 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2 wird in 1 Teil abs. Benzol gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 1 Teil Methyljodid anteilweise versetzt. Nach beendeter Zugabe von Methyljodid rührt
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man noch 1 - 2 h weiter, saugt den gebildeten gelben Niederschlag ab und kristallisiert aus abs. Äthanol um. Man erhält 2-[Pyridyl- (3')]-thiazolin-A -methojodid als gelbe Kristalle, die bei 237 - 2380C unter Zersetzung schmelzen.
Ber. für CgHllJN2S : C = 35, 3010 Gef. : C = 35, 3910
H=3,59%H=3,55%
N = 9, 15% N = 9, 34qu.
Beispiel 6 : 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2-äthojodid:
1 Teil 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2 wird mit 2-3 Teilen Äthyljodid versetzt und auf dem Wasserbad unter Rühren auf 500C 1 - 2 h erwärmt. Man saugt den gelben Niederschlag ab und erhält nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2-äthojodid als gelbe Kristalle, die bei 220 - 2220C unter Zersetzung schmelzen. Das Äthojodid ist bei Zimmertemperatur in Alkoholen, Ketonen, Dioxan schwer, in Propylenglykol und Cellosolve wenig, in Acetonitril und Monoäthanolamin mässig und in Wasser gut löslich.
Ber. für C10H13IN2S: C = 37, 51% Gef. : C = 37, 4310
H = 4, 0910 H= 4, 12% N8, 75 N= 8, 69%.
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vergleichbar. Die Löslichkeit des Oxalats und 3, 5-Dinitrobenzoats unterscheiden sich von den übrigen Salzen wesentlich.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung der neuen tertiären und quartären Salze des 2-[Pyridyl- (3') ]-thiazo- linos-as der allgemeinen Formel :
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wobei n eine der Zahlen 1 oder 2 bedeutet, R für Wasserstoff oder niedere, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1-4 C-Atomen und A für Anionen von anorganischen oder organischen Säuren stehen, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-[Pyridyl-(3')]-thiazolin-#2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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in welcher Rund A die oben genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt wird.