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Verfahren zur Herstellung von neuen Ajmalinderivaten
In der deutschen Patentschrift Nr. 1154120 wird die Herstellung von neuen Ajmalinderivaten der allgemeinen Formel
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in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 - 5 Kohlenstoff- atomen und X(-) ein Halogenion oder das Anion einer aromatischen Sulfonsäure bedeuten, durch Um- setzung von Ajmalin mit einer Verbindung der Formel RX, wobei X ein Halogenatom oder den Rest einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, unter Schutz gestellt.
Diese Verbindungen besitzen eine starke antiarrhythmische Wirkung, sind aber verhältnismässig schwer wasserlöslich, so dass die Herstellung verschiedener pharmazeutischer Darreichungsformen, insbesondere von Ampullenlösungen, auf Schwierigkeiten stösst.
In Erweiterung des Erfindungsgedankens dieses Patentes wurde nun festgestellt, dass man neue, besser wasserlösliche Ajmalinderivate der obigen allgemeinen Formel, in der X das Anion einer beliebigen pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säure bedeutet, erhält, wenn man eine Verbindung der obigen Formel I, in der X ein Halogenion oder das Anion einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, mit wässerigen Alkalien behandelt, wobei unter Ringspaltung Aldehydbasen der Formel
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in der R die oben angeführte Bedeutung besitzt, entstehen, die bei Behandlung mit einer äquivalenten Menge einer beliebigen pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säure eine Verbindung der Formel I ergeben, in der X das Anion der betreffenden Säure bedeutet.
Die Aldehydbasen der Formel Il werden zweckmässig in der Weise erhalten, dass man eine Verbindung der Formel I in einer wässerigen Alkalilösung, beispielsweise in einer Natriumhydrogencarbonat- oder
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einer Natriumcarbonatlösung, suspendiert und die in Freiheit gesetzte Aldehydbase mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform, Benzol u. dgl., extrahiert und das Lösungsmittel anschliessend abdestilliert. Die Aldehydbasen lassen sich mit Säuren wieder in ein Quart ar- salz der Formel I überführen, es liegt also ein tautomeres Gleichgewicht zwischen den Verbindungen der Formeln I und II vor, dessen Lage vom pH-Wert abhängig ist.
Die Struktur der Aldehydbasen ist durch ihr IR-Spektrum und Kernresonanzspektrum gesichert, ihre physiologische Wirksamkeit ist gleich der der Quartärsalze.
Die erhaltenen Aldehydbasen werden zweckmässig ohne weitere Reinigung mit einem Äquivalent einer pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säure versetzt, vorzugsweise in einem inerten Losungsmittel, wie Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran u. dgl. Die gewünschten Quartärsalze kristallisieren aus der Lösung entweder gleich oder nach Abdampfen eines Teiles des Lösungsmittels aus. Als Säuren haben sich beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Adipinsäure u. dgl. als geeignet erwiesen.
Die neuen Quartärsalze sind wesentlich besser löslich als die in der deutschen Patentschrift beschriebenen, so ist das N- (b)-Propyl-ajmaliniumbromid weniger als 0, 21o wasserlöslich, während sich beispielsweise vom N- (b)-Propylajmahnium-hydrogentartrat ohne weiteres stabile wässerige LÖsungen mit 5% und mehr des Wirkstoffes herstellen lassen. Die neuen Quartärsalze besitzen die gleiche physiologische Wirksamkeit wie die in der vorgenannten Patentschrift beschriebenen.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 : 75 gN- (b)-PropylajmaIiniumbromidwerdenin31einergesattigtenLosungvonNaHCO in Wasser suspendiert und mit 3 1 CHCl3 versetzt. Anschliessend wird 6 - 8 h kräftig durchgerührt, die Chloroformphase abgetrennt und zur Trockne eingeengt. Als Rückstand verbleiben 68 g der Aldehydbase (gelber Sirup), deren IR-Spektrum eine Carbonylbande bei 5,83 u aufweist und in dessen NMR-Spektrum (Kernresonanzspektrum) ein Aldehydproton bei 9,5 ppm (Tetramethylsilan = 0 ppm) nachweisbar ist.
Die Aldehydbase wird nun in etwa 150 ml Aceton gelöst und unter Rühren und Eiskühlung langsam mit einer Lösung von 21 Aceton und 25 g Weinsäure versetzt. Der entstandene feine weisse Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und getrocknet. Die Rohausbeute beträgt 80 g. Nach einmaliger Umkristallisation aus Äthanol : Äther erhält man 50 g N- (b) -Propylajmalinium-hydrogentartrat, F. = 149 - 1520C (Zers.).
Auf die gleicheWeise wurdeauch dasN-(b)-Propylajmaliniumdihydrogenphosphat und dasN- (b)-Pro- pylajmalinium-hydrogenoxalat erhalten.
Beis piel 2 : Die Darstellung der Aldehydbase erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
9 g Aldehydbase und 3,8 g Oxalsäure werden durch Erwärmen in etwa 70 ml Äthanol gelöst und anschliessend bis zur beginnenden Trübung mit Äther versetzt. Im Verlauf von einigen Stunden kristallisieren etwa 9,5 g einer farblosen Substanz, die abgesaugt und getrocknet wird.
Diese Kristalle werden zweimal aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei man farbloses N- (b)-Propyl-ajmaliniumhydrogenoxalat vom F. 139 bis 1430C erhält.
Beispiel 3 : Die Darstellung der Aldehydbase erfolgt ebenfalls wie in Beispiel 1 beschrieben.
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Kristallisation in die Tiefkühltruhe gestellt. Die anfallenden Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.
Zur Reinigung wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei man farbloses N- (b)'Propyl-ajmali- niumhydrogensulfat vom F. 279 bis 2830C (Zers. ) erhält.