DE957572C

DE957572C - Verfahren zur Herstellung von euen N-Acyl-derivaten des Isonicotinsaeurehydrazids

Info

Publication number: DE957572C
Application number: DEH14186A
Authority: DE
Inventors: Dr Herman Herbert Fox
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1951-11-03
Filing date: 1952-10-19
Publication date: 1957-02-07
Also published as: US2666053A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 7. FEBRUAR 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Kr. 957 572 KLASSE 12 ρ GRUPPE 101 INTERNAT. KLASSE C 07d

H i4i86IVb/i2p

Dr. Herman Herbert Fox, Passaic, N. J. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von neuen N2-Acyl-derivaten des Isonicotinsäurehydrazids

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 19. Oktober 1952 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 26. Juli 1956 Patenterteilung bekanntgemacht am 17. Januar 1957

Die Priorität der Anmeldungen in den V. St. v. Amerika vom 3. November 1951 und 7. März 1952

ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Isonicotinoylhydrazins, nämlich von Verbindungen· der folgenden allgemeinen Formel

CO —NH-NH-R

in welcher R einen aliphatischen Carbonsäurerest, beispielsweise einen Alkanoyl-, substituierten Alkanoyl-, Alkenoyl- oder substituierten Alkenoylrest, oder einen aromatischen Carbotisäurerest, beispielsweise den Benzoyl- oder einen substituierten Benzoylrest, bedeutet. Die neuen Verbindungen sind therapeutisch wirksam, vor allem gegen Tuberkulose. Beispielsweise zeigen das i-Isonicotinoyl-2-stearoyl-hydrazin, das i-Isonicotinoyl-2-palmitoyl-hydrazin und das i-Isomcotinoyl-2-benzoyl-hydrazin bei der tuberkulösen Infektion der Maus einen erheblich größeren chemotherapeutischen Index (Verhältnis der toxischen zur therapeutisch wirksamen Dosisi) als das Isonicotinsäurehydrazid.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der obengenannten neuen Derivate des Isonicotinoylhydrazins ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel R'—NH—NH₂ mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der allgemeinen Formel-R"—Hai bzw. R"—O—R" umgesetzt wird; in den angeführten Formeln stellt das eine der zwei Symbole R' und R" den Isonicotinsäurerest dar, während das

ίο andere einen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäurerest, wie im ersten Absatz definiert, bedeutet. Somit kann man gemäß einer Ausführungsform der Erfindung Isonicotinoylhydrazin mit dem Anhydrid oder einem Halogenid einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure umsetzen. Man kann das Verfahren nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung auch so durchführen, daß ein Isonicotinsäurehalogenid oder ein Hydrohalogenid desselben mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel H₂N—NH—R, in welcher R einen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäurerest bedeutet, umgesetzt wird.

Beispiel 1

Man fügt 14 g Isonicotinoylhydrazin portionsweise und unter Rühren zu 15 g Essigsäureanhydrid. Die Mischung wird während 15 Minuten im Dampfbad erwärmt und schließlich mit Äther im Überschuß behandelt, wobei i-Isonicotinoyl-2-acetyl-hydrazin abgeschieden wird. Es wird abfiltriert und schmilzt nach einer Umkristallisation in Essigester bei 161 °. Ausbeute: 16 g.

Beispiel2

Man läßt 30 ecm Propionsäureanhydrid auf 20 g Isonicotinoylhydrazin analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren einwirken. Der erhaltene Niederschlag besteht aus i-Isonicotinoyl-2-propionyl-hydrazin, welches nach dem Umkristallisieren in Essigester bei 130,5 bis 131,5° schmilzt. Ausbeute: 22 g.

Beispiel 3

Einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 20 g Isonicotinoylhydrazin in 250 ecm trockenem Dioxan werden tropfenweise 15,5 g Butyrylchlorid in 15 ecm Dioxan zugesetzt. Nachdem alles hinzugefügt worden ist, wird die Mischung während weiterer 10 Minuten zum Sieden erwärmt und dann etwa während 1 Stunde stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und dann in einem leichten Überschuß an konzentriertem Ammoniumhydroxyd gelöst. Die alkalische Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mehrere Male mit heißem Chloroform ausgezogen. Die Chloroformauszüge werden vereinigt und filtriert, und das Chloroform wird durch Eindampfen entfernt, wobei ein" Rückstand von i-Isonicotinoyl-2-butyrylhydrazin zurückbleibt. Nach Umkristallisieren in Essigester schmilzt diese Verbindung bei 139 bis 139,5°. Ausbeute: 18 g.

Man kann das i-Isonicotinoyl-2-butyryl-hydrazin in derselben Ausbeute auch durch Umsetzung von 20 g Isonicotinoylhydrazin mit 35 ecm Buttersäureanhydrid analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten.

Beispiel 4

Man erwärmt eine Mischung von 30 g Isonicotinoylhydrazin, 22 g Maleinsäureanhydrid und 300 ecm Dioxan während Va Stunde auf dem Dampfbad. Das gebildete 1 -Isonicotinoyl-2- (ß- carboxy -acryloyl) hydrazin scheidet sich ab und wird durch Filtration gewonnen. Ausbeute: 52 g.

