DE951985C

DE951985C - Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Salze

Info

Publication number: DE951985C
Application number: DEC7854A
Authority: DE
Inventors: Dr Henry Martin; Dr Ernst Habicht
Original assignee: Cilag AG
Current assignee: Cilag AG
Priority date: 1953-07-07
Filing date: 1953-07-07
Publication date: 1956-11-08

Description

Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch. wirksamer Salze Durch die österreichische Patentschrift 162 304 sind wertvolle Therapeutika der Formel in welcher R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-oder einen. Arylrest bedeutet, bekanntgeworden.
Die darin. angeführten Alkali- bzw. Erdalkalisalze haben leider de. Nachteil, daß ihre wässerigen Lösungen alkalisch reagieren und somit ihre chemotherapeutischen Anwendungsmöglichkeiten, stark eingeschränkt werden.
Durch E. L. Jackson (Journal of the American Chemical Society, Bd. 70, S.680 [1g48]) wurde die Herstellung der beiden. Säuren N-[p-(p-Aminoph,enylsulfonyl) -phenyl] -glycin und N- [p- (p-Aminophenylsulfonyl)-phenyl]-f-alanin beschrieben, die er über ihre Pyridinsalze reinigte.
Da diese Pyriänsalze mit einem großen, Pyrid'inüberschuß hergestellt werden und ihre Reinigung durch Umkristallisieren aus Pyridin erfolgen, muß, ist leicht einzusehen, daß diese Reinigung mit vielen Umständen (Pyridinrückgewinnung us£) verbunden ist, um so mehr, als bei der anschließenden Zersetzung der Salze in die Säuren, der anhaftende Pyridingeruch nur mit Mühe entfernt werden kann. in welcher R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest bedeutet, erhalten kann, wenn man sie in an sich bekannter Weise mit einer organischen Base der Formel umsetzt, in welcher R, Wasserstoff, einen Alkyl-oder Alkanolrest, R2 oder R3 Wasserstoff oder R2 und, R3 niedermolekulare Alkanolreste oder mittels eines Sauerstoffatoms zu einem Ring verbundene Alkylenmste bedeuten.
Die neuen Salze bieten, gegenüber den, in der österreichischem. Patentschrift r62 304 und in Journal of the American Chemical Society, 70, S.680 (19q.8), beschriebenen Alkali-, Erdalkali-und Pyridinsalzen den Vorteil, daß sie - besonders aus organischen. Lösungsmitteln - sehr schön und mit guter Ausbeute kristallisieren. Überraschenderweise hat sich dabei gezeigt, daß die aus den neuen Basensalzen zurückgewonnenen. Säuren reiner sind als die aus Alkali-, Erdalkali- oder Pyridinsalzen gewonnenen. Diese erhöhte Reinheit der Säuren wirkt sich auch in einer verbesserten Verträglichkeit aus. So wurde beispielsweise die Dosis tolerata maxima des über das. Natrium- oder das Pyridinsalz gereinigten. 4-Amina-4'-carboxymethylaminodiphenylsulfons bei subkutaner Verabreichung an Ratten. zu 5 bis 6 g/kg ermittelt. Für die gleiche, über das Morpholin- oder das Diäthanolaminsalz gereinigte Säure wurde eine subkutane Dosis tolerata maxima von 8 bis 9, g/kg gefunden.
Die neuen Salze können - dank ihrer neutralen Reaktion - auch zu arzneilichem. Zwecken, z. B. bei tuberkulösen Infektionen des Auges und bei Conjunctivi,tis granulosa (tracheomatosa) verwendet werden. in welcher R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest bedeutet, und zur Salzbildung geeigneten Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salzbildungspartner organische Basen der allgemeinen Formel -in welcher R1 Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkanolrest, R2 oder R3 Wasserstoff oder R2 Es wurde nun. gefunden, daß man praktisch neutral reagierende, gut wasserlösliche und praktisch ungiftige Salze vorn Säuren der allgemeinen Formel Beispiel i 34 g 4-Amin'-4@-carboxyme&ylaxninodiphenylsulfon und 12,1 g Ddäthanolamin werden in Zoo ccm absolutem heißem Äthanol gelös4 mit Kohle kurz aufgekocht und heiß filtriert. Nach Kratzen, Impfen und 2stündigem Stellen im Eisschrank wird das ausgefallene Salz abgenutscht. Es wird einmal aus 4oo ccm absolutem Äthanol und etwas Kohle umkristallisiert, wobei man 21 g (das sind 460% der Theorie) reines, weißes Diäthanolaminsalz des 4 - Amino - 4`- carboxymethylaminodiphenylsulfons gewinnt.
Das so hergestellte Salz liefert eine auch in dickeren. Schichten (etwa 8 cm) farblose wässerige Lösung. Es löst sich sehr leicht in Wasser, leicht in Methanol, weniger in Äthanol und wenig bis gar nicht in den übrigen organischen, Lösungsmitteln.
Auch in analysenreinem Zustand weist das Salz keinen scharfen Schmelzpunkt auf; dieser liegt je nachAufheizgeschwindigkeit zwischen 8o und ioo° Beispiel e a0 g 4-Amino-q.'-=boxymethylaminodiphenylsulfOn und 5,85 g Morpholin werden in 400 ccm Aceton in. der im Beispiel i beschriebenen Weise umgesetzt. Man erhält das Morpholinsalz in glänzenden, farblosen Nadeln, die sich sehr leicht in kaltem Wasser= mit nahezu neutraler Reaktion lösen. Das soerhaltene Salz schmilztbei r33 bis: i35° untrer Zersetzung. Die Auswage beträgt 23,6 g, das sind, 92% der Theoriei.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: r. Verfahren. zur Herstellung neuer therapeutisch . wirksamer Salze aus Säuren der Formel und R3 niedermolekulare Alkanolreste oder mittels eines Sauerstoffatoms zu einem Ring verbundene Alkylenreste bedeuten, verwendet.
2. Verfahren, nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in, einem Lösungsmittel vornimmt. In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the Ame@rican Chemical Society, Bd. 7o (1948), S. 682, 683; deutsche Patentschrift Nr. 875 2o2.