DE2153813A1 - Phenylalaninamide - Google Patents

Description

27. Okt. 1971

Dr. Ing. A.rn^erWerfh Dt*. t-riini uKiörer 2153813 PATENTANWXUl

KABf 4007/40

F. Hoßmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Scfiwdfe

Phenylalaninamide

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylalaninamidc, insbesondere Dipeptide der allgemeinen Formel

in der eine der Gruppen R₁ und R₂ 3?4-Dihydroxybenzyl und die andere 3»4-Dihydrc>xybenzyl, die Gruppe

OR.,

(a)

oder einen R«53t. :ler z'usaininc-ii mit dem entsprech.endori (x-Aminor/'hiYevoRl dor, Dipeptido der Formel I

Mr./.i - .lo.yi. 209820/1 146

BAD ORIGINAL

den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen ci-Aminosäure darstellt; R₇ Wasserstoff oder und R. niederes Aliiyl bedeutet: wobei, falls R^ Wasserstoff darstellt, beide Gruppen R₁ und R„ 3,4-Dihydroxybenayl bedeuten,

und pliarmaseutisch verträgliche Salze hiervon,,

Es wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung gefunden. dass die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch \^rcr« träglichen Salae als Anti-Parkinson-Yerbindungen verwendbar sind.

Die Verbindungen der Formel I können in 3 Gruppen unterteilt werden, d.h. in diejenigen der Formeln

H₂N-CH-C-NH-CH₂

Ia

OH J OH OH OH

H₂N-CH-C-NH-CH-COOH

Ib

209820/1 HS

BAbORlGlNAL

Il . HpN-CH-C-NH-CH-COOH

R.. CH.

Ic

in denen R ^>,^~Dihydroxybenzyl, die Gruppe

-CH

(a)

ode r einen Rest bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel Ib den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürliehen α-Aminosäure darstellt; R die Gruppe

2 ==Λ~- OH

oder einen Rest bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest des Dipeptide der Formel Ic den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt; und Rji, niederes Alkyl bezeichnet, sowie die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Salze dieser 3 Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Dipeptide der Formel I und ihi-er pharmazeutisch verträglichen Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R_n-NH-CH-CO-HH-CH-R^₀

iö

II

09820/114G

BAD ORIGINAL

in der R₁₀ und Rp₀ die gleiche Bedeutung wie R₁ und Rp "besitzen, wobei eine vorhandene Amino- oder Carboxygruppe durch eine hydrolisierbare oder hydrogenolysierbare Gruppe geschützt ist und vorhandene Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein können, ausser in Radikalen der obigen Formel (a), worin die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolysierbare Gruppe geschützt sein kann; R,^ Wasserstoff, niederes Alkoxycarbonyl oder Aryl-niederesalkoxycarbonyl und Rf- eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Schutzgruppe darstellt; wobei^ falls R„_Q-Wasserstoff darstellt, R_]0 3,4-Dihydroxybenzyl_#das durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann und R„ 3,4-Dihydroxybenzyl, das durch hydrolysierbare Gruppen geschützt sein kann, darstellt,

einer Hydrogenolyse oder Hydrolyse oder auch in beliebiger Reihenfolge einer Hydrogenolyse und einer Hydrolyse unterwirft und dass man erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

Demgemäss wird zur Herstellung der Endprodukte der Formel Ia eine Ausgangsverbindung der Formel

R.--NH-CH-C

5 ι

NH-CH,

ila

in der Kf- die obige Bedeutung hat und die Hydroxygruppen in Formel Ha in der oben angegebenen Weise geschützt sein können, verwendet. 209820/1146

Zur Herstellung der Endprodukte der Pormel Ib wird eine Ausgangsverbindung der Pormel

0 0

Il "

R,--NH-CH-C-NH-CH-C-ORg

^R22

in der R₁. die obige Bedeutung hat, Rp* eine unter H₂₀ oben definierte Gruppe darstellt, Rg niederes Alkyl oder Aryl-niederes-alkyl bezeichnet und die Hydroxygruppen in Pormel Hb durch die vorstehend 'definierten Gruppen geschützt sein können,

verwendet; und zur Herstellung der Endprodukte der Formel Ic wird eine Ausgangsverbindung der Pormel

0 0 R_n -NH-CII-C -NH-CH-C -OR^

R CH ^IIC

R₁₂ CH₂

OH

in der R₁- und Rg die oben gegebene Bedeutung haben, R,« eine oben unter R₁₀ definierte Gruppe darstellt und die Hydroxygruppen in Pormel Hc durch die vorstehend definierten Gruppen geschützt sein können^
v.erv/endet.

209820/1U6

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Ausdruck "ein Rest der zusammen mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel I den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen ei-Amino säure darstellt" zur Definition des Restes R einer natürlichen α-Aminosäure der Formel

HpN-CH-COOH
R

benützt, die eine α-Aminosäure darstellt, welche üblicherweise in Proteinen vorkommt. Falls beispielsweise die Aminosäure der Formel Y Glycin ist, stellt der Rest R Wasserstoff dar, in " Alanin stellt R Methyl dar, in Leucin ist R Isobutyl, in Glutaminsäure ist R 2-Carboxyäthyl, in Tyrosin ist R 4~Hydroxybenzyl etc. R kann ebenfalls einen Rest darstellen, der zusammen mit dem Aminostickstoff unter Verlust eines der an diesem gebundenen Wasserstoffatome einen stickstoffhaltigen Ring bildet, wie dies·beispielsweise in Prolin und Pyroglutaminsäure der Fall .ist.

Die in Proteinen üblicherweise vorkommenden natürlichen ei -Aminosäuren der Formel V, Vielehe im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen, sind:

Glycin; . Arginin;

Alanin; lysin;

Valin; HydroxyIysin;

Leucin; Phenylalanin;

Isoleucin; Tyrosin;

Cystein; Asparagin;

Cystin; Glutamin;

Methionin; Prolin;

Serin; Hydroxyprolin;

Threonin; Histidin;

209820/1U6

JAi-;."?;

Asparaginsäure; Tryptophan; Glutaminsäure; Pyroglutaminsäure·

Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenstoffreste mit 1 "bis Kohlenstoffatomen, "beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, t-Bivfcyl und dergleichen« Der Ausdruck "niederes Alkoxy" umfasst Reste, die als. -0(niederes Alkyl) bezeichnet werden können, worin niederes Alkyl die obige Bedeutung hat. Bevorzugte niedere Alkoxyreste sind beispielsweise Methoxy, Aethoxy und Propoxy.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung mononukleare Ärylgruppen wie Phenyl, weiche gegebenenfalls in einer oder mehreren Stellungen durch Hydroxy, Methylendioxy, Halogen, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert sein können. Unter "Aryl" werden auch polynukleare Ärylgruppen verstanden, wie beispielsweise Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Azulyl und dergleichen, welche durch eine oder mehrere der oben erwähnten Gruppen substituiert sein können.

Der Ausdruck "Aryl-niederes-alkoxycarbonyl" umfasst Aryl-niedere-alkoxyearbonylgruppen, worin die Aryl- und niederen Alkoxyreste die oben gegebene Bedeutung haben. Die bevorzugten Aryl-niederen-alkoxycarbonylgruppen sind Phenyl-niederes-alkoxycarbonyl, insbesondere Benzyloxycarbonyl.

Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" umfasst niedere Alkoxycarbonylgi-appen, worin "niederes Alkoxy" die obige Bedeutung hat. Bevox'zugte niedere Alkoxycarbonylgruppen sind beispielsweise Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl und Isopropoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl.

Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" umfaoot Alkanoylgruppcn mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetyl,

209820/1146

BAD OB)GINAU

Propionyl, Butyryl etc. Der Ausdruck "Aryl-niederes-alkanoyl" umfasst Aryl-niedere-alkanoylgruppen, worin Aryl und niederes Alkanoyl die oMge Bedeutung haben. Die bevorzugte Aryl-niederealkanoylgruppe ist Benzoyl.

Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bevorzugt sind Chlor und Fluor. .

Die Symbole D und !L definieren die absolute Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome der Stereoisomere der vorliegenden Produkte. Beispielsweise können die cj-Aminosäurereste der Ausgangsverbindungen der Formel II unabhängig voneinander in der L-Form, der D-Form oder in der DL-Form anwesend sein. Im allgemeinen ist die L-Form bevorzugt.

Die erfindungsgemäss einsetzbaren Ausgangsverbindungen der Formel II können wie folgt hergestellt werden:

Die Ausgangsverbindungen der Formel Hb können mit Hilfe einer Peptidkapplungsreaktion in der Weise hergestellt werden, dass man ein L-Dopaderivat der Formel

R_n-NH-CH-COOH

y-j-

OH

in der B₁- eine übliche, durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse entfernbare Aminoschutzgruppe darstellt und die phenolischen Hydroxygruppen durch

hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein können,

209820/1146

mit einem α-Aminosäurederivat der Formel

H₂N-CH-C-OR₆ VII

^R22

in der R_pp J>,h-Dihydroxybenzyl, die Gruppe

darstellt, worin R^, niederes Alkyl bedeutet, oder einen Rest, der zusammen mit dem a-Aminosäurederivat der Formel VII eine geschützte in Proteinen vorkommende natürliche a-Aminösäure darstellt; wobei eine in dem Rest R_pp vorhandene Amino- oder Carboxygruppe durch eine hydroIysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppe geschützt ist, vorhandene Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein können, ausser in Radikalen der obigen Formel (a), worin die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolysierbare Gruppe geschützt sein kann; und Rg niederes Alkyl oder Arylniederes-alkyl bezeichnet,
kuppelt.

