DE2049332C3 - Verfahren zur Herstellung von L- oder D-N-Benzoyl-glutaminsäure-1amiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von L- oder D-N-Benzoyl-glutaminsäure-1amiden

Info

Publication number
DE2049332C3
DE2049332C3 DE2049332A DE2049332A DE2049332C3 DE 2049332 C3 DE2049332 C3 DE 2049332C3 DE 2049332 A DE2049332 A DE 2049332A DE 2049332 A DE2049332 A DE 2049332A DE 2049332 C3 DE2049332 C3 DE 2049332C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzoyl
glutamic acid
acid
amides
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2049332A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2049332A1 (de
DE2049332B2 (de
Inventor
Giampaolo Picciola
Luigi Rovati
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rottapharm SpA
Original Assignee
Rotta Research Laboratorium SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rotta Research Laboratorium SpA filed Critical Rotta Research Laboratorium SpA
Publication of DE2049332A1 publication Critical patent/DE2049332A1/de
Publication of DE2049332B2 publication Critical patent/DE2049332B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2049332C3 publication Critical patent/DE2049332C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

-NH-. -COOR-
in der R3 Ci- bis C-Alkyl darstellt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) L- oder D-N-BenzoyI-glutaminsäure-5-benzylester mit Di-(n-propyl)-amin oder einem 4-Aminobenzoesäure-Crbis-Ce-alkylester bei einer Temperatur von —10 bis +250C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder Ni.N'-Carbonyldiimidazol umsetzt und
B) die Benzylgruppe in üblicher Weise abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe a) in Dioxan, Tetrahydrofuran oder/und Methylenchlorid durchführt.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Diese Amide sowie ihre Gamma-lsomere fallen in eine Klasse von Verbindungen, die Gegenstand früherer Patente der Anmelderin (siehe z. B. die französische Patentschrift Nr. 5 853M) sind, welche auch einige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Klasse aus Glutaminsäure offenbaren und die Möglichkeit der Trennung der λ- und y-lsomere sowie die Herstellung wahlweise des einen oder anderen Isomers in Aussicht stellen.
Die Erfindung geht nun von folgenden Erkenntnissen aus:
a) die therapeutische Wirkung (als Mittel gegen Gastrosekretion) der Amide nach Formel I. bei denen der Substituent, nämlich R; in Stellung (1) liegt, ist derjenigen der entsprechenden Gamma-Isomere überlegen, bei denen der Substituent R1 in Stellung (5) liegt:
b) kein bisheriges Verfahren konnte unter technisch annehmbaren Verhaltnissen zur Bildung des Alfa-Isomers allein auch mit Rücksicht auf den Aufbau der Ausgangs-glutaniinsäure — Linksisomer (L). Racemat(DL), Rechtsisomer(D) — führen.
Die Erfindung hat sich nun zur Aufgabe gestellt, ein für die Amidierung in x-Stellung selektives Verfahren zu schaffen, welches mit hoher Ausbeute ohne Racemisierung abläuft, also die ursprüngliche L- bzw. D-Konfiguration der Glutaminsäure nicht verändert, so daß die Amide nach Formel I technisch vorteilhaft hergestellt werden können. Das erfindungsgemäße Verfahren kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
COOCH, -^
CH NH CO
i
COOH
Amidierung
COOCH, ^ ^ CM,
CH2
CM NH CO <ζ O
COOII
CH2
hntbcn/.ylicrung \
> CH,
CM NH-CO
R1
(I)
Der Benzylester der N-Benzoylglutaminsäurc wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Dioxan bzw. Methylenchlorid gelöst, und die freie Carboxylgruppe wird in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid bzw. N.N'-Carbonyl-diimidazol als Kondcnsationsmitlcl bei einer Temperatur von - 10 bis + 2VC mit dem Amin amidiert.
