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Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten
2, 6-Diketopiperazinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 2,6-Diketopiperazinen, welche der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in der A für einen Propylenrest steht, entsprechen, sowie von deren Säureadditionssalzen. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen eine starke und spezifische Hemmung der bedingten Reflexe, verbunden mit einer nur geringen analgetischen Wirksamkeit, aufweisen und ferner von äusserst geringer Giftigkeit sind.
Bei Verabreichung von Dosen bis zu 1000 mg/kg starb keines der Versuchstiere ; eine merkbare Hemmung der bedingten Reflexe wurde beiverabreichung von 50 mg/kg beobachtet. Es kann daher festgestellt werden, dass diese Verbindungen einen sehr hohen therapeutischen Index aufweisen.
Auf Grund obiger Eigenschaften können diese Verbindungen als Beruhigungsmittel (tranquillizers) verwendet werden.
Die Verbindungen können, ausgehend von der Iminodiessigsäure der allgemeinen Formel :
EMI1.2
in der A für einen Propylenrest steht, hergestellt werden, indem die Iminodiessigsäure mit Harnstoff auf eine oberhalb des Schmelzpunktes des Gemisches gelegene Temperatur, z. B. auf 150-210 C, vorzugsweise auf 170. 1900C erhitzt wird. Der Anteil an zugesetztem Harnstoff kann verschieden sein, wobei jedoch die besten Resultate mit 1 - 1, 2 Molen, vorzugsweise ungefähr 1, 1 Molen Harnstoff pro Mol Säure erzielt werden.
Die Ausgangsmaterialien für dieses Verfahren, die ebenfalls neue Verbindungen sind, können, ausgehend von einem Amin der allgemeinen Formel :
EMI1.3
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in der A für einen Propylenrest steht, hergestellt werden, indem das Amin mit zumindest dem doppelten molekularen Anteil an Monochloressigsäure in Gegenwart einer hinreichenden Menge von Natriumhy- droxyd 5-30 Stunden, vorzugsweise ungefähr 20 Stunden, auf 40-60 C, vorzugsweise auf 45 - 500c erhitzt wird.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgra- den angegeben. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
Beispiel l : a) Eine Lösung von 18,9 g Monochloressigsäure in 30 cms Wasser wird bei einer Tem- peratur unter 30 C mittels einer Lösung von 8,0 g Natriumhydroxyd in 30 ems Wasser neutralisiert. Zu dieser Lösung werden unter heftigem Rühren 19, 5 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyläthylamin hinzu- gefügt, wonach die Temperatur auf 350 erhöht wird,Im Verlauf einer Stunde wird eine Lösung von 8,0 g Natriumhydroxyd in 30cm3 Wasser tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur langsam auf 45 - 500 gebracht wird. Bei dieser Temperatur wird das Gemisch 8 Stunden gerührt. Hierauf werden nochmals Monochloressigsäure und Natriumhydroxyd zugesetzt, wonach die Mischung weitere 14 Stunden gerührt wird.
Das Reaktionsgemisch wird dann abkühlen gelassen, sodann eine Lösung von Bariumchlorid in Wasser hinzugefügt und die Mischung eine halbe Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wird der Niederschlag abfiltriert und mit heissem Wasser gewaschen. Das Bariumsalz der Iminodiessigsäurewird in die freie Säure übergeführt, indem der Mischung unter Kochenlassen und Rühren die berechnete Menge an Schwefelsäure zugesetzt wird. Das erhaltene Bariumsulfat wird abgenutscht und mit kochendem Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleineres Volumen eingeengt ; wenn es dann bei 00 stehen gelassen wird, scheiden sich aus der Lösung Kristalle der [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyläthyl]- - iminodiessigsäure mit einem Mol Kristallwasser ab.
Die Verbindung verflüssigt sich in ihrem Kristallwasser bei 91, 5 - 930. b) Eine Mischung von 32,9 g [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyläthyl]-iminodiessigsäure + 1 H2O und 6,3 g Harnstoff wird bei 1800 geschmolzen und bei dieser Temperatur 30 Minuten im Vakuum gehalten. Dann wird abgekühlt und aus Methanol umkristallisiert, wobei reines 4- [2- (3, 4-Dimethoxyphe- nyl)-l-methyläthyl]-2, 6-diketopiperazin, F. =125-126 , erhalten wird. Nach einer andern Verfahrensvariante kann das Reaktionsgemisch in Aceton aufgelöst und durch Zusatz der berechneten Menge an alkoholischem Chlorwasserstoff in das 4-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyläthyl]-2,6-diketopiperazinhydrochlorid übergeführt werden. Nach Stehenlassen bei 00 werden die erhaltenen Kristalle filtriert und getrocknet.
Das so erhaltene Salz schmilzt unter Zersetzung bei 223 - 2240.
Beispiel 2 : a) Eine Lösung von 18, 9 g Monochloressigsäure in 30 cnr'Wasser wird bei einer unter 300 gelegenen Temperatur mittels einer Lösung von 8, 0 g Natriumhydroxyd in 30 eins Wasser neutralisiert. Dieser Lösung werden unter heftigem Rühren 19,5g2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-methyläthylamin zugesetzt, wonach die Temperatur auf 350 gebracht wird. Im Verlauf von einer Stunde wird eine Lösung von 8, 0 g Natriumhydroxyd in 30 cm3 Wasser tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur langsam auf 45 - 500 erhöht wird. Bei dieser Temperatur wird das Gemisch 8 Stunden gerührt.
Hierauf werden nochmals Monochloressigsäure und Natriumhydroxyd zugesetzt und das Gemisch weitere 14 Stunden gerührt.
EMI2.1
b) Es wird wie in Beispiel 1 unter b) verfahren, wobei jedoch, ausgehend von 31, 1 g[2-3,4-Di- methoxyphenyl)-2-methyläthyl]-iminodiessigsäure, 4-t2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-2-methyläthyl]-2, 6-di-
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