In dieser Weise erhält man eine Verbindung der Formel

0 0

!! !!
R₁-NH-CH-C-NH-CH-C-OR₆

Hb

2Q9820/1U6

in der Rp-, Rg und Rp₂ die oben gegebene Bedeutung haben und die phenolischen Hydroxygruppen in der oben gegebenen Weise geschützt sein können.

Für die Umsetzung der Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung'der Formel VII können beliebige übliche Peptidkupplungsmethoden verwendet werden. Beispielsweise geht man so vor, dass man vor der Umsetzung der Verbindungen der Formeln VI und VII die Carboxygruppe der Verbindung der Formel VI in ein reaktionsfähiges Derivat hiervon umwandelt. Dafür kann ein beliebiges reaktionsfähiges Derivat der Säure, welches mit einer Aminogruppe zur Bildung einer Peptidbindung befähigt ist, verwendet werden. Bevorzugte reaktionsfähige Säurederivate sind beispielsweise Halogenide, Azide, Anhydride und aktive Ester, wie beispielsweise N-Hydroxy-succinimid-ester,oder auch durch Aktivierung einer C-N oder C-C Mehrfachbindung erhaltene Verbindungen, wie beispielsweise Ν,Ν'-dialkyliertes Carbodiiraid. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie die zur Bildung einer Peptidbindung mit Hilfe von reaktionsfähigen Säurederivaten und Aminen.

Eine bevorzugte, für die Kupplung der Verbindungen der Formeln VI und VII anwendbare Methode besteht in der Umsetzung dieser beiden Verbindungen in Gegenwart eines Pep'cidkondensationsmittels. Hierbei können beliebige Peptidkondensationsmittel verwendet werden. Bevorzugt sind Dicycloheyylcarbodiimid,. Carbonyldilmidazol und Chlorameisensäurealkylester wie Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisensäureisobutylester sowie auch Chlorameisensäurearylester wie Chlorameisensäurephenylester. Die Reaktion wird üblicherv/eise in einem beliebigen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte inerte organische Lösungsmittel sind Tetrahydx'ofuraii, Esisir;-ester, Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan und Dimethylformamid. Die Temperatur liegt im allgemeinen in einem Bereich zwischen

209820/1U6

JAHi£;.'V3 : BADORlGiNAL

-j50°C und 60°C; bevorzugt wird die Reaktion in einem Bereich von etwa -10 C bis etwa 25 C durchgeführt. Es ist empfehlenswert, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -10⁰C zu beginnen und allmählich die Temperatur auf etwa 25°C zu steigern.

Die Gruppe R^ der Verbindung der Formel VI kann eine belieb ige, durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse entfernbare Atninoschutzgruppe darstellen. Bevorzugte Aminosehutzgruppen R₁. sind Aralkoxycarbonylgruppen wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl sowie auch t-Butyloxycarbonyl.

Eine Untergruppe der Verbindungen der Formel VI sind Verbindungen der Formel

R₁-^-NH-CH-COOH
50

VIa

in der R,- und R₇ Aryl-niederes-alkoxycarbonyl darstellen,
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.

Neben ihrer Verwendbarkeit als Zwischenprodukte in dem obigen Verfahren sind die Verbindungen der Formel VIa ebenfalls verwendbar als Anti-Parkinson-Mittel, ähnlich wie die Verbindungen der Formel I.

Die Verbindung der Formel VI kann in an sich bekannter Weise aus Dopa /3~(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin/ hergestellt werden, und zwar durch Umsetzen von Dopa mit einem aktivierten Säurederivat der Schutzgruppe R₅, beispielweise einem Halogenid hiervon. Man erhält so eine Verbindung der Foi-inel

209820/1UG

BAD ORIGINAU

CH₂-CH-COOH VIII

NHR₅

in der Rp. die oben gegebene Bedeutung hat und die Hydroxygruppen im Phenylring frei sind.

Als aktivierte Säurederivate der Gruppe R₁- kommen beispielsweise Aralkoxycarbonylhalogenlde und t-Butoxycarbonylazide in Betracht. Die Reaktionsbedingungen sind die zur Durchführung von Reaktionen dieses Typs üblichen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Benzyloxycarbonylchiorid.

Falls die Hydroxygruppen im aromatischen Ring der Verbindung der Formel VI durch hydrogenolysierbare oder hydrolysierbare Gruppen geschützt sind, können die an sich üblichen Hydroxyschutzgruppen verwendet werden. Bevorzugt sind beispielsweise Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl; niederes Alkanoyl, Arylalkanoyl wie Benzoyl; Alkyl- und Aryl-niederealkylgruppen. Diese Schutzgruppen können in der Weise eingeführt werden, dass man die Verbindung der Formel VIII mit einem Aralkoxycarbonylhaiogenid, niederen Alkanoylhalogenid, Arylalkanoylhalogenidi niederen Alkalhalogenid oder Aryl-niederes-P alkylhalogenid umsetzt. Hierbei kommen die an sich üblichen Methoden zur Umsetzung einer Hydroxygruppe mit einem Halogenid zur Anwendung.

Falls Ν,Ο,θ'-tris-Aralkoxycarbony!verbindungen der mel VI hergestellt werden sollen, werden bei der Umsetzung von Dopa mit Aralkoxycarbonylhalogenid mindestens 3 Mol Aralkoxycarbony!halogenid pro Mo! Dopa eingesetzt.

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BAD ORIGINAL

Zur Herstellung der Verbindung der Formel VII wird eine a-Aminosäure der Formel

H₀N-CH-COOH IX

* I

^R21

in der R₂₁ dieselbe Bedeutung wie in Formel Ib hat, ' ■ ·

mit einem niederen Alkanol oder einem Aryl-niederen-alkanol verestert. Bei dieser Veresterung werden auch gegebenenfalls anwesende freie Carboxygruppen in R₂₁ verestert, wie beispielsweise in Asparaginsäure und Glutaminsäure₀ Beliebige übliche Veresterungsmethoden können verwendet werden. Eine bevorzugte Methode besteht in der Behandlung der Verbindung der Formel IX mit einem niederen Alkanol oder Aryl-niederen-alkanol in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels. Bevorzugte Alkohole für die Veresterung der Aminosäuren sind Methylalkohol, Aethylalkohol, Benzylalkohol, Isopropylalkohol etc. Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise Thionylchlorid und Schwefelsäure. Die Veresterung wird erwünsentenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beliebige inerte organische Lösungsmittel kommen hiefür in Betracht. Es ist im allgemeinen

bevorzugt, die Umsetzung unter Verwendung von überschüssigem Alkohol ala Lösungsmittel durchzuführen. Andererseits können übliche organische Lösungsmittel wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran etc. verwendet werden. Temperatur und Druck sind keine kritischen Parameter; die umsetzung kann bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Erwünschtenfalls können .die Temperaturen bis auf RUckflusstemperatur erhöht und bis auf -10⁰C gesenkt werden.

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21§3813

Für den 3TaIl, dass Rp₁ in den Verbindungen der Formel IX keine Aminogruppen enthält, können die durch Veresterung erhaltenen Verbindungen der Formel VII direkt mit den Verbindungen der Formel VI zur Bildung einer Verbindung der Formel Hb verwendet werden.

Andererseits, falls R₂-, in der Verbindung der Formel IX eine freie Aminogruppe enthält und/oder, falls es erwünscht ist, dass die freien Hydroxygruppen oder andere funktionelle Gruppen in R_?1 geschützt werden, wird eine Verbindung der Formel IX in eine Verbindung der Formel VII wie folgt übergeführt*

H₂N-OH-COOH

(a)

IL-HH-CH-COOH 0

(b)

O=C

C-H

0 (c)

H₀N-CH-C-OIL-2 ι 6

22

IX

XI VII

worin R₂₁, R₂₂ und Rg die oben gegebene Bedeutung haben und R₂₅ 5,4-Bihydroxybenzyl, die Gruppe

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2153513

(a)

in der R. niederes Alkyl bedeutet oder einen Rest darstellt, der zusammen mit dem a-Aminosäurederivat der Formel X eine geschützte in Proteinen vorkommende natürliche α-Aminosäure darstellt, wobei eine vorhandene Amino- oder. Carboxy-gruppe in Rpj- durch eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppe geschützt ist und vorhandene Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sind, ausser in Radikalen der obigen Formel (a), worin die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolysierbare Gruppe geschützt sein kann.

Die Verbindung der Formel X kann aus einer Verbindung der Formel IX in der Weise hergestellt werden, dass man die freie Amino- und/oder Hydroxy- oder andere funktioneile Gruppen der Verbindung der Formel IX in der gleichen Weise wie bei der Herstellung der Verbindung der Formel VI schützt.

