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Verfahren zur Herstellung neuer Aminoalkohole und ihrer Salze Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Verbindungen der Formel
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worin R Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihrer Salze.
Diese neuen Verbindungen werden nach folgendem Verfahren hergestellt :
Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Isopropylamin oder sekundären Aminen nach folgendem Schema :
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Hierin bedeutet R'Wasserstoff oder eine leicht in Wasserstoff überführbare Gruppe wie z. B. eine Acyl-, Aralkyl- oder Alkylgruppe und R" Wasserstoff oder einen Aralkylrest ; R hat die oben angegebene Bedeutung. Die Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise bei 10-30 C in wässerig-alkoholischer Lösung.
In der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung III können die Reste R'und R"nötigenfalls durch Wasserstoff ersetzt werden. Wenn R'in der oben bezeichneten Formel III einen Alkylrest bedeutet, kann dieser durch ätherspaltende Mittel, z. B. durch Erhitzen mit Halogenwasserstoffsäuren, in Wasserstoff übergeführt werden ; dabei schützt man vorteilhaft die alkoholische Hydroxylgruppe durch Acetylierung und nimmt die Spaltung mit Bromwasserstoff in wasserfreiem Eisessig oder Eisessig/Essigsäureanhydrid vor. Wenn R'in der obigen Formel III einen Acylrest bedeutet, kann dieser dann durch Behandlung mit Säuren in üblicher Weise abgespalten werden. Falls R'und R"einen Aralkylrest bedeuten, kann dieser durch Reduktion entfernt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können nach bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren, wie Dibenzoyl- oder Ditoluyl-d-weinsäure.
Das neue 1- (3', 5'-Dihydroxyphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan bzw.-propan zeichnet sich durch eine sehr gute broncholytische Wirkung aus und beeinflusst die Überleitungsstörungen des Herzens in besonders günstiger Weise. Die neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen, beispielsweise den bekannten 1- (3', 4'- Dihydroxyphenyl) -derivaten auf beiden Indikationsgebieten durch eine bessere Verträglichkeit und längere Wirkungsdauer aus. Bei peroraler Verabreichung werden sie besser resorbiert und sie sind leichter dosierbar. Weiterhin besitzen sie eine grössere Stabilität, weshalb sie bei der Herstellung beständiger und auch besser lagerfähig sind, sowie sich leichter konfektionieren lassen.
Das bekannte, in der deutschen Patentschrift Nr. 865315 beschriebene 1- (3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1- hydroxy-2-methylamino-äthan besitzt eine gute gefässverengende Wirkung, darüber hinaus eine blut-
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drucksteigernde und Lokalanästhesie verstärkende Wirkung. Eine broncholytische Wirkung ist bei dieser Substanz erst nach so hohen Dosen nachweisbar, dass bereits erheblich störende Nebenwirkungen in Erscheinung treten ; zudem ist ihre Herzwirksamkeit äusserst gering, so dass eine Verwendung dieser Verbindung als Broncholytikum oder als Herzanregungsmittel nicht in Betracht kommt.
Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Salze mit physiologisch unbedenklichen Anionen angewandt ; sie können aber auch als freie Base, z. B. in Form einer Ölsuspension, verwendet werden.-
Beispiel :
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Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Die wässerige Lösung wird ausgeäthert, die ätherische Phase getrocknet und destilliert. Man erhält 30 g = 59, 5% der Theorie vom Kp 143 C/0, 1 mm. b) 3, 5-Dimethoxyphenyl-äthylenoxyd :
Ein Gemisch aus 28, 5 g 1- (3', 5'-Dimethoxyphenyl)-1-hydro3iy 2-bromäthan, 8, 95 g Kaliumhydroxyd in 75 ml Alkohol und 50 ml Alkohol wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 500 ml H20 zugegeben, und das Epoxyd wird mit Äther ausgeschüttelt.
Die ätherische Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen, mit Kaliumkarbonat getrocknet und destilliert. Ausbeute 16 g = 81, 5% der Theorie ; Kp 112 bis 114 C/0, 5mm.
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(Innentemperatur 105 C). Man kühlt ab und gibt wiederum unter Kühlen bei 20 C zuerst 70 ml Acetanhydrid und dann 25 ml 66%ige Bromwasserstoffsäure langsam zu. Dann wird nochmals 1 h im Ölbad unter Rückfluss erhitzt (Innentemperatur 105 C). Aus dem Reaktionsgemisch wird anschliessend die Säure im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml 5%iger Bromwasserstoffsäure versetzt und 1 h in eine kochendes Wasserbad gehängt. Nach Zusatz von Kohle wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert nach Animpfen in Eisessig ; man saugt vom Eisessig ab und wäscht anschliessend mit einem Gemisch Aceton/Äther (1 : 1).
Nach Eindampfen der Mutterlauge erfolgt nochmals Kristallisation. Zur Umkristallisation wird die Substanz in wenig n-Butanol heiss gelöst, über Kohle abgesaugt und anschliessend langsam mit Äther gefällt. Ausbeute 3, 5 g = 62, 8% der Theorie ; F. = 1840 C.
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