Das Amid wird anschließend katalytisch, und zwar in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-auf-Kohleträger bzw. Palladiumchlorid, in Methanol-, Äthanol-. Propanol- oder Isopropanollösung, vorzugsweise aber in Methanollösung bei Raumtemperatur in einem Wasserstoffstrom entbenzyliert.
Die Reaktion kann durch Zugabe von Essigsäure im
Verhältnis von 5—10% zum Lösungsmittel beschleunigt werden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Essigsäureäthylester, Äthyläther, Benzol, Chloroform aufgenommen und mit einem Alkalihydroxid, -carbonat bzw. -bicarbonat extrahiert. Durch Ansäuerung ergibt sich das erwünschte Amid der N-Benzoylglutaminsäure.
Beispiel 1
A. A-Di-ri-propylamiddes N-Benzoyl-L-glutamin-
säure-y-benzylesters (I I; hergestellt wie in der
DE-OS 20 49 332 beschrieben)
Einer auf 5°C gehaltenen Lösung aus 34,1 g (0,1 Mol) Ester (II) in 500 ml Tetrahydrofuran werden 10,12 g (0,1 Mol) Di-n-propylamin und 20,63 g (0,1 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid beigemischt. Es wird während 16 Stunden gerühr:, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mn F-ssigsäiireäihylester aufgenommen, zunächst mit wäßrigem Bicarbonat, anschließend mit 2N-Sal/.säure schließlich mit HjO gewaschen, getrocknet und eingedampft, worauf 40,5 g eines halbfesten klebrigen Stoffs (Mol.-Gew. 424,2) anfallen, der als solcher in die nächste Stufe eingesetzt wird. Ausbeute: 95%.
B. a-Di-n-propylamidder
N-Bcnzoyl-L-glutaminsäure
40,5 g (0,095 Mol) des nach A) erhaltenen Stoffs werden in 400 ml Methanol aufgelöst, mit 2 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt und b„i Raumtemperatur während 6 Stunden mit einem V/assersioffstrom hydriert, filtriert, wobei Methanol in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester aufgenommen, mit wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert und mit Salzsäure gefällt, aus Chloroform auskristallisiert. Erhalten werden 29,2 g (Mol-Gew. 334,40), Ausbeute 91% [λ]? 41,6 (C= 1,2 in DMF): Gesamtausbeute (auf die Ausgangsglutaminsäure bezogen) 70%.
Der Stoff ist chromalographisch rein.
Auf nichtaktivierten DC-Fcrtigplatten Kieselgel erhält man:
— in mit Wasser gesättigtem n-Butanol Rf: = 0,5
- inn-Butanol-Essigsäure-H2O(5 :2 : 1) Rf: = 0,87.
Als Nachweismittel wird eine Woodsche Lampe mit Wellenlänge 254 πιμ angewendet.
Das Vorliegen eines Λ-Amids wird durch das Verfahren von King & McMillan, J. Am. Chem. Soc, 74, 1952, 5202, bestätigt, da im Gegensatz zu y-Amiden beim Erwärmen in Essigsäureanhydrid und Pyridin kein Kohlendioxid freigegeben wird.
Beispiel 2
A. a-Di-n-propylamid von N-Benzoyl-D-glutaminsäure-5-benzylester
Einer auf 58 gehaltenen Lösung aus 34,1 g (0,1 Mol) des wie in der DE-OS 20 49 332 beschrieben hergestellten Esters in 500 ml Tetrahydrofuran worden 10,12 g (0,1 Mol) Di-n-propylamin und 20,63 g (0,1 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben, worauf während 16 Tagen gerührt, dann filtriert und eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester aufgenommen, zunächst mit wäßrigem Borcarbonat, danach mit 2N-Salzsäure, schließlich mil H3O gewaschen, getrocknet und eingedampft, woraus sich 39,2 g eines dickflüssigen klebrigen Stoffs (Mol-Gew. 424,2) ergeben, der als solcher in die nächste Stufe eingesetzt wird. Ausbeute 92,4%.
B. a-Di-n-propylamidder
N-Benzoyl-D-glutaminsäure