Die Verbindung der Formel X wird in die Verbindung der Formel XI in der Weise übergeführt, dass man die Verbindung der Formel X mit Thionylchlorid, PhosphoroxyChlorid oder Phosphorpentachlorid behandelt. Die Umsetzung wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Hxerbei kann ein beliebiges übliches inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Aethylacetat oder Benzol, verwendet werden.

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BAD ORiDiNAL

Die erhaltene Verbindung der Formel XI wird in die Verbindung der Formel VII in der Weise übergeführt, dass man die Verbindung der Formel XI mit einem Veresterungsmittel umsetzt, wie beispielsweise einem niederen, Alkanol oder Aryl-niederenalkanol. Dabei können die üblichen Bedingungen bei der Veresterung von Anhydriden eingehalten werden. Mit dieser Veresterungsmethode ist es möglich, sämtliche freie Carboxygruppen sowie alle anderen freien funktioneilen Gruppen am Aminosäurerest zu schützen.

Die Ausgangsverbindung der obigen Formel lic wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

R_n-NH-CH-C-OH _VXT

D j All

^R12

in der R,- die oben gegebene Bedeutung hat und R₁₂ die Gruppen

OR₁
-CH,

darstellt, worin R₁, niederes Alkyl bedeutet, fc Oder einen Rest> der zusammen mit dem a-Amino-

säurederivat der Formel XII eine geschützte, in Proteinen vorkommende natürliche α-Aminosäure darstellt j wobei eine in R,p vorhandene Amino- oder Carboxygruppe durch eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppe geschützt ist und vorhandene Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein können, ausser in Radikalen der obigen Formel (a), worin die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolysierbare Gruppe geschützt sein kann, mit einer Verbindung der Formel

209820/1U6

2153913

H₀N-CH-C-OR CH

XIII

in der R/- die oben gegebene Bedeutung hat und die phenolischen Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare. Gruppen geschützt sein können, herstellt. Man erhält auf diese Weise eine Verbindung der Formel

0 0

R^-NH-CH-C-NH-CH-C-OR;;

i '

R-- CH^ _IIc

OH

in der Rp-, Rg und R,p die oben gegebene" Bedeutung haben und die phenolischen Hydroxygruppen in der oben gegebenen Weise geschützt sein können.

Die Verbindung der Formel XII kann mit der Verbindung der Formel XIIlin der gleichen Weise wie bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln VI und VII gekuppelt werden.

Die Verbindung der Formel XIII kann aus Dopa in der gleichen V/eise wie bei der Ueberführung der α-Aminosäure der Formel IX in d.en geschützten Aminosäureester der Formel VII hergestellt v/erden.

209820/TU6

Bei der Herstellung der Verbindung der Formel XII werden die freien Amino- und Hydroxy-gruppen der Aminosäure in derselben Weise wie bei der Herstellung der Verbindung der Formel VI geschützt. Die Schutzgruppen sind durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse entfernbar. Eine vorhandene geschützte Carboxygruppe in R, ρ kann durch Veresterung in der Weise erhalten werden, dass man die entsprechende ungeschützte α-Aminosäure mit einem Alkohol und einer Mineralsäure wie Salzsäure behandelt. Auf diese Weise tritt Veresterung selektiv an der von dem asymmetrischen Kohlenstoffatom entferntesten Carboxygruppe ein. Hierbei können beliebige Veresterungsmethoden verwendet werden.

Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel Ha wird eine Verbindung dar Formel

R₁--NH-CH-COOH

^CH2 VI

OH

in der R,- die oben gegebene Bedeutung hat und die phenolischen Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein können,
mit einer Verbindung der Formel

IV -OH

in der die phenolischen Hydroxygruppen duroh hydrolysierbare Gruppen geschützt sein können,

209820/1 U6

BAD O

umgesetzt. Man erhält so eine Ausgangsverbindung der Formel

0
Il

R₅-NH-CH-C-NH-CH₂

^CH2 ?^H2 Ha

OH

OH OH

in der Ej. die oben gegebene Bedeutung hat und die phenolischen Hydroxygruppen in der oben angegebenen Weise geschützt sein können.

Diese Kupplungsreaktion wird in derselben Weise wie bei der Kupplung der Verbindungen der Formeln VI und VII zur Herstellung einer Ausgangsverbindung der Formel Hb durchgefülirt.

Die Verbindungen der Formeln II (d.h. der Formeln Ha, Hb und lic) können in die entsprechenden Endprodukte der Formel I (d.h. der Formeln Ia, Ib und Ic) durch Hydrogenolyse und/oder Hydrolyse übergeführt werden, je nachdem welche Schutzgruppen in den Ausgangsverbindungen der Formel II vorhanden sind.

Falls in den Ausgangsverbindungen der Formel II (d.h. der Formeln Ha, Hb und lic) IU Aralkoxycarbonyl und Rg Arylniederes-alkyl darstellt und die phenolischen Hydroxygruppen durch Aryl—niederes-alkoxycarbonyl oder Aryl-niederes- alkyl geschützt sind, können diese Gruppen entweder durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse entfernt werden. Die Hydrogenolyse kann durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Zur Durchführung der Hydrierung können beliebige übliche katalytisch^ Hydrienuigsmethoden verwendet werden. Eine bevorzugte Methode ist die Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Palladium auf Bariumsulfat, in einem Lösungsmittel enthaltend einen Alkohol und eine organische Säure,' wie beisplels-

209820/1U6

BAD OBi

weise in einer Mischung von Essigsäure und Methanol. Es können aber auch andere übliche HydrierungBkatalysatoren verwendet werden, wie beispielsweise Palladiumoxyd oder Palladiurachlorid. Beliebige Lösungsmittel wie beispielsweise die oben angegebenen Lösungsmittel können verwendet werden. Andere bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Aethylacetat, Dioxan oder Diäthylather. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa O⁰O und etwa 100 G durchgeführt, je nach der Rückfluss- und Gefriertemperatur des Lösungsmittels.

Palis nicht sämtliche Schutzgruppen der Ausgangsverbin-P düngen der Formel II durch Hydrogenolyse entfernt werden» können durch diese Hydrogenolyse Verbindungen erhalten werden, welche ausserhalb der Formel II fallen, d.h. der Formel

R₁-_Ί-MI-OH-CO-IiH-OH-R-., III

■"51 ι J 31

entsprechen,

in der R₁-, Wasserstoff oder eine hydrolysierbare Gruppe darstellt, eine der Gruppen R,„ und. Rp, 3,4-Dihydroxybenzyl bedeutet und die andere " .3>4-Dinydroxybenzyl oder einen Rest, der zusammen mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest der Verbindung der Formel III einen gegebenenfalls geschützten Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen ei -Aminosäure darstellt, oder die Gruppe-

*=J ^0H
bezeichnet,

in der R. niederes Alkyl darstellt; wobei eine vorhandene Amino- oder Carboxylgruppe in den Gruppen R,- und Rp_ durch eine hydrolycicrbarc Gruppe geschützt sein kann, vorhandene Hydroxygruppen

209820/1U6

BAD ORIGINAL

durch hydrolysiertaare Gruppen geschützt sein können, ausser in Radikalen der obigen Formel (a), worin die Hydroxygruppe frei ist} und Wasserstoff oder niederes Alkoxycarbonyl darstellt; wobei, falls R^-, Wasserstoff darstellt,

₇,

R₁ und R beide ^,4-Dihydroxybenzyl darstellen, das durch hydrolysierbare Gruppen geschützt sein kann; und wobei Formel III mindestens eine hydrolysierbare Gruppe und mindestens eine freie Amino- und/oder Carboxy-gruppe enthält.

Die Untergruppe der auf diese V/eise aus Verbindungen der Formel Ha erhaltenen Verbindungen der Formel IH hat die Formel

R -NH-CH-CO-IJH-CH

HIa

OH

in der E^₁ die obige Bedeutung hat und die Hydroxygruppen durch die oben in Formel III definierten Gruppen geschützt sein können,

die aus Verbindungen der Formel Hb erhaltene Untergruppe der Verbindungen der Formel III hat die Formel

0 0

Il Il

R,..,-NH-CH-C-NH-CH-C-OR^, 51 ι ι 61

R_nI₁ IHb

209820/1146

in der Rj--, die obige Bedeutung hat, R^-, niederes Alkyl darstellt, Rp. eine oben unter R definierte Gruppe bedeutet und die Hydroxygruppen durch die oben in Formel III definierten Gruppen geschützt sein können;

und die aus den Verbindungen der Formel lic erhaltene Untergruppe der Verbindungen der Formel III hat die Formel

0 0

Il l!

R_c1 -NH-CH-C-NH-CH-C-OR^₁ 51 j j 61

R_n u CH,

■ OH

in der R₁-, die obige Bedeutung hat, R^₁ niederes Alkyl darstellt, R.,, eine oben unter R-j^-2 definierte Gruppe bedeutet und die Hydroxygruppen durch die oben in Formel III definierten Gruppen geschützt sein können.