Beispiel 5

Einer Lösung von 35 g Benzoesäureanhydrid in 300 ecm Dioxan werden 20 g Isonicotinoylhydrazin zugesetzt, worauf die Mischung während V2 Stunde im Dampfbad erwärmt wird. Das gebildete i-Isonicotinoyl-2-benzoyl-hydrazin scheidet sich ab. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und das i-Isonicotinoyl-2-benzoyl-hydrazin abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren in Methanol gewinnt man es in Form feiner weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 227,5 bis 228,5°. Ausbeute: 31g.

B e i s ρ i e 1 6 _go

30 g Isonicotinoylhydrazin und 32,5 g Phthalsäureanhydrid werden, wie im Beispiel 5 beschrieben, miteinander umgesetzt, wobei man 1-Isonicotinoyl-2-(o-carboxy-benzoyl)-hydrazin in Form weißer, bei 178,5° schmelzender Kristalle gewinnt. Ausbeute: 60 g.

Beispiel 7

Einer, im Sieden unter Rückfluß gehaltenen-Lösung von 13,7 g Isonicotinoylhydrazin in 100 ecm trockenem Dioxan wird tropfenweise eine Lösung von 30,2 g Stearoylchlorid in 200 ecm Benzol zugefügt. Es bildet sich sofort ein Niederschlag. Nach beendetem Zusatz wird die halbflüssige Masse während einer weiteren Stunde er- wärmt, sodann gekühlt und filtriert. Der feste Körper wird in etwa 300. ecm 3 n-Ammoniumhydroxydlösung suspendiert, die Suspension wird abfiltriert und das feste Produkt in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält weiße Nadeln von i-Isonicotinoyl-2-stearoyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 125 bis 126⁰.

Beispiel 8

Man setzt tropfenweise 27,5 g Palmitoylchlorid einer Lösung von 13,7 g Isonicotinoylhydrazin in 100 ecm siedendem Pyridin mit einer solchen Geschwindigkeit zu, daß die Mischung trotz Entfernung der äußeren Wärmequelle unter Rückfluß weitersiedet. Nach beendetem Zusatz wird die Mischung während weiterer 10 Minuten im Sieden gehalten. Man setzt nun 100 ecm Wasser zu, worauf sich beim Abkühlen i-Isonicotinoyl-2-palmitoyl-hydrazin abscheidet. Das Produkt wird abfiltriert und in verdünntem wässerigem Isopropanol umkristallisiert. Es bilden sich feine weiße

Nadeln und Flocken vom Schmelzpunkt 118 bis i2i°. Ausbeute: 32 g.

In ähnlicher Weise liefert die Umsetzung von Isonicotinoylhydrazin mit Lauroy lchlorid das. i-Isonicotinoyl-2-lauroyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 117 bis ii8°; die Reaktion von zK-Undecenoylchlorid mit Isonicotinoylhydrazin liefert das i-Isonicotinoyl-2-undecenoyl-hydrazin vom Schmelzpunkt iii,5°, und diejenige von Isonicotinoylhydrazin mit Phytanoylchlorid ergibt das i-Isonicotinoyl-2-phytanoyl-hydrazin, dessen Pikrat bei 163 bis 165⁰ schmilzt.

Beispiel 9

Man versetzt 100 ecm Pyridin mit 14 g Isonicotinoylhydrazin und 19 g 2, 4, 6-Trimethyl-benzoylchlorid. Die Mischung erwärmt sich zunächst spontan und wird sodann während V2 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Der größte Teil des Pyridins wird im Vakuum entfernt und dem Rückstand setzt man unter Rühren heißes Wasser zu. Das gebildete i-Isonicotinoyl-2-(2, 4, 6-trimethyl-benzoyl)-hydrazin scheidet sich in Form eines Öles ab, welches sich bald verfestigt. Nach Umkristallisieren in Essigester erhält man farblose Kristalle der erwähnten Verbindung, welche bei 224 bis 225° schmelzen. Ausbeute: 19 g.

Beispiel 10

Einer Lösung von 15 g Isonicotinoylhydrazin in 100 ecm Pyridin werden unter Kühlung mit Eiswasser tropfenweise 29 g 2, 3, 5-Trichlor-benzoylchlonid zugesetzt. Die Reaktionismischung wird während 1 Stunde im Dampfbad erwärmt. Der größte Teil des Pyridins wird sodann im Vakuum abdestilliert. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und saugt das. abgeschiedene i-Isonicotinoyl-2-(2', 3', 5'-trichlor-benzoyl)-hydrazin ab. Nach Umkristallisieren aus Pyridin schmilzt es bei 235 bis 245°.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen N₂-Acyl-derivaten des Isonicotinsäurehydrazids, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel R'—NH—NH₂ mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel R"—Hai bzw. R"—O—R" umgesetzt wird, wobei das eine. der zwei Symbole R' und R" den'Isonicotinsäurerest, das andere einen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäurerest bedeutet.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Umsetzung mit der Isonicotinoylverbindung eine Verbindung angewendet wird, die als Carbonsäurerest einen Stearoylrest enthält.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Umsetzung mit der Isonicotinoylverbindung eine Verbindung angewendet wird, die als Carbonsäurerest einen Maleinsäurerest enthält.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Umsetzung mit der Isonicotinoylverbindung eine Verbindung angewendet wird, die als Carbonsäurerest einen unsubstituierten Benzoylrest enthält.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Monh, f. Ch., Bd. 33, S. 400, 401 (1912);
Journ.-f. prakt. Chemie, N. F., Bd. 138, S. 291 (1933).