DE1001269B

DE1001269B - Verfahren zur Herstellung neuer diacylierter Hydrazine

Info

Publication number: DE1001269B
Application number: DEH18037A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Balthasar Hegedues
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1952-12-02
Filing date: 1953-10-19
Publication date: 1957-01-24
Also published as: DK89257C; FR1090795A; US2746968A; DE1001269C2; AT182711B; CH320127A

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von diacylierten Hydrazinen der allgemeinen Formel (I)

CO—NH-NH-CO

NHR₁

worin R den nach Wegfall der Carboxyl- und der a-Aminogruppe verbleibenden Rest einer a-Amino-carbonsäure, R₁ eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R₂ eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.

Diese Verbindungen stellen farblose bis schwachgelblich gefärbte, kristallisierte Substanzen dar, die sich in Wasser leicht bis mäßig lösen, und zwar mit neutraler Reaktion, falls R₁ eine Acylgruppe, oder mit stark basischer Reaktion, falls R₁ Wasserstoff bedeutet. Sie zeigen, wenn sie zur Behandlung der tuberculösen Infektion der Maus verwendet werden, einen günstigen chemotherapeutischen Index als das bekannte Isonicotinsäurehydrazid.

Erfindungsgemäß stellt man die neuen diacylierten Hydrazine dadurch her, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel R' — NHNH₂ nach an sich bekannten Methoden mit dem Anhydrid oder dem Säurehalogenid einer Säure der allgemeinen Formel R" — OH umsetzt, wobei das eine der beiden Symbole R' und R" den Pyridyl-4-carbonyl- oder den 2-Methyl-pyridyl-4-carbonylrest, das andere den Acylrest

CO-

NHRo

bedeutet, in welchem (R) den nach Wegfall der Carboxylgruppe und der a-Aminogruppe verbleibenden Rest einer a-Amino-carbonsäure, der noch eine Acylaminogruppe enthalten kann, R₃ eine Acylgruppe bedeutet, und aus dem erhaltenen Kondensationsprodukt, falls R₃ einen Carbobenzyloxy-, Carboallyloxy- oder Carbo-naphthylmethyloxyrest bedeutet, den letzteren durch Hydrogenolyse abspaltet. Geeignete Aminosäuren sind z. B. Methionin, α-Alanin und deren phenylsubstituierte Derivate, ferner auch Glycin. Die Acylgruppen können z. B. sein: Acetyl, Propionyl, Butyryl oder insbesondere solche, die sich durch Hydrogenolyse leicht abspalten lassen, z. B. die Carbobenzyloxy-, die Carboallyloxy- oder Carbo-naphthylmethyloxy-gruppe.

Die als Ausgangsmaterial benötigten Acylaminosäurehydrazide werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden acylierten Aminosäureestern (Helvetica Chimica Acta, Bd. 12, [1929], S. 317 ff.) durch Einwirken von Hydrazin erhalten.

Verfahren zur Herstellung
neuer diacylierter Hydrazine

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 2. Dezember 1952

Dr. phil. Balthasar Hegedüs, Basel (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden

Je nachdem, ob man von L-, D- oder DL-Aminosäuren ausgeht, sind die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) links- oder rechtsdrehend bzw. optisch inaktiv.

Beispiel 1

61,5 Gewichtsteile (N-Acetyl-methionin)-hydrazid vom Schmelzpunkt 100 bis 102° [hergestellt aus N-Acetylmethionin-äthylester (vgl. die in Helvetica Chimica Acta, Bd. 12, [1929], S. 317 ff. beschriebene Arbeitsmethode) und Hydrazinhydrat] werden in 360 Raumteilen wasserfreiem Pyridin suspendiert und unter zeitweiser Kühlung portionsweise mit 53,4 Gewichtsteilen Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Es entsteht eine klare, dunkelrotbraune Lösung. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur verdünnt man mit etwa 500Raumteilen Wasser und setzt langsam 50 Gewichtsteile Kaliumcarbonat zu. Man destilliert im Vakuum, bis kein Pyridingeruch mehr wahrnehmbar ist, wobei man nötigenfalls erneut Wasser zusetzt, verdünnt endlich auf etwa 500 bis 600 Raumteile, filtriert mit Kohle und stellt mit Salzsäure auf p_H = 4,5 bis 5 ein. Nach längerem Stehenlassen im Eisschrank beginnt das N¹-Isonicotinoyl-N²-(N-acetyl-methionyl)-hydrazin langsam auszukristallisieren. Nach 2 bis 3 Tagen wird abgenutscht und aus wenig Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 203 bis 204°. Ausbeute: 43 Gewichtsteile.

Beispiel 2

70 Gewichtsteile (N-Acetyl-leucin)-hydrazid vom Schmelzpunkt 95 bis 100° [hergestellt aus N-Acetyl-

609 767/411

leucin-äthylester (Helvetica Chimica Acta, Bd. 12, [1929], S. 320 und 322 bis 323) und Hydrazinhydrat] werden in 300 Raumteilen wasserfreiem Pyridin suspendiert und unter zeitweiser Kühlung mit 67 Gewichtsteilen Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Die rotbraune Lösung läßt man 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen und isoliert das Reaktionsprodukt, wie im Beispiel 1 angegeben. Das erhaltene N¹-Isonicotinoyl-N²-(N-acetylleucyl)-hydrazin wird aus wenig Wasser umkristallisiert

alanyl) -hydrazin wird aus 500 bis 600 Raumteilen Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 183 bis 185°.

Zur Hydrogenolyse leitet man Wasserstoffgas in eine Lösung von 30 Gewichtsteilen N¹-Isonicotinoyl-N²-(N-carbobenzyloxy-phenylalanyl)-hydrazin in 300 Raumteilen Dioxan, 150 Raumteilen reinem Alkohol und 150 Raumteilen Wasser in Gegenwart von Palladiumschwarz und unter starkem Rühren ein. Die Hydrogenolyse ist nach 20 bis 24 Stunden beendet. Nach dem Abfiltrieren des

und schmilzt bei 208 bis 210°. Ausbeute: 34 Gewichtsteile. io Katalysators wird die Lösung im Vakuum eingedampft

. . und die ölige Base in wenig absolutem Alkohol gelöst.

Beispiel ό Durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure fällt man das

18 Gewichtsteile (N-Acetyl-phenylalanin)-hydrazid schön kristallisierende Dihydrochlorid des N^Isonico-(Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 72, [1950], S. 5317) werden tinoyl-N²-(phenylalanyl)-hydrazine. Schmelzpunkt 235 in 120 Raumteilen Pyridin mit 14,5 Gewichtsteilen Iso- 15 bis 237°.
nicotinsäurechlorid-hydrochlorid wie unter Beispiel 1 .

und 2 umgesetzt. Die Aufarbeitung geschieht gemäß Beispiel 7

Beispiel 1. Das N^Isonicotinoyl-N^N-acetyl-phenyl- 10,3 Gewichtsteile (N-Acetyl-glycin)-hydrazid werden

alanyl)-hydrazin wird aus viel Wasser umkristallisiert in 200 Raumteilen wasserfreiem Pyridin suspendiert und und schmilzt bei 210 bis 213°. Ausbeute: 10 Gewichts- 20 unter Kühlung mit 19 Gewichtsteilen 2-Methyl-iso-

teile.

nicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Die weitere Aufarbeitung geschieht, wie im Beispiel 4 beschrieben. Das erhaltene N¹-(2-Methyl-isonicotinoyl)-N²-(N-acetylglycyl)-hydrazin schmilzt bei 193 bis 194°.

Beispiel 4

29 Gewichtsteile (N-Acetyl-glycin)-hydrazid vom
Schmelzpunkt 95 bis 97° [hergestellt aus N-Acetyl-glycin- 25
äthylester (Helvetica Chimica Acta, Bd. 12, [1929],
S. 320 und 322) und Hydrazinhydrat] werden in 300
Raumteilen wasserfreiem Pyridin suspendiert und unter
Kühlung mit 54 Gewichtsteilen Isonicotinsäurechloridhydrochlorid versetzt. Die klare, braunrote Lösung läßt 30 nicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Man läßt über man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt Nacht bei Zimmertemperatur stehen, nutscht von gemit 1000 Raumteilen Wasser und trägt langsam 75 Gewichtsteile Kaliumcarbonat ein. Durch Destillation im
Vakuum.wird das Pyridin entfernt (Geruchskontrolle!)
und die Lösung mit Salzsäure auf p_H = 4,5 bis 5 gestellt. 35
Nach einstündiger Kühlung mit Eiswasser wird eine
geringe Menge ausgeschiedene Isonicotinsäure durch
Filtration entfernt, das Filtrat mit Kohle behandelt und
klar filtriert. Man dampft im Vakuum zu einem dicken

Brei ein und versetzt mit 1000 Raumteilen Alkohol. Das 40 Die Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 ergibt N¹-(2-Methylausgefallene Kaliumchlorid wird durch Abnutschen ent- isonicotinoyl)-N²-hippuryl-hydrazin vom Schmelzpunkt fernt, das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft und
der Rückstand durch zweimaliges Abdampfen im Vakuum
mit je 400 Raumteilen Benzol ganz ausgetrocknet. Man
kocht den Rückstand mit 800 Raumteilen absolutem 45
Alkohol auf, filtriert von noch vorhandenem Kaliumchlorid ab und läßt über Nacht im Eisschrank kristallisieren. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus 800
Raumteilen absolutem Alkohol wird das N^Isonicotinoyl-N ²-(N-acetyl-glycyl)-hydrazin rein erhalten,
punkt 226 bis 227°.

Beispiel 8

19 Gewichtsteile Hippursäurehydrazid werden in 200 Raumteilen wasserfreiem Pyridin suspendiert und unter Kühlen portionsweise mit 17,6 Gewichtsteilen Isoringen Mengen eines unlöslichen Körpers ab und arbeitet gemäß Beispiel 1 auf. Das N^x-Isonicotinoyl-N²-hippurylhydrazin schmilzt bei 240 bis 242°.

Beispiel 9

19 Gewichtsteile Hippursäurehydrazid werden, wie unter Beispiel 8 beschrieben, mit 19 Gewichtsteilen 2-Methyl-isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid umgesetzt.

224 bis 226°.

Beispiel 10

14,5 Gewichtsteile (DL-N-Acetyl-a-alanin)-hydrazid vom Schmelzpunkt 135 bis 136° (hergestellt aus DL-N-Acetyl-a-alanin-äthylester und Hydrazinhydrat) werden in 150 Raumteilen wasserfreiem Pyridin suspendiert und, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, Schmelz- 50 mit 17,8 Gewichtsteilen Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1. DasgewonneneN¹-Isonicotinoyl-N²-(DL-N-acetyla-alanyl)-hydrazin schmilzt bei 191 bis 193°.

Beispiel 5

30 Gewichtsteile (N-Acetyl-methionin)-hydrazid (s. Beispiel 1) werden in 180 Raumteilen wasserfreiem Pyridin suspendiert und unter zeitweiser Kühlung portionsweise mit 30 Gewichtsteilen 2-Methyl-isonicotinsäurechloridhydrochlorid versetzt. Man läßt über Nacht stehen und verfährt im weiteren, wie im Beispiel 1 beschrieben. Das

N¹-(2-Methyl-isonicotinoyl)-N²-(N-acetyl-methionyl)- 60 spiel 10 beschrieben, mit 17,8 Gewichtsteilen Isonicotinhydrazin schmilzt bei 156 bis 158°. säurechlorid-hydrochlorid umgesetzt. Das gebildete

Beispiel 11

14,5 Gewichtsteile (L(-f-)-N-Acetyl-a-alanin)-hydrazid (Schmelzpunkt 137 bis 139°; [a]_D = —61° (c = 1 in Wasser), hergestellt aus L(+)-N-Acetyl-a-alanin-äthylester und Hydrazinhydrat) werden gleich, wie im Bei

Beispiel 6

31,3 Gewichtsteile N-Carbobenzyloxy-phenylalaninhydrazid (Biochemical Journal, Bd. 46, [1950], S. 197) werden in 300 Raumteilen wasserfreiem Pyridin suspendiert und unter zeitweiser Kühlung mit 17,8 Gewichtsteilen Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Die Aufarbeitung geschieht, wie unter Beispiel 1 angegeben.

N^Isonicotinoyl-N²- (L (-(-) -N-acetyl-a-alanyl) -hydrazin schmilzt bei 205 bis 208°; [a]_D = —82,9° (c = 1 in Wasser).

Beispiel 12

47 Gewichtsteile (L(—)-N-Acetyl-methionin)-hydrazid (Schmelzpunkt 123 bis 126°; [a]_D = —19,1° (c = 1 in Wasser), dargestellt aus L(—)-N-Acetyl-methionin-äthylester und Hydrazinhydrat) werden in 250 Raumteilen

Das N^Isonicotinoyl-N²-(N-carbobenzyloxy-phenyl- 70 wasserfreiem Pyridin mit 42 Gewichtsteilen Isonicotin-

säurechlorid-hydrochlorid umgesetzt. Die Aufarbeitung geschieht gemäß Beispiel 1. Das erhaltene N¹-Isonicotinoyl-N²-(L(—)-N-acetyl-methionyl)-hydrazin schmilzt bei 184 bis 186°; [a]_D = —33° (c = 1 in η-Salzsäure).

Beispiel 13

14,5 Gewichtsteile (D(—-)-N-Acetyl-a-alanin)-hydrazid (Schmelzpunkt 143 bis 145°; [a\_D = +63,2° (c = 1 in Wasser), hergestellt aus D-(—)-N-Acetyl-a-alanin-äthylester und Hydrazinhydrat) werden gleich, wie im Beispiel 10 beschrieben, mit 17,8 Gewichtsteilen Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid umgesetzt. Das gebildete N¹-Isonicotinoyl-N²-(D(—) -N-acetyl-a-alanyl) -hydrazin schmilzt bei 204 bis 205°; [a]_D = +83,8° (c = 1 in Wasser).

Beispiel 14

42 Gewichtsteile (D(+)-N-Acetyl-methionin)-hydrazid (Schmelzpunkt 113 bis 116°; [d\_D = +22,7° (c = 1 in Wasser), hergestellt aus D(+)-N-Acetyl-methionin-äthylester und Hydrazinhydrat) werden in 200 Raumteilen wasserfreiem Pyridin mit 36,5 Gewichtsteilen Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid umgesetzt. Man isoliert gemäß Beispiel 1. Das gewonnene N¹-Isonicotinoyl-N²-(D(+)-N-acetyl-methionyl)-hydrazin schmilzt bei 186 bis 189°; [a]_D = +39° (c = 1 in n-Salzsäure).

Beispiel 15

40 Gewichtsteile (L (—)-N-Acetyl-leucin)-hydrazid (Schmelzpunkt 135 bis 137°; [a]_D = — 37,5° (c = 1 in Wasser), hergestellt aus L(—)-N-Acetyl-leucin-äthylester und Hydrazinhydrat) werden in 150 Raum teilen wasserfreiem Pyridin mit 39 Gewichtsteilen Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid umgesetzt. Im weiteren verfährt man gemäß Beispiel 2. Das N¹-Isonicotinoyl-N²-(L(—·)-N-acetyl-leucyl)-hydrazin schmilzt bei 222 bis 225°; [a]_D = —58,6° (c == 1 in n-Salzsäure).

Beispiel 16

Analog dem Beispiel 15 werden 50 Gewichtsteile (D (-)-) -N-Acetyl-leucin) -hydrazid (Schmelzpunkt 138 bis 140°; [a]_D = +35,7° (c = 1 in Wasser)) mit 49 Gewichtsteilen Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid in 150 Raumteilen wasserfreiem Pyridin umgesetzt. Das N^Isonicotinoyl-N²-(D(+)-N-acetyl-leucyl)-hydrazin schmilzt bei 222 bis 227°; [a]_D = +60,8° (c = 1 in n-Salzsäure).

Beispiel 17

29 Gewichtsteile DL-N-Acetyl-methionin werden in Raumteilen Acetylchlorid suspendiert. Unter Eiskühlung und Rühren trägt man 32 Gewichtsteile Phosphorpentachlorid in 4 bis 5 Anteilen ein. Nach zweistündigem Rühren ist eine klare Lösung entstanden, die zur Kristallisation unter Feuchtigkeitsausschluß in den Eisschrank gestellt wird. Nach 18 bis 20 Stunden wird das auskristallisierte DL-N-Acetyl-methionyl-chlorid abgenutscht und mit Petroläther gewaschen. Schmelzpunkt bis 94°.

In eine Suspension von 2,7 Gewichtsteilen Isonicotinsäurehydrazid in 60 Raumteilen absolutem Pyridin werden unter Kühlung 4,2 Gewichtsteile DL-N-Acetylmethionyl-chlorid eingetragen. Im weiteren verfährt man gemäß Beispiel 1. Das N !-Isonicotinoyl-N²- (DL-N-acetylmethionyl)-hydrazin schmilzt bei 203 bis 204° und gibt in der Mischprobe mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression. Ausbeute: Gewichtsteile.

Claims

PATENTANSPRUCH:

40

45 Verfahren zur Herstellung neuer diacylierter Hydrazine, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel R' —-NHNH₂ nach an sich bekannten Methoden mit dem Anhydrid oder dem Säurehalogenid einer Säure der allgemeinen Formel R" — OH umsetzt, wobei das eine der beiden Symbole R' und R" den Pyridyl-4-carbonyl- oder den 2-Methyl-pyridyl-4-carbonylrest, das andere den Acylrest

CO-

NHR₃

bedeutet, in welchem (R) den nach Wegfall der Carboxylgruppe und der a-Aminogruppe verbleibenden Rest einer a-Amino-carbonsäure, der noch eine Acyl, aminogruppe enthalten kann, R₃ eine Acylgruppe bedeutet, und aus dem erhaltenen Kondensationsprodukt, falls R₃ einen Carbobenzyloxy-, Carboallyloxy- oder Carbo-naphthylmethyloxyrest bedeutet, den letzteren durch Hydrogenolyse abspaltet.

© 609 767/411 1.