DE2811267A1 - Dipeptid-analoges und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Dipeptid-analoges und verfahren zu seiner herstellungInfo
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Description
KRAUS & WEISERT
VALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER· DR-INS.ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-IN3. FACHRICHTUNO CHEMIE
GARPSTRASSE15 · D-8OOÖ MÜNCHEN 71-TELEFON 089/797077-79 7078 -TELEX O5-212156 kpat d
V . " TELESRAMM KRAUSPATENT
5·
1829 WL/rm
NATIONAL RESEARCH; DEVELOPMENT CORPORATION ; London / England
Dipeptid-Analoges xind Verfahren zu seiner Herstellung
Zusatz zu Patent (P 27 14 141.9)
809838/0893
Gegenstand des Hauptpatents (P 27 14 141.9)
ist ein Dipeptid-Analoges, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß die Carbonylfunktion der verknüpfenden Amidgruppe durch eine Methylengruppe ersetzt ist und daß das Stickstoffatom,
durch eine Methylidingruppe ersetzt ist.
Die Erfindung betrifft die Synthese von Peptidanalogen und
Zwischenprodukte für diese Synthese.
Eine Modifizierung von einer oder von mehreren der Aminosäurebindungen
von physiologisch aktiven Peptiden durch Austausch mit einer isosterischen Gruppe kann zu einer Verbesserung
der Eigenschaften des Peptids führen. So kann es z.B. möglich sein, die Stabilität des Peptids in vivo zu erhöhen, ohne
daß man seine physiologische Wirkung zu stark vermindert.
Gegenstand der Patentanmeldung P 27 14 14.1.9 (DE-OS 27 14 141)
ist eine neue Klasse von Dipeptid-Analogen, die zur Verwendung
bei der Synthese von isosterisch modifizierten Peptiden verwendet werden kann. Die vorliegende Erfindung betrifft nun
weitere Dipeptid-Analoge, die zur Verwendung als Zwischenprodukte für die Synthese der Analogen gemäß der früheren Anmeldung
geeignet sind und die weiterhin ihrerseits zur Synthese von isosterisch modifizierten Peptiden geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Dipeptid-Analoges,
das.dadurch gekennzeichnet ist, daß das Stickstoffatom der verknüpfenden Amidgruppe durch die dreiwertige
Gruppe -CH- ersetzt ist.
809838/0893
Die hierin verwendete Bezeichnung "Dipeptid" soll eine Verbindimg bezeichnen* die durch Verknüpfung von zwei Aminosäu_
ren, d.h. von zwei Säuren, die jeweils sowohl eine Amino- als auch eine Garboxygruppe enthalten, unter Ausbildung einer
Amidbindung gebildet worden sind. Diese Bezeichnung soll auch Verbindungen, bei denen die endständige Amino- und/oder Carboxylgruppe
in Form eines Derivats davon vorliegt, sowie auch Verbindungen, die freie endständige Amino- und Carboxylgruppen
enthalten,umfassen. Die Bezeichnung "Methylidingruppe" soll
das dreiwertige Radikal -CH- bezeichnen.
Die erfindungsgemäßen Dipeptid-Analogen schließen verschiedene
Verbindungen der Formel R1 R2N. X. COCHR. Y. COR-5, in der X und
Y gleiche oder verschiedene organische Gruppen darstellen,
R für eine organische Gruppe oder eine Bindung zu der Gruppe
Y unter Bildung einer cyclischen Gruppe -CH.Y- und insbeson-
12
dere für Wasserstoff steht, KR R für eine Aminogruppe oder eine Iminogruppe, die an die Gruppe X unter Bildung einer cyc-
dere für Wasserstoff steht, KR R für eine Aminogruppe oder eine Iminogruppe, die an die Gruppe X unter Bildung einer cyc-
r "7
lischen Gruppe HN.X- gebunden ist, oder ein funktioneiles Derivat einer solchen Amino- oder Iminogruppe steht, und COR-^ für eine Carboxygruppe oder ein funktionelles Derivat davon steht, ein. Die Verbindungen vom größten Interesse sind jedoch Analoge von solchen Dipeptiden, die sich von zwei α-Aminosäuren ableiten, wobei X eine Gruppe -CH(R ) bedeutet, in der R für Wasserstoff, eine einwertige organische Gruppe oder
lischen Gruppe HN.X- gebunden ist, oder ein funktioneiles Derivat einer solchen Amino- oder Iminogruppe steht, und COR-^ für eine Carboxygruppe oder ein funktionelles Derivat davon steht, ein. Die Verbindungen vom größten Interesse sind jedoch Analoge von solchen Dipeptiden, die sich von zwei α-Aminosäuren ableiten, wobei X eine Gruppe -CH(R ) bedeutet, in der R für Wasserstoff, eine einwertige organische Gruppe oder
12
eine zweiwertige organische Gruppe, die an die Gruppe RR N-gebunden
ist, steht und Y eine Gruppe -CH(R )- bedeutet, in der R^ für Wasserstoff, eine einwertige organische Gruppe
oder eine zweiwertige organische Gruppe, die an die Gruppe -CH- gebunden ist, steht, und wobei die zwei ersteren Alternativen
bevorzugt werden.