39 g (0,0924 MoI) des nach Teil A, dieses Beispiels anfallenden Stoffs werden in 400 ml Methanol aufgelöst, mit 2 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt und während 6 Stunden bei Raumtemperatur mit einem Wasserstoffstrom hydriert, filtriert, worauf vom Filtrat im Vakuum abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Essissäureäthylester aufgenommen, mit wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert und mit Salzsäure gefällt, schließlich aus Chloroform auskristallisiert. Ausbeute 27 e (Mol-Gew. 334,40). Ausbeute 87,8%, Gesamtausbeute 64,5%. F 155-156cC;[a]i +7,9° (C= 1,9 in DMF).
Die Tests nach Beispiel I.Teil B1 ergaben, daß auch in diesem Falle ein chromatographisch reines »vAmid vorliegt.
Beispiel 3
Λ. <x-(p-Carbäthoxy)-phenylamid von
N-Benzoyl-L-glutaminsaure-y-benzylester
Einer auf 5° gehaltenen Lösung von 34,1 g (0,1 Mol) des in Beispiel I eingesetzten Esters in 500 ml Tetrahydrofuran werden 16,51 g(0,l Mol) p-Aminobenzoesäureäthylester und 20,63 g (0,1 Mol) Dicyclohcxylcarbodiimid zugegeben.
Es wird 16 Stunden gerührt, filtriert und eingedampft. Der in Essigsäureäthylester aufgelöste Rückstand wird zunächst mit wäßrigem Bicarbonat, anschließend mit 2N-HC1 und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft zu 45,3 g eines dickflüssigen klebrigen Stoffs (Mol-Gew. 488,1), welcher als solcher in die nächste Stufe eingesetzt wird. Ausbeute 92,7%.
B. «-(p-Carbäthoxy)-phenylamid der
N-Benzoyl-L-glutaminsäure
45,3 g (0,0927 Mol) des nach Teil A) dieses Beispiels anfallenden Stoffs werden in 400 ml Methanol aufgelöst und mit 1,5 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt und während 6 Stunden mit einem Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur hydriert, vom Katalysator abfiltriert. worauf Methanol im Vakuum abdestilliert wird.
Der Rest wird mit Essigsäureäthylester aufgenommen, mit wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert und mit Salzsäure gefällt, schließlich aus Chloroform auskristallisiert.
Ausbeute 33,4 g(Mol-Gew. 398.4), F 215 - 217 C .
[<x] ϊ + 7° (C = 1,3 in DM F), Ausbeute 90%.
Gesamtausbeute: 67,6%.
Es liegt ein chromatographisch reines a-Amid vor: auf nichtaktivierten DC-Fertigplattcn Kieselgcl ergibt sich:
Rf 0,61 in mit H2O gesättigtem n-Butanol,
Rf0,90inn-Butanol/Essigsäure/H2O(5 :2 : I),
Rf 0.60 in lsoamylalkohol/Aceton/H?O(5 2:1).
Ohne Zusatz Lagerzeit, 20 26 0/20 452 6 21 28 35
5 Zusatz nur Verbindung A 2 0/20
Zusatz nur Verbindung B 20/20 Tage: 10/20 5/20 8/20 10/20
Zusatz nur Sorbinsäure 0/20 7 0/20 14 6/20 10/20 12/20
Zusatz Verbindung A sowie 0/20
Sorbinsäure 0/20 0/20 0/20 1/20 1/20 1/20
Zusatz Verbindung B sowie 0/20 0/20
Sorbinsäure 20/20 2/20 2/20 2/20
0/20 0/20
0/20
Verbindung A: l-i5-Nilrofuryh-2-(2-cyclohexeno-oxazoIyl)-äthylen Verbindung B: 1 -(5-Nitrofuryl)-2-(2-cycloheveno-thiazolyl)-äthylen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    i. Verfahren zur Herstellung von L- oder D-N-Benzoyl-glutaniinsäure-1 -amiden der allgemeinen Formel
    HÜOC — CH, —CH2-CH-C
    R1
    NH-C—s >
    O
    in der R1 die Di-(n-prop>l)-aminogruppe oder cmc
    Gruppe der allgemeinen Formel
DE2049332A 1969-10-13 1970-10-07 Verfahren zur Herstellung von L- oder D-N-Benzoyl-glutaminsäure-1amiden Expired DE2049332C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT5366069 1969-10-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2049332A1 DE2049332A1 (de) 1971-04-22
DE2049332B2 DE2049332B2 (de) 1979-01-25
DE2049332C3 true DE2049332C3 (de) 1979-09-20