Die Verbindungen der Formeln II und III (Ci₀Ii, der Fome±n Ha, Hb, Hc, IHa, IHb und IHc) können durch Säurebehandlung hydrolysiert werden. Diese Säurebehandlung kann erwünscht eni'alls vor oder nach der oben beschriebenen Hydrierung durchgeführt werden«, Flir diese saure Hydrolyse kann eine beliebige starke Mineralsäure verwendet werden. Bevorzugte Mineral/.jäuren sind beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoff sluire, Broiav?fir-:3crstoffsäure und Jodwasserstoffsäure. Bei Vervendun^ einer starken Mineralsäure wird die Reaktion üblicherweise in einem organLachen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Es si;;·· si: ure, Diozian oder Aceton, bei Temperaturen «wischen 25 und 100 C. ίί?ν.·Λι einer anderen Ausrührungöxünii der- ui'iinuLui:::Kgfci;ⁱilöi..^f-*rL

209820/1U6 "^~"

BAD ORIGINAL

- 27) -

werden die Verbindungen der Formeln II und III durch. Behandeln mit einer Lewis-Säure hydrolysiert, beispielsweise mit Bortriflaorid. Diese .Säurebehandlung wird zveckaässigerweise in eineia Aether oder in einem halogenierten Kohlenwass er stoff durchgeführt, vorzugsweise in Ilethylenchlorid und/oder Diäthyläther. Die Reaktion wird zweekmässigerweise bei einer Temperatur zwischen -78⁰C und 35°C durchgeführt. Aryl-niedere-alkyl- oder Alky!gruppen, welche die Hydroxygruppen schützen, Aryl-niedere-alkyl~ oder Ally !gruppen, welche die Carboxygruppen schützen sowie auch t-Butoxycarbonylgruppen, welche Aminogruppen in den Verbindungen der Formeln II und III schützen, werden bei dieser Säurebehandlung ebenfalls hydrolysiert und. entfernt.

Wenn R₂₂ und R₁₂ in den Verbindungen der Formeln Hb und Hc von natürlichen, eine zusätzliche freie. Amino- oder Carboxygruppe enthaltenden et-Aminosäuren abgeleitet sind, wobei diese Amino- und Carboxygruppen durch hydroIysi-erbare oder hydro-, genolysierbare Gruppengeschützt sind, können diese Schutz- · gruppen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in der oben beschriebenen Weise entfernt werden, je nach der Art der Schutzgruppe. Falls die freie Carboxygruppe durch Alkyl verestert j st, können diese Ester in der oben angegebenen Weise hydrolysiert werden. Falls Rpp bzw» R,₂ eine zusätzliche freie Aminogruppe enthält, wie beispielsweise in Lysin, und die Aminogruppe durch eine Aralkoxycarbonylgruppe wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl geschützt ist, kann diese Schutzgruppe durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in der oben angegebenen V/eise entfernt werden. Ferner, wenn die Aninosäurereste eine freie Hydroxygruppe enthalten wie in Tyrosin, welche Hydroxylgruppe durch Alkyl, Alkanoyl oder Aralkanoyl geschützt ist, so können diese Schutzgruppen unter Bildung der freien Hydroxygruppe durch Hydrolyse entfernt worden» Anderseits, falls die freien Hydroxygruppen durch Aralkcxj carbonyl oder Aralkylgruppeji geschützt sind, so könne·)! diese öchutzgruppen durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in der

209820 /114 6 BAD ORIGINAL

oben gegebenen Weise entfernt werden.

Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass, falls in den Verbindungen der Formeln IVj VI mid XIII die phenolisehen Hydroxygruppen durch Aralkoxycarbonyl, niederes Alkyl, Aryl-, niederes-alkyl, niederes Alkanoyl oder Aryl-niederes-alkanoyl geschützt sind, die Verbindungen der Formeln Ha, Hb und lic in vorteilhafter Weise und in hoher Reinheit hergestellt werden können_β

Freie Säuren der Formeln Ib und Ic sind amphoter. Diese Verbindungen sind in Wasser löslich sowie auch in Säuren und in Alkalien, mit welchen sie Salze bilden.

Die Verbindungen der Formeln Ib und Ic bilden pharmazeutisch verträgliche Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen. Die Verbindung der Formel Ia bildet mit pharmazeutisch verträglichen Säuren Salze. Die zur Bildung der Säureadditionosalze infrage kommenden Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Haieinsäure, Hethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.

Die Verbindungen der Formeln Ib und Ic bilden ebenfalls pharmazeutisch verträgliche basische Salze« Beispiele -von bevorzugten pharmazeutisch verträglichen basischen Stilzcn der Verbindungen der Formeln Ib und Ic sind Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliuinsalze sowie auch Erdalkalimetallsalze wie KaMumsalze.

Die Salze der Verbindung der Fornel I können durch Zusatz einer anorganischem oder organischen Säure oc*er Base zu einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, Diroc lleak-

209B2Q/1U6

BADORiGfNAL

tion kann in einem beliebigen inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Diäthylather, Chloroform etc. durchgeführt werden» Die Salzbildung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch können Temperaturen von -j50° bis zur Siedetemperatur angewandt werden.

Die. Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind als Anti-Parkinson-Mittel "verwendbar. Sie finden in Form der üblichen pharmazeutischen Präparate Verwendimg, welche diese Verbindungen in Mischung mit üblichen pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial!en zur internen Verabreichung enthalten. Diese Präparate können parenteral oder oral administriert werden.. Die zu verabreichende Wirkstoffmenge kann den einzelnen Bedürfnissen angepasst werden; beispielsweise können etwa 10 mg bis etwa 70 mg Wirkstoff ρ»ο./kg/Tag verabreicht werden. Diese Dosen können als Mnzeldosis oder in unterteilter Form verabreicht v/er den.

Die pharmazeutischen Präparate können übliche organische oder anorganische inerte Trägermaterialien enthalten, wie beispielsweise V/asser, G-elatine, Milchzucker, Stärke. Magnosiumstearat, Talk, planzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. Die pharmazeutischen Präparats können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder JsiauloiOiu.-n vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilf»stoffe wie Konservienmgs-, Stabi~ linierun.;,';-, ITet'z- oder Emulgiermittel oder Salze zur Veränderung das 0,'j-notischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate können 1-99 Gew. % dot; Wirk:: Oof fen der Formel I und 1-99 Gew.^' doü Lnorlc-ri Trli^eri; Lilt

Ziiu"· liaCuiiv; !.c u'Oi' Aiii- Ϊ -I'cii'k.i.i;.ioii~V/ \.u\\hi,'.' der¹ Vf-x'b L der i^foi'iiv.i i. 1 kann der ΒοΓυηά, dass Verbindungen wiu L-Dopa

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>, 4-dihydr oxypheiiyl) -alany l-L-3- (3 > 4-dihydroxyphenyl)-alanin/, Glycyl-L-dopa und L-Tyrosyl-L-dopa., wenn sie an Mäusen mit Reserpinkatatonle verabreicht werden, EDp- -Vierte von weniger als 300 mg/kg i.p./nerangezjDgen werden [Chesare et al. Archives Internationales des Pharmacodynamie et de Therapie I69 (1967), Seite 26]. In demselben Test zeigt L-Dopa einen ED^ -Wert von 430 mg/kg i.p..

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Der in den Beispielen verwendete Aether ist Diäthyläther. Der verwendete Petroläther siedet in einem Bereich zvrischen 37 und 63 C.

BADOBiGINAL

Beispiel 1 L-Dopa-benzylester-hydrochlorid

Ein Gemisch von L-I>opa/3-(3,4-^hydroxyphenyl)-alanin./; 0-0,0 g, 0,05 HoI) und Benzylalkohol (250 ml) wird in einem mit einem Rückflusskühler und magnetischen Rührer versehenen 1 Liter Rundkolben vorgelegt. Der Kolben wird in ein iDisbad eingetaucht. Nun v/erden 50 nil Thionylchlorid unter Rühren tropfenweise während einer 30-minutigen Zeitspanne zugesetzt. Das Eisbad wird entfernt und die Lösung wird 6 Stunden auf 3.00 erhitzt. Anschliessend wird die Lösung mit Diäthyläther versetzt und bei 0 stehen gelassen. Man erhält L-Dopa-benzylester-hydrochlorid als ein kristallines Produkt. Nach Umkristallisation aus Aethanol/ Diäthyläther schmilzt das Produkt bei 174-170 .

Das erhaltene Hydrochlorid wird durch Behandeln mit wässriger Matriuiabicarbonat lösung, Extrahieren in Aethylacetat und Eindampfen zur Trockene in L-Dopa-benzylester übergeführt..

Beispiel 2
N-Benzyloxycarbon.yl-L-dopa

55 ml 1,0 M Katriiunlijdroxydlösung (0,055 Hol) und 300 ml Wasser werden in einem mit 2 Tropftrichtern und einem mechanischen Rührer versehenen 1 Liter Dreihalskolben vorgelegt. Stickstoff wird durch das System geblasen und L-Dopa (11,95 g, 0,06 Mol) wird hinzugefügt. Anschliessend werden 9,35 g Benzyloxycarbonylchlorid (0,055 Hol) in 55 ml JJiäthylather und 55 ml 1,0 M Katriumhydroxydlösurig (0,055 WoI) unter schnellem Rühren innerhalb 30 Minuten tropf einreise hinzugefügt.