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Verbindungen von besonderem Interesse sind Analoge von solchen
Dipeptiden, die sich von natürlich vorkommenden a-Amlnosäuren
ableiten (die hierin im allgemeinen Sinne angewendete Bezeichnung "Aminosäuren" erstreckt sich auch auf "Iminosäuren").
Die Dipeptide können sich jedoch nicht nur von L-Isoneren
von natürlich vorkommenden Säuren ableiten, sondern auch von den L- und D-Isomeren sowohl von diesen als auch von anderen
Säuren, die nicht natürlich vorkommen. Naturgemäß wird selbst unter den natürlich vorkommenden Säuren eine weite
Vielzahl von Strukturen gefunden, wobei die organischen Grup-
4 5
pen R und R beispiels\ireise geradkettige, verzweigte oder cyclische (Carbo- oder Hetero-) Gruppen (im letztgenannten Fall nur mit RRN- oder -CH- im Falle von zweiwertigen Gruppen) sein können, die Carboxyl-, Amino-, Imino-, Hydroxyl-, Sulfhydryl-,Benzyl-, Phenyl-, Indolyl-, Imidazolyl- und Pyrrolidyl-Substituenten etc. enthalten können. Spezifische Aminosäuren sind z.B. Alanin (d.h. oc-Alanin), ß-Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, 3,5-Dibromtyrosin, Cystin, Cystein, Dopa, N-Formylglycin, Glycin, Glutaminsäure, Glutamin, Histidin, Hydroxylysin, Hydroxyprolin,3,5-Dijodtyrosin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Pyroglutaminsäure, Hydroxyprolin, Serin, Spinacin, Threonin, Thyroxin, Tryptophan, Tyrosin und Valin sowie Derivate von N-Formylglycin, Glutaminsäure, Glutamin und Pyroglutaminsäure, bei denen die a-Aminogruppe einen Niedrigalkyl- (C.. bis C^)-Substituenten, z.B. einen Methylsubstituenten, trägt.
pen R und R beispiels\ireise geradkettige, verzweigte oder cyclische (Carbo- oder Hetero-) Gruppen (im letztgenannten Fall nur mit RRN- oder -CH- im Falle von zweiwertigen Gruppen) sein können, die Carboxyl-, Amino-, Imino-, Hydroxyl-, Sulfhydryl-,Benzyl-, Phenyl-, Indolyl-, Imidazolyl- und Pyrrolidyl-Substituenten etc. enthalten können. Spezifische Aminosäuren sind z.B. Alanin (d.h. oc-Alanin), ß-Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, 3,5-Dibromtyrosin, Cystin, Cystein, Dopa, N-Formylglycin, Glycin, Glutaminsäure, Glutamin, Histidin, Hydroxylysin, Hydroxyprolin,3,5-Dijodtyrosin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Pyroglutaminsäure, Hydroxyprolin, Serin, Spinacin, Threonin, Thyroxin, Tryptophan, Tyrosin und Valin sowie Derivate von N-Formylglycin, Glutaminsäure, Glutamin und Pyroglutaminsäure, bei denen die a-Aminogruppe einen Niedrigalkyl- (C.. bis C^)-Substituenten, z.B. einen Methylsubstituenten, trägt.
Beispiele für Gruppen von Verbindungen eines besonderen Typs gemäß der Erfindung sind solche, bei denen die Mittelgruppe
(-COCHR-) in der oben angegebenen Formel eine Gruppe -COCH2-
oder in einem geringeren Ausmaß auch eine an die Gruppe Y angefügte Gruppe -COCH- ist. Bevorzugte Verbindungen sind
solche, bei denen der C-endständige Teil des Moleküls der Ab-
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leitung von einer Aminosäure Im Gegensatz zu einer Iminosäure
entspricht* bei der/die Iminogruppe ein Teil einer cyclischen
Gruppe: 1st. : :
Spezifische Beispiele für Dipeptid-Analoge gemäß der Erfindungsind
solche, die sich von den oben angegebenen Aminosäuren durch Kombination-entweder mit einer ähnlichen Aminosäure
oder In Paaren von unterschiedlichen Aminosäuren in jeder
Reihenfolge (d.h. am C- oder Η-Ende) ableiten, mit Einschluß
von Verbindungen, bei denen die Amino- und/oder Carboxygruppe in Form des frmktionellen Derivats vorhanden ist. Unter diesen
Analogen können Verbindungen genannt werden, die als Derivate der folgenden Dipeptide durch Ersatz der zentralen
-COHH-Gruppe durch die Gruppe -COCHp (insbesondere, vewi die
einzelnen Aminosäurereste,, -wenn diese enantiomorph sind, L-Konflguration
haben) angesehen werden können: Arginyl-Prolin, {Histidyl-Trvpthophan, Pyroglutamyl-Histidin, Seryl-Tyrosin,
Trypthophanyl-Serln, Tyrosyl-Alänin (wobei in diesem Falle
auch das L-Tyrosyl-D-Alanin von einem gev^issen besonderen Interessfe
ist) und insbesondere Leucyl-Arginin, Glycyl-Leucin,
aber auch Äenylalanyl-Glycin, Prolyl-Glycin und Tyrosyl-Glycln
und die funktioneilen Derivate davon.
Die erfindTJngsgernäßen Dipeptid-Analogen vjerden am besten in
der Weise hergestellt, daß man geeignete Vorlauf er für die C-endständigen und N-endständigen Teile des Moleküls anfügt,
anstelle daßman versucht,das Dipeptid als solches zu modifizieren.
:
Als Zwisehenprödukte für die Synthese der Dipeptid-Analogen
gemäß der Hauptanmeldung sind solche Dipeptid-Analoge gemäß der vorliegenden Erfindung von besonderem Interesse, bei denen sich der C-endständige Teil von einer anderen Aminosäure
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als Glycin ableitet, da die Synthese von Analogen, bei denen
sich dieser Teil von Glycin ableitet, ohne weiteres auch durch einen unterschiedlichen Weg durchgeführt werden kann.
Zwei Alternativmethoden zur Synthese der erfindungsgemäßen Analogen und damit auch der Analogen gemäß der Hauptanmeldung
sind nachstehend angegeben:
Methode 1
ANR'-CHR"-COCH2Br AHR'-CHR"-COCH2 -ZnBr+
-> AHR'-CHR'-COCH2CHR"'-COOB
Reduktion \ atvtri pwr« rw rw γίτρ« ι rnrvR
1 ArJK * — Urin. —UrlpUxlp—L>iltt -LrUUIi
Methode- 2
1. PPhx
^5 T=T=I—-—-_} AI\IR'-CHR"-COCH=PPh,
2. milde Base '
^m'-CHR"-COCH=PPh3
CHR"'-COOB
^ ANR, -GHRn -COCH2-CHR" ' -COOB
der ^>C = P·^ Bindung
^^, -aaRn -CH0CH0-CHR" ' -COOB -
In den Formeln steht R1 für Wasserstoff oder eine Bindung
zu R", R" steht für Wasserstoff, eine einwertige organische
Gruppe oder eine zweiwertige organische Gruppe, die mit AN-verbunden
ist, R"' steht für Wasserstoff oder eine einwertige organische Gruppe, A und B bedeuten geeignete Schutzgruppen
und Z steht für eine geeignete Abspaltungsgruppe bei der
SN2-Reaktion.
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Die oben beschriebenen Synthesemethoden sind dazu geeignet,
um die Konfiguration an einem oder beiden der Kohlenstoffatome beizubehalten, an die die Aminogruppen der Aminosäuren angefügt sind. Eine Auflösung wird angewendet, wenn die Konfiguration an einem Zentrum verloren gegangen ist. Bei der ersten Methode wird ein Halogenketon mit einem geeigneten Metall, z.B. Zink, in einem aprotischen, hochpolaren Lösungsmittel, z.B. Hexamethylphosphoramid oder insbesondere Dimethylsulfoxid in Benzol, behandelt,, um auf diese Weise die selektive Bildung des entsprechenden Enolats zu bewirken. Das resultierende Kohlenstoffion wird nach einem SN2-Weg mit der
Verbindung Z-CHR"'-COOB umgesetzt, die ohne Razemisierung
aus der entsprechenden Aminosäure erhalten wird, wobei geeignete. Abspaltungsgruppen bzw. verlassende Gruppen Z z.B. Tosylat-(p-toluolsulfonat)- und Bromidanionen sind. Die Reduktion der Ketogruppe kann sodann, beispielsweise wie unten beschrieben, durchgeführt werden.
um die Konfiguration an einem oder beiden der Kohlenstoffatome beizubehalten, an die die Aminogruppen der Aminosäuren angefügt sind. Eine Auflösung wird angewendet, wenn die Konfiguration an einem Zentrum verloren gegangen ist. Bei der ersten Methode wird ein Halogenketon mit einem geeigneten Metall, z.B. Zink, in einem aprotischen, hochpolaren Lösungsmittel, z.B. Hexamethylphosphoramid oder insbesondere Dimethylsulfoxid in Benzol, behandelt,, um auf diese Weise die selektive Bildung des entsprechenden Enolats zu bewirken. Das resultierende Kohlenstoffion wird nach einem SN2-Weg mit der
Verbindung Z-CHR"'-COOB umgesetzt, die ohne Razemisierung
aus der entsprechenden Aminosäure erhalten wird, wobei geeignete. Abspaltungsgruppen bzw. verlassende Gruppen Z z.B. Tosylat-(p-toluolsulfonat)- und Bromidanionen sind. Die Reduktion der Ketogruppe kann sodann, beispielsweise wie unten beschrieben, durchgeführt werden.
Bei der zweiten Methode wird ein Halogenketon mit Triphenylphosphin
unter geeigneten Bedingungen zur Bildung eines Phosphoniumhalogenidsalzes behandelt, das bei der Behandlung mit
einer milden Base, z.B. Na2CO3ZH2OZC2H5OCOCH3, ein Ylid ergibt.
Die Reaktion mit der Verbindung Z-CHR"«-COOB, wie oben beschrieben, bewirkt die Eilführung der Gruppe -CHR"'-COOB
am Kohlenstoffatom der ~^C=P"^-Bindung des Ylids. Daran
schließt sich die Spaltung dieser Bindung an. Die Anwesenheit der angrenzenden Ketogruppe stabilisiert jedoch die Bindung. Aus diesem Grunde wird die Anwendung der Elektrolyse zur Spaltung durch Reduktion anstelle der Anwendung einer hydrolytischen Methode bevorzugt. Die Spaltung von Yliden durch solche elektrolytischen Methoden ist bekannt. Die Reduktion der Ketogruppe, um den zweiten Typ des Analogen zu liefern, kann durch verschiedene bekannte Verfahrensweisen bewirkt werden. Verfahren, wie die Reaktion mit HSCH2CH2SH und die anschließen-
am Kohlenstoffatom der ~^C=P"^-Bindung des Ylids. Daran
schließt sich die Spaltung dieser Bindung an. Die Anwesenheit der angrenzenden Ketogruppe stabilisiert jedoch die Bindung. Aus diesem Grunde wird die Anwendung der Elektrolyse zur Spaltung durch Reduktion anstelle der Anwendung einer hydrolytischen Methode bevorzugt. Die Spaltung von Yliden durch solche elektrolytischen Methoden ist bekannt. Die Reduktion der Ketogruppe, um den zweiten Typ des Analogen zu liefern, kann durch verschiedene bekannte Verfahrensweisen bewirkt werden. Verfahren, wie die Reaktion mit HSCH2CH2SH und die anschließen-
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■ ZU.
de Behandlung mit Raney-Nickel, können durch den Effekt der
Lewis-Säure verkompliziert v/erden, die bei der Dithiolreaktion von einigen oder mehreren üblichen IT-Schutzgruppen, wie
t-Butoxycarbonyl, verwendet v/erden. Es ist daher vorzuziehen,
um die Notwendigkeit der Verwendung von anderen Formen der Schutzgruppe zu vermeiden, eine stufenweise Reduktion anzuwenden,
bei der eine Umwandlung der Gruppe -COOB- in die Gruppe -COOH, eine Reduktion der Ketogruppe zu einem Alkohol, eine
Aktivierung der Alkoholgruppe, z.B. als Mesylat, Tosylat etc., und schließlich eine selektive Reduktion dieser aktivierten
Gruppe mit einem Hydridreagens, wie Lithiuinaluminiumhydrid,
erfolgt. Die einzelnen Verfahrensschritte sind an sich bekannt.
Geeignete Ii-Schutzgruppen A sind z.B. verschiedene Urethan-N-Schutzgruppen,
und zwar insbesondere Gruppen, wie z.B. t-Butoxycarbonyl etc. Geeignete C~Schutzgruppen B sind z.B.
verschiedene Alkyl gruppen, insbesondere Niedrig- (C, bis C^1)-Alky!gruppen,
wie Methyl. Tatsächlich kann es in bestimmten Fällen sogar möglich sein, das Verfahren durch Verwendung
einer freien Carboxylgruppe zu vereinfachen. Der Schutz der funktioneilen Gruppen in R" und R"' durch herkömmliche Verfahrensmaßnalimen
kann ebenfalls erforderlich sein. Die a-Halogenketone
sind ohne weiteres aus den entsprechenden Diazoketonen, beispielsweise durch Behandlung mit HBr bei -100C,
erhältlich. Die verschiedenen Reaktionen der oben beschriebenen Methoden 1 und 2 erfolgen alle nach Standardverfahrensweieen
und Variationen davon. Variationen, um Analoge herzustellen, die eine Gruppe -CHpCHR- enthalten, sind für den
Fachmann naheliegend. Die hierin beschriebenen Synthesemethoden sind daher nicht nur solche, die zur Herstellung der
Dipeptidanalogen gemäß der Erfindung angewendet werden können, sondern es können auch offensichtliche chemische Äquivalente
dieser Methoden oder anderer Methoden, die für ähnliche Reaktionen bekannt sind, und offensichtliche chemische
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.Al.
Äquivalente davon, angewendet v,rerden.
Die Verbindungen mit freien Amino- und Carboxylgruppen können
durch Entfernung der IT- Schutz gruppe und auch der C-Schutzgruppe, die bei der Synthese verwendet worden sind, erhalten
v/erden. Wenn die erfindungsgemäßen Dipeptide als Zwischenprodukte zur Herstellung der Dipeptide gemäß der Hauptanmeldung
verwendet werden sollen, dann wird die Entfernung der Schutzgruppen am besten bis zum Ende der Synthese zurückgestellt,
wie es oben gezeigt ist. Wenn jedoch die Dipeptide gemäß der Erfindung zur Synthese von größeren Peptidanalogen, die eine
-COCH-Gruppe enthalten, vorgesehen sind, dann wird die Synthese in dem gezeigten vorletzten Stadium unterbrochen und die
Entfernung der Schutzgruppen wird sodann in den Fällen, wo es notwendig ist, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Dipeptid-Analogen sind nicht nur zur Synthese von Analogen gemäß der Hauptanmeldung von Interesse,
sondern auch zur Synthese von größeren Peptidanalogen durch Zufügung von weiteren Aminosäuren oder Peptiden nach genau analogen
Verfahrensweisen, wie sie in der Literatur der Peptidchemie zur Zufügung von Aminosäuren und Peptiden an die Dipeptide
oder Aminosäuren beschrieben sind. Solche größeren Peptidanalogen können weiterhin mehr als eine Amidbindung enthalten,
die in der hierin beschriebenen Weise modifiziert worden ist. In vielen Fällen wird das bei solchen Synthesen
verwendete Dipeptid-Analoge etwas von demjenigen wegmodifiziert, welches der Verbindung entspricht, die durch Ersatz
der Amidbindung in einem Dipeptid, das sich von zwei Aminosäuren ableitet, durch eine Gruppe -COCIIR- erhalten worden
ist. Solche Modifikationen können schon in das Dipeptid-Analoge eingearbeitet werden, das durch ein geeignetes Synthese-r
verfahren, wie oben beschrieben, hergestellt worden ist. Alternativ kann auch das Analoge in geeigneter Weise vor dem
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Gebrauch modifiziert werden. Ein erster Typ einer Kodifikation ist notwendig, wenn die Aminosäuren, von denen sich das
Analoge ableitet, Gruppen enthält, die normalerweise während Peptidsynthesen geschützt sind. Es ist gewöhnlich erforderlich,
daß diese Gruppen in dem Dipeptid-Analogen geschützt sind. Dieser
Schutz kann zweckmäßig durch ähnliche Verfahrensweisen geschehen, die in der Peptidchemie beschrieben worden sind. Beispiele
von solchen Gruppen in üblicherweise vorkommenden Aminosäuren sind die ε-Aminogruppe von Lysin und die Sulfhydrylgruppe
von Cystein, die ß-Carboxygruppe von Asparaginsäure und die )f-Carboxygruppe von Glutaminsäure, die Hydroxygruppe
von Serin, Threonin und Tyrosin und weniger üblich die Amidgruppe von Asparagin und Glutamin, die Sulfidgruppe von Methionin
und die Iminogruppe von Tryptophan. Zweitens ist es oftmals notwendig, die Amino- oder Iminogruppe oder die Carboxygruppe
des Dipeptid-Analogen zu modifizieren. Diese Notwendigkeit hängt vom Typ der Reaktion ab, bei der das Analoge
verwendet v/erden soll. Wenn somit eine Aminosäure oder ein Peptid an das IT-Ende des Analogen angefügt wird, dann ist es
üblich, die endständige Carboxygruppe davon zu schützen, wenn das C-Ende der zugefügten Aminosäure oder des peptids als
freie Carboxygruppe mit einem geeigneten Kondensationsmittel, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, umgesetzt wird. Wenn das
C-Ende der zugefügten Aminosäure oder des Peptids als aktiviertes funktionelles Derivat davon umgesetzt wird, dann kann
die endständige Carboxygruppe des Dipeptid-Analogen entweder geschützt werden oder sie kann in Zwitterionenform oder als
Carboxylatsalz vorliegen. Wenn andererseits eine Aminosäure oder ein Peptid an das C-Ende des Analogen angefügt wird, dann
wird es üblich sein, die endständige Amino- oder Iminogruppe davon zu schützen. Weiterhin kann es auch zweckmäßig sein,
die Carboxygruppe zu modifizieren, um sie zu aktivieren, wie oben beschrieben, was eine Alternative zur Verwendung der
freien Carboxygruppe mit einem geeigneten Kondensationsmittel darstellt.
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- /IS-
Beispiele für geeignete aktivierende funktioneile Derivate der C-endständigen Carboxygruppe des Dipeptid-Analogen sind
aktive Ester, gemischte Anhydride, z.B. von Isobutylchlorcarbonat,
das symmetrische Anhydrid, das Azid und auch maskierte Azide, wie Derivate, die die Gruppe -NHNHS enthalten, worin
S für eine t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylgruppe etc.
steht. Von diesen Derivaten der aktiven Ester sind beispielsweise von besonderem Interesse die Ester mit p-Nitrophenol,
2,4-Dinitrophenol, 2,4,5-Trichlorphenol, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol,
N-Hydroxyphthalimid, H-Hydroxysuccinimid, 5-Chlor~8-hydroxychinolin
etc.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die C-endständige Carboxygruppe der Dipeptid-Analogen sind Gruppen, die sowohl
durch hydrolytische als auch katalytische Spaltung entfernbar sind und insbesondere Ester und Amide, mit Einschluß von
N-substituierten Amiden, wie z.B. verschiedene substituierte Benzylester und Alkylester (z.B. C1 bis C^) mit Einschluß des
t-Butylesters. Naturgemäß kann die Carboxygruppe auch durch
Anfügung an ein Harz bei einer Festphasensynthese geschützt werden.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen für die N-endständige
Aminogruppe der Dipeptid-Analogen sind Gruppen, die sowohl durch hydrolytische als auch katalytische Spaltung entfernt
werden, mit Einschluß von Benzyloxycarbonylgruppen und Derivaten davon, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Amyloxycarbonyl,
Biphenylisopropoxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl-, Phthaloyl-
und t-Butoxycarbonyl. Im Falle dieser Dipeptid-Analogen ist
es weiterhin auch möglich, N-Schutzgruppen, wie Acylgruppen, einzusetzen, die in der Peptidchemie normalerweise nicht
verwendet v/erden, da sie dazu neigen, während der Kupplung eine Razemisierung am ct-Kohlenstoffatom zu bewirken.
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• /1(9-
Wie oben ausgeführt, können die Dipeptid-Analogen für die
Synthese einer weiten Vielzahl von Peptiden verwendet v/erden, die eine oder mehrere Amidbindungen, die gemäß der Erfindung
modifiziert sind, enthalten. Solche Peptide werden durch Anfügung von einer oder von mehreren Aminosäuren, Peptiden
oder Dipeptid-Analogen gemäß der Erfindung an eines oder beide der N- und C-endständigen Enden des Dipeptid-Analogen
erhalten, wobei entweder klassische Auflösungsmethoden oder Festphasenmethoden angewendet v/erden und wobei eine Reaktion,
zwischen dem entsprechenden Ende des Ausgangsstoffes und des Dipeptid-Analogen nach den oben angegebenen allgemeinen Verfahrensweisen
bewirkt wird. Somit kann eine freie N-endständige Aminogruppe des Ausgangsstoffes mit der C-endständigen
'Carboxygruppe eines geeigneten Derivats davon des Dipeptid-Analogen
oder umgekehrt umgesetzt werden. Andere reaktive Gruppen in den Ausgangsstoffen können, wie oben beschrieben,
in geeigneter Weise geschützt sein. Eine solche Verfahrensweise wird in der früheren Anmeldung hinsichtlich der darin
beschriebenen Dipeptid-Analogen beschrieben.
Die Erfindung wird in dem Beispiel erläutert. BeiSOJel
5-Amino-4-oxo-6-phenylhexansäure (Analoges von Phenylalanyl-Glycin,
wobei die Gruppe -COCHp- die Gruppe -COKH- ersetzt):
(1) BOC-NH-CH(CH2C6H5)-COCHN2
N-I-Iethylmorpholin (0,40 ml, 3,63 mMol) wird zu einer gerührten
Lösung von L-Boc-phenylalaiiin (0,96 g, 3,63 mHol) in
trockenem Äthylacetat (12,00 ml) gegeben. Die Lösung wird auf -10°C abgekühlt und mit Isobutylchlorformiat (0,43 ml, 3,63
ral-iol) versetzt. Nach 7 min wird das Gemisch in einen eisge-
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kühlten Kolben filtriert und der Niederschlag wird mit vorgekühltem
Äthylacetat (6,00 ml) gewaschen. Sodann wird eine ätherische Lösung von Diazomethan (8,00-mMol in 75 ml) zugesetzt
und die gelbe Lösung wird bei 40C über Nacht gehalten. Durch Abdampfen der Lösungsmittel wird das reine Diazoketon
(1) als gelb-oranger Feststoff, Fp (Hexan) 95 bis 96°C, V nv
^ HIcLjC
(CHCl3): 2105, 1710, 1640 cm"1, erhalten.
(2) BOC-NH-CH(CH0CcHc)-COCH0Br
Eine Lösung von HBr in Äthylacetat (1,96 ml einer 0,51H-Losung,
verdünnt auf 50 ml) wird im Verlauf von 15 min zu einer gerührten Lösung des Diazoketons (1) (0,29 g, 1,00 inMol) in
trockenem Äthylacetat (10,00 ml) bei -100C gegeben. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, wodurch das reine Bromketon (2) als
weiße Nadeln (0,27 g 79%J, Fp 103,5 bis 1040C9 Vmev (CHCl7):
λ O Hielte I)
1705, 1490 cm , erhalten wird.
(3) BOC-NH-CHC CH2C6H5)-COCH2P+ (C6H5)^Br"
Triäthylamin (10 λΐΐ) wird zu einer gerührten Lösung des Bromketons
(2) (0,489 g, 1,43 mMol) in mit Natrium getrockneten
Benzol (4,80 ml) gegeben. Tripheny!phosphin (0,375 g, 1,43
mtlol) in trockenem Benzol (5,72 ml) wird zugesetzt und die Lösung
wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die weiße kristalline Abscheidung wird gesammelt und mit trockenem
Äther gewaschen, wodurch das reine Ketotriphenylphosphoniumbromid (3) (0,710 g, 82%), Fp 92 bis 94°C, \Λ v (CHCl,):
λ max _>
1715, 1695, 1495 cm , erhalten wird.
(4) BOC-NH-CH(CH2C6H5)-COCH=PPh,
Eine Suspension des Ketotriphenylphosphoniunbromids (3) (0,63 g)
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in Äthylacetat (27,0 ml) wird über Nacht heftig mit Natriumcarbonatlösung
(1M, 27,0 ml) gerührt. Das Äthylacetat \rlrd
abgetrennt und die wäßrige Phase wird einmal mehr mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, mit Kochsalzlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels liefert das reine Ylid (4)
als Schaum (0,54 g, 100$), \? mnv (CHCl-): 1695, 1545, 1480 cm"1
(5) BOC-HH-CHC CH2C6H5)-
Eine Lösung des Ylids (4) (0,23 g, 0,44 mMol) in 4,4 ml wasserfreiem
Dimethylformamid und Äthylbromacetat (0,37 g, 4,40 mi-Ιοί) wird heftig unter U2 bei 8O0C mit wasserfreiem Natriumcarbonat
(0,90 g) 3,0 h lang gerührt. Das Natriumcarbonat wird abfiltriert und das Filtrat und die Waschwässer werden
kombiniert und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt und die organische Phase wird
einmal mehr mit Wasser und sodann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft, wodurch ein hellgelber Gummi erhalten wird. Ein Teil wird durch P.L.C. gereinigt, wobei Äthylacetat/Aceton/
Benzol (1 : 2 : 3 - Volumen/Volumen/Volumen) zur Entwicklung
verwendet wird. Die Elution mit Äthylacetat liefert das reine Ylid BOC-NH-CH-(CH2C6H5)-COC(CH2CO2C2H5) = P(C6H5)^ als hellgelben Gummi, VmaY (CHCl-,): 1725, 1695, 1525, 1490, 1480 cm"1
Der Rest des rohen Alkylierungsprodukts (188,0 mg, etwa 7O$o
der Gesamtmenge) wird in Äthylacetat aufgelöst und mit HCl in Äthylacetat (0,77 ml einer O,4OM-Lösung) behandelt. Das
Lösungsmittel wird abgedampft, wodurch das Ylid-HCl-Salz erhalten
wird, das in gereinigtem Acetonitril (40 ml) aufgelöst wird. Entlüftetes Wasser (40 ml) wird zugesetzt und die
Hälfte der Lösung wird unter Stickstoff bei 25 V unter Verwendung von Quecksilber- und Platinelektroden 1,0h lang bei
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Raumtemperatur elektrolysiert. Die trübe Lösung wird eingedampft,
das Produkt wird in Methanol (0,5 ml) wieder aufgelöst und auf Sephadex LH20 (67,0 χ 3,25 cm2) chromatographiert,
wobei Methanol als Eluierungsraittel verwendet wird,, Der reine
Ketoester (5) (35,0 mg) wird typischerweise in den Fraktionen 43 und 44 (6,0-ml-Fraktionen, 12,0 ml/h) eluiert. Das restliche
Ylidsalz wird in der gleichen Weise behandelt, wobei weiterer reiner Ketoester erhalten wird (insgesamt 69,3 mg, Gesamtausbeute
7550 für die zwei Stufen), V max (CHCl3); 1720,
1705, 1490 cm"1.
(6) BOC-M-I-CH(CH2C6H5)-COCH2CH2COOH
Eine Lösung des Ketoesters (5) (16,0 mg, 0,046 ml-lol) in Aceton
(0,39 ml) und Natriumhydroxid (0,118M5 0,39 ml) wird 2,0 h
lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige
Phase wird mit Zitronensäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat
wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels liefert
die reine Ketosäure (6) (14,7 mg, 100$ό) als farblosen
Gummi. \? ην (CHCl7): 1710, 1490 cm"1. T(CHCl,): 2,8 (5H,
Multiplett, C6H5), £a3,6 breit (D20-austauschbar, COOH), 4,95
(1H, Multiplett, D20-austauschbar, NH), 5,66 (1H, Multiplett,
CH), 6,86 bis 7,65 (6H, Komplex, 3 x CH2), 8,62 (9H, sy BOC-tBu).
(7) H2N-CH(CH2C6H5)-COCH2CH2COOH
Die BOC-Schutzgruppe wird mit Trifluoressigsäure entfernt wodurch 5-Amino-4-oxo-6~phenylhexansäure, H2N-CH
COCH2CH2COOH, erhalten wird.
Ende der Beschreibung .
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Claims (1)
- PATENTANWÄLTED R. WALTER KRAUS DIPl-OMC H EM IKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8O0O MÜNCHEN 71 -TELEFON 089/79 7077-79 70 78 · TELEX O5-212 15 6 kpat dTELEGRAMM KRAUSPATENTPatentansprüche1. Dipeptid-Analoges, dadurch gekennzeichnet, daß das Stickstoffatom der verknüpfenden Amidgruppe des Dipeptids durch die dreiwertige Gruppe -CH- ersetzt ist.2. Dipeptid-Analoges nach Anspruch 1 mit der Formel R1R2N^COCHR. Y. COR3, in der X und Y für gleiche oder verschiedene organische Gruppen stehen, R für Wasserstoff, eine organische Gruppe oder eine Bindung zu der Gruppe Y unter BiI-dung einer cyclischen Gruppe -CH-Y- steht, NR R für eine Amlnogruppe oder eine Iminogruppe, die an die Gruppe X unter Bildung einer cyclischen Gruppe HN.X- gebunden ist, oder ein Derivat einer solchen Amino- oder Iminogruppe steht und COPu für eine Carboxylgruppe oder eine Derivat davon steht.3. Dipeptid-Analoges nach Anspruch 2, dadurch g e ken η zeichnet, daß X für eine Gruppe -CH(R )-steht, worin R für Wasserstoff, eine einwertige organische Gruppe oder eine zweiwertige organische Gruppe, die an die12
Gruppe R RN- gebunden ist, stehi^ und daß Y für eine Gruppe -CH(R )- steht, worin R für Wasserstoff, eine einwertige organische Gruppe oder eine zweiwertige organische Gruppe, die an die Gruppe -CH- gebunden ist, steht.4. Dipeptid-Analoges nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß das Dipeptid,809838/0 893 0R1G,NAL ,NSPECTEDvon dem die erfindungsgemäße Verbindung das Analoge ist, sich von zwei natürlich vorkommenden Aminosäuren, die gleich oder verschieden sein können, mit Einschluß von funktionellen Derivaten solcher Säuren an der endständigen Amino- und/ oder Carboxylgruppe davon und/oder an reaktiven Gruppen darin ableitet.5. Dipeptid-Analoges nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Dipeptid, von dem die erfindungsgemäße Verbindung ein Analoges ist, sich von Aminosäuren ableitet, die, wenn sie enantiomorph sind, in L-Konfiguration vorliegen.6. Dipeptid-Analoges nach einem der Ansprüche Z bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Säuren aus der Gruppe Alanin, ß-Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystin, Cystein, Dopa, 3,5-Dibromtyrosin, 3,5-Dijodtyrosin, Glycin, Glutaminsäure, Glutamin, Histidin, Hydroxylysin, Hydroxyprolin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Hydroxyprolin, Serin, Spinacin, Threonin, Thyroxin, Tryptophan, Tyrosin und Valin und funktionelle Derivate dieser Säuren an den endständigen Amino- und/oder Carboxylgruppen davon und/oder an reaktiven Gruppen darin ausgewählt sind.7. Dipeptid-Analoges nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß die Säuren aus der Gruppe Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystin, Cystein, Glycin, Glutaminsäure, Glutamin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin und Valin und funktionelle Derivate dieser Säuren an den endständigen Amino- und/oder Carboxylgruppen davon und /oder an reaktiven Gruppen darin ausgewählt sind.809838/08938. Dipeptid-AnalOges nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge k en η ζ e i c h η e t ., daß die verknüpfende Amidgruppe des Dipeptids, zu dem die erfindungsgemäße Verbindung ein Analoges ist, durch eine Gruppe -COCHo- ersetzt wird.9. Dipeptid-Analoge von L-Tyrosyl-Glycin, L-Phenylalanyl-Glycin, - L-PrpljarGIyein, L-Leucyl-L-Arginin und GIycyl-L-Leucin oder fünfctionellen Derivatendavon, die an der N-endständigen Aminogruppe und/oder der C-endständigen Carboxylgruppe davon und/oder an der reaktiven Gruppe gebildet sind, wobei die verknüpfende Amidgruppe des Dipeptids durch eine Äthylengruppe ersetzt ist. .10. Dipeptid-Analoges nach Anspruch 9» dadurch g e -k e η η ζ eic h η e t ,. daß es sich um die Analogen der Dipeptide L-Tyrosyl-Glycln, L-phenylalanyl-Glycin und L-Prol3rl-Glycin oder funlctioneller Derivate davon handelt.11. Verfahren zur Herstellung von Dipeptid-Analogen nach Anspruch 8,. dadurch . g e k ε η η ζ e i c h η e t , daß man die entsprechende Verbindung, bei der dieGruppierung -COCH2- als Teil einer Ylidgruppe vorhanden ist, oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung behandelt, um eine Spaltung der Doppelbindung des Ylids zu bewirken, und daß man erforderlichenfalls die Substituentengruppen, die das Derivat bilden, entfernt.1Z. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch g e k e η η ζ ei c h η et,, daß die Methylengruppe als Teil einer ylidgruppe —Q = P(CgH1-)-' vorhanden ist.809838/089313. Verfahren zur Herstellung von Polypeptid-Analogen, dadurch gekenn ze ichnet, daß man ein Dipeptid-Analoges, bei dem das Stickstoffatom der verknüpfenden Amid-gruppe durch die dreiwertige Gruppe -CH- ersetzt ist, an einem oder beiden der C- und N-Enden davon mit einer Aminosäure oder einem Peptid umsetzt, um die Bildung einer Peptidbindung damit zu bewirken.14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Dipeptid-Analoge eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 10 ist.809838/0893
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