Family

ID=11284412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2049332A Expired DE2049332C3 (de) 1969-10-13 1970-10-07 Verfahren zur Herstellung von L- oder D-N-Benzoyl-glutaminsäure-1amiden

Country Status (5)

Country Link
US (1) US3739013A (de)
JP (1) JPS4825180B1 (de)
AT (1) AT293368B (de)
DE (1) DE2049332C3 (de)
GB (1) GB1304729A (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049702A (en) * 1972-12-05 1977-09-20 Boehringer Mannheim G.M.B.H. γ-Glutamyl-4-nitroanilide compounds
AT331994B (de) * 1972-12-05 1976-09-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur bestimmung von delta-glutamyltranspeptidase
EP0052296B1 (de) * 1980-11-12 1984-06-27 Mitsubishi Kasei Corporation Als Heilmittel für Immunokrankheiten anwendbare Glutaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zusammensetzungen, die die obengenannten Derivate enthalten
IT1215169B (it) * 1985-12-17 1990-01-31 Rotta Research Lab Derivati alchil ossigenati degli acidi glutammico ed aspartico ad attivita antagonista su polipeptidi bioattivi e procedimento per la loro preparazione
IT1217123B (it) * 1987-02-05 1990-03-14 Rotta Research Lab Derivati otticamente attivi dell acido 5 pentilammino 5 oxo pentanoico r ad attivita antagonista della colecistochinina e procedimento per la loro preparazione
US5105007A (en) * 1987-10-19 1992-04-14 Abbott Laboratories Phenylacetylglutamine (PAG) analytical test

Also Published As

Publication number Publication date
DE2049332A1 (de) 1971-04-22
US3739013A (en) 1973-06-12
GB1304729A (de) 1973-01-31
DE2049332B2 (de) 1979-01-25
AT293368B (de) 1971-10-11
JPS4825180B1 (de) 1973-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE965036C (de) Verfahren zur Herstellung von p-(Bis-2-chloraethyl-amino)-ª‰-phenyl-alanin
EP0079022B1 (de) Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0142739B1 (de) Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3242151A1 (de) Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE2521113A1 (de) Cycloaliphatische derivate von 3.3-diphenylpropylamin
DE2049332C3 (de) Verfahren zur Herstellung von L- oder D-N-Benzoyl-glutaminsäure-1amiden
DE2305514A1 (de) Verfahren zur herstellung von lysergsaeureamiden und dihydrolysergsaeureamiden sowie lysergsaeureamide und dihydrolysergsaeureamide und ihre verwendung
DE2137971C3 (de) Polypeptide und Verfahren zu deren Herstellung
DE1056139B (de) Verfahren zur Herstellung von alpha-Amino-beta-oxy-carbonsaeureaniliden
DE1518349C3 (de) Verfahren zur Herstellung eledoisinwirksamer Verbindungen
DE1958383C3 (de) Leupeptine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH644376A5 (en) Process for the preparation of apovincamine acid ester derivatives
AT359989B (de) Verfahren zur herstellung von neuen omega- -amino-carbonsaeureamiden und von deren salzen
AT227688B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl-2-amins und deren Salzen
AT220297B (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Reserpsäurederivats
DE1215729B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-alkanolaminderivaten und deren Salzen
AT357279B (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyroglutamylverbindungen
DE1900948C (de) Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin
DE1812937C3 (de) 4-(Ammoäthansulfonylamino)-antipyrine und Aminoäthansulfonyl-p-phenetidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
AT334356B (de) Verfahren zum herstellen des neuen (l,d oder dl) -5-hydroxytryptophan- (l,d oder dl) -glutamats
AT258485B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Peptiden
AT216679B (de) Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Amiden der Lysergsäure
AT233026B (de) Verfahren zur Herstellung von Peptiden
DE1445685C (de) 7-(alpha-AminophenyIacetamino)-cephaIosporansäure
DE1493917C (de) Phenylalkanolaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee