AT357279B - Verfahren zur herstellung von neuen pyroglutamylverbindungen - Google Patents

Description

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   Aus der US-PS Nr. 3, 737, 549 ist bereits bekannt, dass das Tripeptid L-Pyroglutamyl-L-histicyl- - L-prolinamid (TRH) nicht nur die Freisetzung von thyreotropem Hormon bewirkt, sondern auch antidepressive Wirkung besitzt. TRH hat bei seiner Anwendung als Antidepressivum jedoch den Nachteil der stark thyreotropinausschüttenden Wirkung. 



   Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bereits einfache Pyroglutamylamide im DopaPotenzierungstest (Everett, Fed. Proc. 23, 198 [1964]) stark antidepressive Wirkung zeigen, während die TRH-Wirkung völlig verschwunden ist. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyroglutamylverbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der X einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest von 4 bis 6 C-Atomen bzw. einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest von 2 bis 6 C-Atomen, der gegebenenfalls entweder an der a-Position durch eine Carboxamidogruppe oder an der M-Position durch eine   Carboxamido- oder   Carboxylgruppe substituiert ist, darstellt. 



   Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Glutaminderivate der allgemeinen Formel 
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 in der X die genannte Bedeutung hat, durch Kochen in Trifluoressigsäure oder durch längeres Stehenlassen in wässerigen Lösungsmitteln zu den Verbindungen der Formel (I) cyclisiert. 



   Man verwendet vorteilhaft als Zwischenprodukt Glutaminylderivate, die sich nach Abspaltung der Schutzgruppen leicht durch Kochen in Trifluoressigsäure oder durch längeres Stehenlassen in wässerigen Lösungsmitteln zu den erfindungsgemäss erhältlichen Pyroglutamylverbindungen cyclisieren lassen. Die Glutaminylderivate selbst lassen sich nach den üblichen Methoden der Peptidchemie durch Umsetzung von an der Aminogruppe und gegebenenfalls auch an der Carboxamidogruppe geschützten Glutaminderivaten mit der entsprechenden Aminokomponente herstellen, wobei gegebenen- 
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 phenylester die geschützten Glutaminylderivate hergestellt werden. Durch Zusatz von geeigneten N-Hydroxyverbindungen, wie 1-Hydroxybenzotriazol oder   I-Hydroxy-pyridon-2,   lässt sich die Amino- 
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 gut isolieren. 



   Im Dopa-Potenzierungstest an Mäusen entfalten die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ähnliche Wirkung wie das bekannte TRH. Sie dienen daher als wertvolle Therapeutica zur Behandlung von physischen Erkrankungen, insbesondere Depressionen. 



   Nachstehend werden Werte, erhalten im Dopa-Potenzierungstest für einige erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen angegeben. Die Zahlen sind eine Kombination aus Werten, die nach 15 bis 30 min nach Applikation, erhalten wurden. 

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  Prozentsatz <SEP> der <SEP> Übererregung <SEP> in
<tb> Abhängigkeit <SEP> von <SEP> der <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg)
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> TRH <SEP> 130 <SEP> 186 <SEP> 267 <SEP> 239
<tb> Pyroglutaminsäure-n-butylamid <SEP> 145 <SEP> 111 <SEP> 165 <SEP> 159
<tb> Pyrroglutaminsäure-n-hexylamid <SEP> 217 <SEP> 186 <SEP> 188 <SEP> 182
<tb> Pyroglutamyl-alaninamid <SEP> 178 <SEP> 132 <SEP> 137 <SEP> 151
<tb> Pyroglutamyl-ss-alanin <SEP> 192 <SEP> 167 <SEP> 162 <SEP> 204
<tb> Pyroglutamyl-4-aminobuttersäure <SEP> 140 <SEP> 125 <SEP> 255 <SEP> 245
<tb> Pyroglutamyl-4-aminobuttersäureamid <SEP> 183 <SEP> 233 <SEP> 160 <SEP> 198
<tb> Kontrolle <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Pyroglutamylverbindungen sind in Form von Tropfen, Tabletten, Pillen oder Kapseln oral bzw.

   gelöst in physiologischer Kochsalzlösung auch intravenös, intramuskulär oder subcutan applizierbar. Auch intranasal in Form von Nasentropfen oder Nasenspray ist diese Substanz anzuwenden. Der Gehalt an Wirkstoff liegt zwischen 1 und 100%, in Lösungen zwischen 0, 1 bis   10%.   



   Die oral zu verabreichende Dosis bewegt sich in Abhängigkeit der jeweiligen Erkrankungen zwischen 10 und 1000 mg Wirksubstanz. Intravenös appliziert genügen 0,05 bis zirka 5 mg und intranasal 0, 1 bis 10 mg Wirksubstanz. 



   Die Tagesdosis für einen 75 kg schweren Menschen beträgt das ein-bis fünffache dieser Menge. 



    Beispiel : L-Pyroglutamyl-4-aminobuttersäure    
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 tylester 2, 53 g (5 mMol)   ?-Benzyloxycarbonyl-N Y-4, 4'-dimethoxybenzhydryl-L-glutamin,   975 mg   4-Aminobuttersäure-tert. butylesterhydrochlorid   und 675 mg 1-Hydroxybenzotriazol werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu gibt man 0,65 ml N-Äthylmorpholin und bei   0 C   eine Lösung von 1, 1 g Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid hinzu. Man rührt 1 h bei   0 C   und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Natriumbicarbonatlösung in Was- 
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 gekocht. Danach wird eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wässerige Phase wird mit Aktivkohle geklärt und gefriergetrocknet.

   Der ölige Rückstand wird aus Methanol/Äther kristallisiert. Ausbeute : 410 mg (zirka 50%). Schmelzpunkt 123 bis   124 C.  

Claims (1)

1. P A T E N T A N S P R U C H : Verfahren zur Herstellung von neuen Pyroglutamylverbindungen der allgemeinen Formel EMI3.1 in der X einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest von 4 bis 6 C-Atomen bzw. einen gegebenenfalls verzweigten Alyklrest von 2 bis 6 C-Atomen, der gegebenenfalls entweder an der a-Position durch eine Carboxamidgruppe oder an der N-Position durch eine Carboxamido- oder Carboxylgruppe substituiert ist, darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Glutaminderivate der allgemeinen Formel EMI3.2 in der X die genannte Bedeutung hat, durch Kochen in Trifluoressigsäure oder durch längeres Stehenlassen in wässerigen Lösungsmitteln zu den Verbindungen der Formel (I) cyclisiert.