AT233026B - Verfahren zur Herstellung von Peptiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Peptiden 
Durch die Veröffentlichung von J. C. Sheehan und G. P. Hess (J. Amer. chem. Soc. 77   [1955],   S. 1067 bis 1068) hat Dicyclohexylcarbodiimid als mildes Kondensationsmittel für Peptidsynthesen grosses Interesse erlangt : 
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    und[2-     (N-Morpholyl)-äthyl]-cyclohexyl-carbodiimid   enthalten sämtlich neben dem Rest mit einer tertiären bzw. quaternären Aminogruppe am Atom   (1)   einen sekundären Kohlenstoffrest am Atom (3), sind daher nur wenig lagerbeständig und polymerisierten bereits teilweise, wenn man grössere Mengen,   d. h.   



  0, 5 Mol und mehr, unter Ölpumpenvakuum destilliert. 

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 versität München, Dissertation 1953, S. 3 5.) Daher war anzunehmen, dass   N,   N'-disubstituierte Carbodiimide mit einer tertiären oder quaternären Aminogruppe in einem Substituenten und einer tert. Alkylgruppe als zweite Substituenten zwar lagerbeständig sind, aber wegen zu geringer Reaktionsfähigkeit für die Knüpfung von Peptidbindungen nicht oder wenig geeignet sind. 



   Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Carbodiimide der allgemeinen Formel 
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 sich sehr gut als Reagenz bei der Herstellung von Peptidbindungen verwenden lassen. 



   In dieser Formel bedeuten R1,   R,,     1)   und   R,   Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen, wobei 
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 :nyl]-äthyl-, ss-(N-Morpholyl)-äthyl- bzw. die sich hievon ableitenden quartären Aminoverbindungen. 



   Die folgenden Carbodiimide haben sich bei der Knüpfung von Peptidbindungen bewährt : 
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MitHilfe dieser Carbodiimide lassen sich Peptide in der bekannten Weise darstellen und von den gebildeten Harnstoffen abtrennen. 



     Beispiel 1: 3,1   g Sarkosinäthylester-hydrochlorid werden in 50   cms   Methylenchlorid suspendiert, dann bei 0 C 2 g Triäthylamin zugegeben, 3 min bei 0 C geschüttelt, dann abgesaugt, mit Methylenchlorid nachgewaschen, das Filtrat mit der Suspension von 4, 2 g CBO-Glycin in 400 cm3 Methylenchlorid vereinigt und dann 3, 7 g des basischen Carbodiimids: 3-Dimethylaminopropyl-tert.-butyl-carbodiimid 

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 zugegeben und anschliessend die Mischung unter gelegentlichem Umschütteln 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde die klare Lösung mit   In-HCl,   Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum völlig eingedampft und getrocknet.

   Ausbeute : 5,   0g (81%   der Theorie), CBO-Glycyl-sarkosyläthylester, eines schwach gelben Öles, dessen Zusammensetzung durch Papierchromatographie gesichert wurde. 



   Beispiel 2 : 26, 0 g   L-Leucinmethylester-hydrochlorid   wurden in 550 cm3 Methylenchlorid suspendiert, 14, 1 g Triäthylamin zugegeben, 3 min bei 00C geschüttelt, abgesaugt, das Filtrat mit der Lösung von 43,4 g CBO-Glycyl-sarkosin vereinigt, dann 35,9 g   N -3-Di thylaminopentyl- (4) -N' -tert. -bu-   tyl-carbodiimid zugegeben, 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. 



   Ausbeute : 56,9 g (98% der Theorie)   CBO-Glycyl-sarkosyl-L-leucinmethylester ; ein   schwach gelbes, halbfestes Öl. Die Zusammensetzung wurde papierchromatographisch gesichert. 



   Beispiel 3 : 2, 4 g L-Leucinmethylester-hydrochlorid wurden in 50   cm3   Methylenchlorid suspendiert, mit 1, 3 g Triäthylamin versetzt, 3 min geschüttelt, abgesaugt, das Filtrat mit der Lösung von 4,   0g CBO-Glycyl-sarkosin   in 100 cm3 Methylenchlorid vereinigt, dann 2,4   g3-Dimethylaminopropyl-   - tert.-butyl-earbodiimid zugegeben, 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. 
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 dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. 



   Ausbeute : 103 g (99% der Theorie)   CBO-Glycyl-sarkosinäthylester   als festes Öl.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Peptiden durch Umsetzung von am Stickstoff geschützten Aminosäuren bzw. Peptiden und an der Carboxylgruppe geschützten Aminosäuren bzw. Peptiden in Gegenwart von Carbodiimiden mit einer tertiären oder quartären Aminogruppe im Substituenten, dadurch gekennzeich- net, dass Carbodiimide der allgemeinen Formel EMI3.2 EMI3.3 pen substituiert sein muss und derjenige Substituent, der den basischen Stickstoff trägt, zwischen dem basischen Stickstoffatom und der Carbodiimidgruppe höchstens 8 C-Atome und die tertiäre Alkylgruppe insgesamt höchstens 14 C-Atome enthält.