Das iioaictionsgomifjch wird 4-stunden bei -5° gerührt. J-.nnchlioösend wird es in einem Scheid«trichter schnell dreiin:.;!

mit Diätliyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit wässriger 2 M Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Aetherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält N-Benzyloxycarbonyl~L-dopa als einen weissen amorphen Feststoff.

Beispiel 3

N-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester

1,7 g N-Benzyloxycarbonyl-L-dopa in 75 ml Tetrahydrofuran werden in einem mit einem magnetischen Rührer versehenen 250 ml Rundkolben vorgelegt und der Kolben wird in ein Eissalzbad eingetaucht. Anschliessend werden 1,5 g L-Dopa-benzylester (5 niMol) zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird mit 1,05 g Dicyclohexylcarbodiimid (5 mMol) behandelt und das. Reaktionsgemisch wird anschliesaend 2 Stunden bei -5 gerührt. Man erwärmt anschliessend auf Raumtemperatur, wobei die Ausfällung von Harnstoff anfängt. Das Ganze wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird filtriert, zur Trockene eingedampft, in Essigester aufgelöst und nach dreimaliger Extraktion nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung und Salzsäure, über Magnesiumsulfat ge- - trocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält N-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester als einen nahezu weissen amorphen Peststoff.

Beispiel 4
L-Dopa-L-dopa

3,0 g N-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester (5 mMol) werden in einem 500 ml Druckkolben vorgelegt. 75 ml Methanol, 5 ml Eisessig und 5 g eines Gemisches enthaltend 5 Gewichtsprozent Palladium und 95$ Bariumsulfat v/erden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird bei 3,5 kg/cm 4 Stunden hydriert.

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BAD OFUGINAL ·

Das Reaktionsgemisch, wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und zur Trockene eingedampft. Das Procedere des Eindampfens aus Wasser wird noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wird anschliossend in Wasser gelöst, filtriert, um unlösliche Anteile zu entfernen xind gefriergetrocknet. Das erhaltene Produkt wird in 20 ml V/asser gelöst, filtriert und gefriergetrocknet. Das Procedere wird nochmals wiederholt. Man erhält L-Dopa-L-dopa als einen weissen amorphen Feststoff vom Schmelzpunkt 168-171 , welcher wieder erstarrt und "bei 283-286 unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel ^

N _r 0,0' -t ris-Benzyloxycarbonyl-li-dopa

Ein 3 Liter Dreihalsrundkolben ausgerüstet mit mechanischem Rührer und Stickstoffeinlass wird in ein Eissalzbad eingetaucht und mit 240 ml 1 M wässriger Natronlauge (0,24 Mol) und 500 ml V/asser versetzt. Nach viertelstündiger Stickstoff begasung werden 47»4 g (0,24 Mol) L-Dopa hinzugefügt. Die kalte gerührte Lösung wird tropfenweise gleichzeitig mit 800 ml 1,0 M wässriger Natronlauge (0,80 Mol) und 136,5 g (0,80 Mol) Benzyloxycarbonylchlorid in 800 ml Diäthyläther innerhalb 30 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend bei 0° 2 Stunden und bei 25 über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Der entstandene Niederschlag wird mit Diäthyläther gewaschen, mit 1 η wässriger Citronensäure verrieben und dreimal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Auszüge worden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben und untor vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so Ν,Ο,Ο'-tris- Vji;;i'/.j\ oxyc^rbonyl-L-dopa alt» einen amorphen bräunlichen hygroskoplf;r;bon. Fc; Uj tof f.

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Beispiel 6

N₁ ,0,0' -tris-Benzyloxvcarbonyl-L-dopa-L-dopa-benavlester

Zwei 1 Liter Dreihalsrundkolben,ausgerüstet mit mechanischem Rührer und eingetaucht in ein Eissalzbad,werden mit je 16 g N,0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa (ingesamt 32,0 g; 0,0534 Mol) und 7,67 g L-Dopa-benzylester (insgesamt 15,34 g; 0,0534 Mol) in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran beschickt. Die Reaktionsgemische werden abgekühlt und mit je 5,5 g Dicyclohexylcarbodiimid (insgesamt 11,0 g; 0,0534 Mol) in 30 ml Tetrahydrofuran [vorher getrocknet durch Filtrieren durch eine Aluminiumoxydkolormel vex'setzt. Die Reaktionsgemische werden bei 0 2 Stunden und bei 25 über Nacht gerührt. Die Reaktionsgemische werden filtriert und die Filtrate vereinigt und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 1,2 Liter Diäthyläther aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit je 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung ,dreimal mit je 150 ml Citron ensäurelösung und dreimal mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in einer kleinen Menge Chloroform aufgenommen, durch ein Kieselgelkiesen filtriert und mit Chloroform/ Hexan (1:1 Volumenteile) eluiert. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft. Man erhält N_fö,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester als einen amorphen weissen Feststoff.

Beispiel 7
L-Doιa-L-dopa

Jäin 500 Liter Druckkolben wird mit 30,3 g M,0,0^f-tris--Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-bonayloster (34,9 m?-Iol), 2C;0 ml Methanol, 500 ml Eisessig und 5 £ eines f'eniychcö enthaltend 5 GuW."/Ό Palladium und ^lJ5 Oew.V» Bariumsulfat büüch.ieV. L. iVu; G^mi.uh

2
wird bei 3,2 kg/cm 17 Stunden hydriert', flach Filtrieren durch

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Diatomeenerde und Eindampfen zur Trockene wird der .Rückstand in 450 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je JOO ml Aethylacetat und antichliessend mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Lösung wird zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen, nochmals zur Trockne eingedampft und anschliessend aus Wasser gefriergetrocknet. Man erhält L-Dopa-L-dopa als einen festen amorphen Peststoff vom Schmelzpunkt 151-154 ·

Beispiel 8

N-c^-Benayloxycarbonyl-L-g- (3 _f 4-dlbenzyloxycarbonyloxyphenyl) -N- (3»4-dime thoxyphenäthyl) -alaninarnid

In einem 250 ml Einhalsinandkolben, der in einem Jüissalzbad eingetaucht ist, werden 12,0 g N.OjO'-tris-BenzyloxycarbonyD-L-3-(3^-dihydroxyphenylalanin (0,02 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Nach Zugabe von 3,62 g Homoveratrylamin (9_f92 Hol) wird die Lösung bei -5° 15 otunden gerührt.

Nach Zugabe von 4,13 g Dicyclohexylcarbodiimid (9»92 Mol) wird das Rühren 2 Stunden bei -5° und 2 Tage bei 25° fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, zur Trockene eingedampft, in 75 ml Chloroform aufgenommen und nacheinander dreimal mit je 50 ml gesättigter wässriger Natronbicarbonatlösung, dreimal mit je 50 ml gesättJ.gter Kaliumchloridlösung und dreimal mit je 50 ml wässriger Citronensäui-elöeung extrahiert. Die Chloroforraphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird aus Methanol kristallisiert. Man erhält

N-a-Benzyloxycarbonyl-L-3- (3,4-dibenzyloxycarbonyloxypheriyl) N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-elaiiinamid als einen weissen amorphen Feststoff vom Schmelzpunkt 135,5-138,5°.

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Beispiel 9

L-3- (3.4-Dihydroxyphenyl) -ti- (3,4-dime thoxyphenä thyl) -alaninamid-acetat

In einem 500 ml Druckkolben werden 16,1 g N-α-Benzyloxy- ^; earbonyl-L-3- (3»4-dibenzyloxycarbonyloxyphenyl) -N- (3»4-dimethoxyphenäthyl)-alaninamid (0,0211 Mol) ein Gemisch von Methanol: Tetrahydrofuran:Essigsäure (100:50:10 Teile pro Volumen) und 5,0 g eines Gemisches enthaltend 5 Gew.$ Palladium und 95 Gew.?» Bariumsulfat vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird bei 3,2 kg/cm*" W 17 Stunden hydriert, durch Diatomeenerde filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird viermal aus V/asser eingedampft, in Wasser aufgenommen, durch Kohle filtriert und gefriergetrocknet. Man erhält L-3-(3»4-Dihydroxyphenyl)-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)-alaninamid-acetat als einen amorphen weissen Peststoff, der bei 74 unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 10 L-3- ( 314-Dihydr oxyphenyl) -H- ( 3.4-dihydr oxyphenäthyl) -

alaninamid-hydrobromid

In einem 500 ml Einhalsrundkolben, ausgerüstet mit magnetischem •I Rührer und Trockenrohr_; werden 4,2 g L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-

(3,4-dimethoxyphenäthyl)-alaninamid-acetat (0,01 Mol) in 100 ml j Methylenchlorid vorgelegt, iline Lösung von 12,5 g Bortribromid : (0,05 Mol, 5 Aequivalente) in Methylenchlorid wird portxonenweise hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 25 über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 75 ml Methanol wird die Lösung sur Trockene eingedampft. Dieses Eindampfen aus Methanol wird aweimal wiederholt. Anschliessend wird der Rückstand aus 50 ml Wasser eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 25 ml DiäthylUther extrahiert. Die \«⁵ssi*ige Phase wird zur Trockene eing*edampft. Der Rückstand wird in V.asser aai"-

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SS · 1 I₁ .

genommen, durch Kohle filtriert und gefriergetrocknet. Man erhält L-3- (3,4-Dihydroxyphenyl) -N- (3,4~dihydroxyphenäthyl)-alaninamidhydrobroinid als einen amorphen fast weissen Peststoff, der "bei 104 unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 11 L-Dopa-äthylester

Ein Gemisch von 5 g L-Dopa (0,025 Mol) und 150 ml Aethanol werden in einem in ein Eisbad eingetauchten 500 ml Rundkolben,ausgerüstet mit Rückflusskühler und magnetischem Rührer, vorgelegt. Anschliessend werden unter Rühren 25 ml Thionylchlorid tropfenweise innerhalb 30 Minuten augegeben. Das Eisbad wird entfernt und die Lösung unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt. Die Lösung wird anschliessend zur Trockene eingedampft und mit Aether verrieben. Man erhält ein festes Produkt, das aus Aethanol/Aether umkristallisiert wird.

Das erhaltene L-Dopa-äthylester-hydrochlorid wird in die freie Base, d.h. in L-Dopa-äthylester durch Behandlung mit gesättigter wässx'iger Natriumbicarbonatlösung und Bxtraktion in Essigester gefolgt von Eindampfen zur Trockene übergeführt.

Beispiel 12 N-Benzyloxycarbonyl-L-do pa-äthyle st er

In einem inein Eissalzbad eingetauchten 250 ml Einhalsrundkolben ■ werden 3,5 *c L-Dopa-äthylester-hydrochlorid (13,4 mMol) in 134 ml 0,1 M Natriuruhydroxydlösung (13,4 mMol) vorgelegt. Unter schnellem Rühren werden gleichzeitig 2,06 g Benzyloxycarbonylchlorid (12,1 HiMoI) in 25 ml Aether und 12,1 ml 1,0 M Natriumhydroxydlösung (1^,1 mMol) .hinzugefügt. Anschliessend wird .1 Stunde bei -5 und 1 fJtundc bei 2.¹P weitenjerührt. Das Reaktionsgeraiüch wird mit 1 M Lialzfjäure anguyäuerl und iuLl Aether extrahiert. Die Aetherphase wird nacheinander ru.Lt gesättigter wässriger llatriumbicarbonat-

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lösung, gesättigter wässriger Kaliumchloridlösung und 1 M Salzsäure extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält 3»45 g i-I-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-äthylester als ein farbloses OeI.

Beispiel 13
ίΙ,Ο,Ο'-Tris-benayloxycarbon.Yl-L-dopa-L-dopa-äthylester

In einem 1-Liter Dreihalsrundkolben, ausgerüstet mit mechanischem Rührer und eingetaucht in ein Eissalzbad,werden 16,0 g NfOjO'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa (0,0267 Mol) und 6,01 g L-Dopa-äthylester (0,0267 Mol) in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt. Nach Abkühlung des PLeaktionsgemisches werden 5>5 g Dicyclohexylcarbodiimid (0,0267 Mol) in 30 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das .Reaktionsgemisch wird 2 stunden bei 0 und über Nacht bei 25 gerührt. Das Ganze wird filtriert, zur Trockene eingedampft, in Aethyläther aufgenommen, filtriert und nacheinander dreimal mit gesättigter Natriumblcarbonatlösung dreimal mit 2 M wässriger Gitronensäurelösung und dreimal mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält NjO.O'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopaäthylester.

Beispiel 14 L-Dopa-L-dopa

Säurehydrolyse von ti ₁0,0' -tr.i s-Benzyloxy carbonyl-Ii-dopa-I-d ο pa-ät hyl e a t e r

Eine Suspension von 4,04 g N,Ü,u'-tria-Beru<;yloxyoarbori,yl~ L-dopa-äthylester (0,005 Mol) in 100 ml 12 M Balze Kur e wird 83 Minuten auf 37° erhitzt. Ancchliesseud wird das Hoakkior.s£erj-;?i.-.ch mit Aether extrahiert und die wässrige Lösung :>,\\ι> Tro;:i:no e.in/gedampft. Der Hückstand wird in V/uaaor aufgemuiUien und nochmals

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zur Trockene eingedampft. Dieses Procedere wird zweimal wiederholt. Man erhält schliesslich L-Dopa-L-dopa, das aus einer kleinen Menge Wasser kristallisiert.

Beispiel 15 N-Benzylo xycarbonyl-L-dopa

Ein Gemisch von 3,5? g N-Benzyloxycarbonyl~L-dopa-äthylester (0,01 Mol), 5113 g Benzylbromid (0,03 Mol), 5,53 g Kaliumcarbonat (0,04 Mol) und 50 ml Aceton werden. 16 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, in Essigester aufgenommen und mit V/asser extrahiert. Die Essigesterphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wird in 10 ml 1 M Natriumhydi-oxyd (0,01 Mol) aufgenommen . 20 ml Dioxan und 10 ml v/asser werden hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei 25° gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Diäthylather extrahiert. Die wässrige Phase wird mit kalter 1 M Schwefelsäure angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit v/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält li-Benzyloxycarbonyl-L-dopa.

Beispiel 16 H-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester

In einem in ein Eissalzbad eingetauchten 1 Liter DreihalsrundkoIben, ausgerüstüt mit mechanischem Rührer, werden 5,12 g N-Bensyloxycarbonyl-L-OLopa (0,01 Mol) und 2,87 g L-Dopa-benzylester (0,01 Mol) in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt. Das Reaktionsch wird wit 2,06 β DicyclohexyJcarbodiimid (0,01 Mol) ver-

ijot.:;t« DiXB Koaktionn^onri och wird 2 Stunden bei 0 und über ilacht bo:i 25 gerührt; filtriert, zv:r Trocken π oingfjd»!nj.jft, in Aelhyläther aufgenommen, filtriert und nachoiiif-nder dreimal mit gc—

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sättigter Natriumbicarbonatlösung, dreimal mit 2 M wässriger Citronensäurelösung und dreimal mit gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die ätherische Phass wird zur Trockene eingedampft. Man erhält IT-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-bonsylester.

Beispiel 17 L-Dopa-L-dopa. Hydrierung von ff-Bengyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester.

In einem 250 ml Druckkolben werden 3,91 g N-Bensyloxycarbonyl-L-dopa-3j-dopa-benzylester (0,005 Mol) vorgelegt. Mach Zugabe von 50 ml Methanol, 1 ml Eisessig und 1 g eines Gemisches enthaltend 5 &ew.$ Palladium'und 95 Gew.jS Bariumsulfat wird das Gemisch bei 2,8 kg/cm 18 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Diatomeenerde filtriert, zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die wässrige Lösung wird sur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen, nochmals zur Trockne eingedampft und schliesslich aus einem kleinen Volumen Wasser kristallisiert. Mari erhält L-Dopa-L-dopa.

Beispiel 18
L-Dopa-L-dopa.

Bortribromidspaltung von N-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-Ij-dopa-benzylester.

In einem 250 ml Binhalsrundkolben werden 782 mg H-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-L-dopa-benzylester (1,0 raMol) in 50 ml Methylenchlorid vorgelegt. 2,50 g Bortribromid (10 mMol, 10 Aequivalente) werden unter ltühren tropfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 14 Stunden bei 2b° weitergerührt. Nach Zugabe von 50 ml V/asser werden die Phasen voneinander getrennt. Die wäsöx'ifoe Phase wird dreimal mit Aethyläther gevraschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Waaaor aufge-

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nommen, nochmals zur Trockene eingedampft und schliesslich aus einem kleinen Volumen Wasser kristallisiert. Man erhält L-Dopaii-dopa.

Beispiel 19 N^-bis-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin

57,5 g L-Tyrosin (0,317 Mol) werden in 300 ml 2 η Natriumhydroxydlösung bei 0° aufgelöst. Die Jjösung wird unter Rühren gleichzeitig innerhalb 60 Minuten mit 140 g Benzyloxycarbonylchlorid und 400 ml 4 η Natriumhydroxydlösung versetzt. Die lösung wird dreimal mit Aether gewaschen und anschliessend mit 4 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der gebildete weisse Niederschlag wird in 1 Liter Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man einen kristallinen Rückstand. Nach dem Umkristallisieren aus kochendem Tetrachlorkohlenstoff erhält man N,O-bis-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin, das bei 123-126 schmilzt.

Beispiel 20 N_t0-bis-Benzyloxycarbonyl-3-methoxy-L-tyrosin

In einem in ein Eissalzbad eingetauchten 500 ml Dreihalsrundkolben, ausgerüstet mit mechanischem Rührer,werden 23,7 ml 1 M Natriumhydroxydlösung (23,7 mMol) und 50 ml Wasser vorgelegt. Das Reaktionagemisch wird 20 Minuten unter Rühren mit Stickstoff begast und anschliessend mit 5,0 g 3-Methoxy-L-tyros.in (23,7 mMol) versetzt. unter heftigem Rühren werden nun gleichzeitig 52,2 ml 1 M Natriumhydroxydlösung (52,2 mMol) und 8,9 g Benzyloxycarbonylchlorid (52,2 mMol) in 50 ml Aether innerhalb 30 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionagemisch wird 1,5 Stunden bei -5 und 1 Stunde bei 25 WQitergerührt. Das Reaktionogemisch wird in einen Scheidetrichter übergeführt und dreimal mit je

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.-..38 - ■

200 ml Aether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit gesättigter, wässriger Citronensäure angesäuert und dreimal mit je 200 ml Aether extrahiert. Diese ätherische Lösung wird viermal mit je 400 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben. Nach dem Filtrieren erhält man N,0-bi3-Benzyloxycarbonyl-3-methoxy-L-tyrosin als weisse Prismen, die bei 126-129 schmelzen.

Beispiel 21 N,0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-D-dopa

Nach den Angaben von Beispiel 5 erhält man ausgehend von D-dopa N,0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-D-dopa, das bei 80-85 schmilzt.

Beispiel 22 O-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-bonzylester-hydrochlorid

9,0 g (0,022 Mol) N,O-bis-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin werden in 500 ml Aethyläther dispergiert und innerhalb 60 Minuten mit 5 g Phosphorpentachlorid umgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand noch zweimal aus Diäthyläther eingedampft. -Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 100 ml 1 η Salzsäure in Benzylalkohol versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei 50° gerührt. 10 Volumen Diäthyläther werden hinzugefügt und das erhaltene Produkt wird aus Methanol und üiäthyläther umkristallisiert; Man erhält Ο-Benzyloxyearboriyl-L-tyrosin-bon''.ylester-hydrochlorid, das bei 196-197

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Beispiel 23

5-Methoxy-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-benzylest er-hydro-

chlorid

In einem 1 Liter Dreihalsrundkolben werden 6,6 g Ν,Ο-bis-Benzyloxycarbonyl—3-niethoxy-Ii-tyrosin (13»8 mMol) in 200 ml trockenem Chloroform vorgelegt. Nach Stickstoffbegasung werden 2,88 g Phosphorpentachlorid (13t8 mMol) unter Rühren innerhalb einer Stunde hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml trockenem Chloroform aufgenommen und das Ganze zur Trockene eingedampft. Dieses Procedere wird zweimal wiederholt. Man erhält das N-Carboxyanhydrid von 3-Methoxy-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin als ein farbloses OeI.

Dieses OeI wird in einem 1 Liter Rundkolben, ausgerüstet mit Trockenrohr und magnetischem Rührer vorgelegt und mit 150 ml einer frisch hergestellten Lösung von 0,7 M Salzsäure in Benzylalkohol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 35 Minuten bei 50° gerührt, auf 25° abgekühlt und anschliessend mit 450 ml trockenem Diäthyläther und 900 ml Petroläther behandelt. Das erhaltene Produkt wird aus Aethanol/Aether/Petroläther umkristalli-Biert, wobei man 3-Methoxy-O-benzyloxyearbonyl-L-tyrosin-benzylester-hydrochlorid als weisse Kristalle erhält, die bei 76-80 schmelzen.

Beispiel 24

Allgemeine Methode zur Kupplung von N-Benzyloxycarbonylaminosäuren mit O.O'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-aopa-benzylestorn

Die N-BenzyloxycarbonylaminoBäure und das Q,O'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester-hydrochlorid werden in Metliylenchlorid in einem Dreihalerundkolben, ausgerüstet mit Trockenrohr und mechanischem Rührer, vorgelegt.und in ein Eisbad eingetaucht.

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- 4ο -

Ein Aequivalent Triäthylamin und anschliessend ein Aequivalent picyclohexylcarbodiimid werden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0 und über Nacht bei 25 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft, in Chloroform aufgenommen und mit 5$iger (Gew.) wässriger Natriumbic/arbonatlösung und 0,05 M Salzsäure extrahiert. ' Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockene eingedampft und kristallisiert.

Beispiel 25

k N-Benzyloxycarbonylglycyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester

1,07 g Benzyloxycarbonylglycin (5,1 mMol) und 3,0 g 0,0'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester-hydrοChlorid (5,1 mMol) in 50 ml Methylenchlorid und 5,1 mm Dimethylformamid werden nach den Angaben von Beispiel 24 mit 516 mg Triäthylamin (5,1 mMol) und 1,07 g Dicyclohexylcarbodiimid (5,1 mMol) umgesetzt. Nach der Aufarbeitung gemäss Beispiel 24 erhält man N-Benzyloxycarbonylglycyl-0,0' -bis-benzyloxycarbonyl-L-dopabenzylester als ein farbloses OeI.

Beispiel 26

N _t O-bis-Benzyloxycarbonyl-3-methoxy-L-tyrosyl-0,0'-bisbenzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester

2,40 g ^,O-bis-Benzyloxycarbonyl-S-methoxy-Ii-tyrosin (5,0 mMol) und 2,96 g 0,0'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester-hydrochlorid (5,0 mMol) in 125 ml Methylenchlorid werden nach den Angaben von Beispiel 24 mit 507 mg Triäthylamin (5,0 mMol) und 1,05 g Dicyclohexylcarbodiimid (5,1 mMol) umgesetzt. Nach der Aufarbeitimg gemäss Beispiel 24 erhält man N,O-bis-Benzyloxycarbonyl-3-methoxy-L-tyrosyl-O, C^! -bis-benzyloxycarboiiyl- L-dopa-benzylester als ein weisses kristallines Produkt nach

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• - 4l -

Kristallisieren aus Essigester-Aether, Estfz? =-11,09 (c = 2,1$ Chloroform).

Beispiel 27

N»O-bis-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-Q , 0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester · .

4,2 g N,O-bis-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin (0,0094 Mol) und 5»6 g 0,0'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester-hydroehlorid (0,0094 Mol) in 60 ml Methylenchlorid werden mit 2,13 g Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von 1,33 ml Triäthyiamin nach der Methode von Beispiel 24 miteinander umgesetzt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Harnstoffs wird das Filtrat mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhält man einen festen Rückstand, aus dem man nach dem Umkristallisieren aus Essigester und Petroläther N,O-bis-Benzyloxycarbonyl-L-tyrοsyl-0,0'-bis-benzylo xy~ carbonyl-L-dopa-benzylester erhält, der bei 120-123 schmilzt.

Beispiel 28

N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-O,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzy^ester

5,6 g Benzyloxycarbonyl-L-alanin (0,025 Mol) und 15 g 0,0'-bis-Benzyloxyc^arbonyl-L-dopa-benzylester-hydrochlorid (0,25 Mol) werden in der in Beispiel 24 angegebenen V/eip.e in Methylenchlorid mit Hilfe von 5,15 g Dicyclohexylcarbodiimid (0,025 Mol) und 3»55 ml Triäthyiamin miteinander gekuppelt. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 24 erhält man N-Ben?.yloxycarbonyl-L-alanyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L*-dopa-benzylester, der bei 132-135° schmilzt.

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Beispiel 29

N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-O , O' -bis -Begzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester

8,88 g OjO'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylesterhydrochlorid (0,015 Mol) und 3»98 g Benzyloxycarbonyl-L-leucin (0,015 Mol) werden in Gegenwart von 3,4 g Dicyclohexylcarbodiimid und 2,12 ml !Driäthylarain in 70 ml Methylenchlorid in der in Beispiel 24 angegebenen Weise miteinander gekuppelt. Das Eeaktionsgemisch wird gemäss Beispiel 24 aufgearbeitet, wonach man Ii—Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-0,0' -bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzyl- * ester erhält, der bei 105-108° schmilzt.

Beispiel 30

N_t 0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-D-dopa-0.0'-bis-benzyloxycarbonyl-»Ir~dopa-benzyle st er

4,8 g NjOjO'-tris-Benzyloxycarbonyl-D-dopa (8,0 mMol) und 4,75 g O.O'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester (8,0

mMol) in 225 ml Methylenchlorid werden in Gegenwart von 804 mg Triäthylamin (8,0 mMol) und 1,66 g Dicyclohexylcarbodiimid (8,05 mMol) in der in Beispiel 24 angegebenen Weise miteinander umgesetzt. Nach Kristallisieren aus Essigester-Petroläther erhält man N, 0,0' -tris-Benzyloxycarbonyl-D-dopa-0 ₁ 0^! -bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester als weisse Prismen, die bei 154-160 schmelzen.
*

Beispiel 31

N-Benzyloxycarbonyl-'X~benzyl-l·-glutam.γl-Q. 0^s -bisbenzyloxycarbqnyl-L-dopa-benzylester

3,72 g li-Benzyloxycarbonyl-y-benzyl-L-glutaiaat (10 mMol) und 5,92 g OjO'-bis-Benzyloxycai'bonyl-Ii-dopa-benzylester-hydi^ochlorid (10 mMol) in 75 ml Methylenchlorid werden in Gegenwart von .1,40 ml Triäthylamin (10 mMul) und 2,06 g Dicyclohexylcarbcdiimid

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(10 mMol) in der in Beispiel 24 angegebenen Weise miteinander umgesetzt. Das Reaktionsprodukt, N-Benzyloxycarbonyl- &-beiizyl-L-glutamyl-O,O'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester fällt nach dem Umkristallisieren aus Essigester /Petroläther als weisses kristallines Produkt an.. frQ^ = -10,70° ( c = 1% Methanol).

Beispiel 52

Allgemeine Methode für die Herstellung von K,0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-aminosäure-benzylestern

Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa und das Amiriosäurebenzylester-hydrochlorid werden zusammen mit Methylenchlorid in einem in ein Eisbad eingetauchten Dreihalsrundkolben ,ausgerüstet mit mechanischem Rührer ,vorgelegt. Ein Aequivalent Triäthylamin gefolgt von einem Aequivalent Dicyclohexylcärbodiimid werden hinzugefügt. Das Ganze wird 1 Stunde bei 0 und über Nacht bei 25° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, in Chloroform aufgenommen und mit einer 5%igen (Gew.) wässrigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit 0,05 M Salzsäure extrahiert. Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockene eingedampft und kristallisiert.

Beispiel 55 N,0,Q'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-glycin-benzylester

7,44 g Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa (12,4 mMol) werden mit 2,5 g Glycinbenzylester-hydrochlorid (12,4 inMol) ir 275 ml Methylenchlorid und 12 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 1,25 g Triäthylamin (12,4 mMol) und 2,6 g Dicyclohexylcärbodiimid (12,4 mMol) in der in Beispiel 52 angegebenen V/eise miteinander umgesetzt. Das Heaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen und gemäss Beispiel

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_ 44 -

32 aufgearbeitet, Man erhält Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-glycin-benzylester, der nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan in Form weisser Priemen anfällt, Schmelzpunkt 90-91°.

Beispiel 34

N,0,0'-triB-Benzyloxycarbonyl-L-aopa-3-methoxy-0-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-benzylester

3»18 g N,0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa (5»3 mMol) und 2,50 g 3-Methoxy-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-benzylester-hydro-" Chlorid (5»3 mMol) in 125 ml Mathylenohlorid werden in Gegenwart von 537 mg (5»3 mMol) Triäthylamin und 1,135 g Dicyclohexylcarbodiimid (5»3 mMol) der in Beispiel 32 angegebenen Weise miteinander umgesetzt. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 32 erhält man N, 0,0' -tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-^-niethoxy-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-benzylester,der nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther bei 156-160 schmilzt.

Beispiel 35

N,0.0'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-O-benzyloxycarbonyl-Ir-tyrosin-benzylester

6,9g Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dQpa (0,0115 Mol) und 5»1 g O-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-bensylester-hydrochlorid (0,0115 Mol) werden in Gegenwart von 2,61 g Dieyclonexylcarbodiimid und 1,63 ml Triäthylamin in einem Gemisch von IUO ml Methylenchlorid und 60 ml Dimethylformamid in der in Beispiel angegebenen V/eise miteinander umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäss Beispiel 32 aufgearbeitet. Man erhält N,0·,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-bensylester, der bei 90-93° schmilzt.

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Beispiel ^6 Allgemeine Methode für die Herstellung von freien Dipeptiden

Das geschützte Dipeptid wird in Eisessig-Methanol aufgelöst. Der Katalysator (5$ Palladium auf Bariumsulfat) wird hinzu-

gefügt und das Gemisch wird bei 2,5-3,5 kg/cm hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Diatomeenerde entfernt und das Piltrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, eingedampft und umkristallisiert.

Beispiel 37 Glyeyl-I-dopa

25»6 g N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-O,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester (34,3 mMol) in 240 ml eines 11:1 VoIumengemisches von Methanol-Eisessig werden nach Zugabe von 8,0 g 5SfcLgem Palladium/Bariumsulfat 1 Stunde bei J5,4 kg/cm² hydriert. Das Gemisch wird filtriert, zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen, eingedampft und aus Wasser/Isopropanol kristallisiert. Man erhält Glycyl-L-dopa als weisse Prismen vom Schmelzpun]
schmelzen.

Schmelzpunkt 170-174°, welche wieder erstarren und bei 261-265

Beispiel 38
' ?· Methoxy-L-tyrosyl-L-dopa

2,85 g !!,O-bis-Benzyloxycarbonyl^-methoxy-L-tyrosyl-OjO'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester (2,8 mMol) in 50 ml Methanol, 5 al Eisessig und 30 ml Tetrahydrofuran werden 16

Stunden bei 2,7 kg/cm hydriert. Das Gemisch wird filtriert, zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen, eingedampft und aus Wasser/Isopropanol kristallisiert. Man erhält 3-Methoxy-L-tyroayl-L-dopa als weisse Prismen, die bei 164-166 schmelzen.

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OWGlNAL JNSPECTED

Beispiel 59 L-Tyrosyl-L-dopa

3.5 g NjO-Ms-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-QjO'-bisbenzyloxycarbonyl-L-dopa-benzy!ester (0,0055 Mol) werden in einem Gemisch von 18 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Methanol und 2 ml Essigsäure aufgelöst und in Gegenwart von 1,5 S 5% Palladium/Barium-BUlfat-Katalysator bei 3,2 kg/cm über Nacht hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und Lösungsmittels durch Filtrieren bzw. Verdampfung erhält man 2,45 g eines öligen Rückstands, welcher beim Verreiben in Methanol kristallisiert. Nach Umkristallisieren

ψ aus beissem Methanol erhält man L-Tyrosyl-L-dopa als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 169-171 .

Beispiel 40 L-Alanyl-L-dopa

9.6 g Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-O.O'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester (0,0126 Mol) in einem Gemisch von 100 ml Methanol, -. 100 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Essigsäure werden in Gegenwart von 4 g des obigen Katalysators 6 Stunden bei 3,2 kg/cm hydriert. Nach Atf arbeitung

gemäss Beispiel 36 erhält man L-Alanyl-L-dopa.

Beispiel 41 L-Leucyl-L-dopa

6,58 g N-Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester (0,0082 Mol) werden gemäss Beispiel. 36 mit 2 g des obigen Katalysators über Nacht bei 3,4 kg/cm hydriert. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 36 erhält man L-Leucyl· Ir-dopa, das in kochendem Isopropanol aufgelöst wird. Nach mehrtägigem Stehen bildet sich langsam ein amorpher Feststoff.

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Beispiel 42 D-Dopa-L-dopa

5,7 g NjOjO'-tris-Benzyloxycarbonyl-D-dopa-OfO'-bisbenzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester (5,0 mMol) in 135 ml Methanol, 15 ml Essigsäure und 100 ml Tetrahydrofuran werden

2 15 Stunden bei 2,9 kg cm gemäss Beispiel 36 hydriert. Das Gemisch wird filtriert, zur Trockene eingedampft und noch mehrmals aus Wasser eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser/Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wird in Wasser aufgenommen und mit Essigester und Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Stickstoff begast und gefriergetrocknet. Man erhält D-Dopa-L-dopa als weisse Prismen, die bei 171-175 schmelzen.

Beispiel 43 -L-Glutamyl-L-dopa

6,05 g N-Benzyloxycarbonyl-^-benzyl-L-glutamyl-C^O'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester (6,65 mMol) in 45 ml Methanol, 5 ml Essigsäure und 30 ml Tetrahydrofuran werden Stunden bei 3,6 kg/cm in der in Beispiel 36 angegebenen Weise hydriert. Das Gemisch wird filtriert, zur Trockene eingedampft und noch einmal aus Wasser eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Aether extrahiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Wasser/Aethanol. Man erhält *6-L-Glutamyl-L-dopa als ein weisses kristallines Produkt, das bei 163-165 schmilzt.

Beispiel 44 L-D opa-ftly c in

5,4 g NjO^'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-glycin-benisylester (7,22 mMol) in 50 ml Methanol, 5 ml Essigsäure und 120.ml Tetrahydrofuran werden bei 2,8 kg/cm 20 Stunden in der in

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¹ · t

Beispiel 36 angegebenen Weise hydriert. Das Gemisch wird filtriert, zur Trockene eingedampft, mehrmals aus Wasser eingedampft und aus Waeser /tsopropanol kristallisiert. Man erhält L-Dopa-glycin als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 159-161°, welche wieder erstarren und bei 262-265 unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 45 L-Dopa-3-methoxy-L-tyrosin

3,0 g N,0,0^l-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-3-methoxy-0-benzyloxycarbonyl-I-tyrosin-benzylester (2,95 mMol) in 50 ml Methanol, 5 ml Essigsäure und 50 ml Tetrahydrofuran werden bei

p
2,5 kg/cm 16 Stunden in der in Beispiel 36 angegebenen v/eise hydriert. Das Gemisch wird filtriert _f zur Trockene eingedampft, mehrmals aus Wasser eingedampft und aus Wasser/Isopropanol umkristallisiert. Man erhält L-Dopa-3-methoxy-L-tyrosin als einen weissen Feststoff, der bei 164-167° schmilzt.

Beispiel 46 L-Dopa-L-tyrosin

5,5 g NjOjO'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-O-benzyloxycarbonyl-L-tyrosin-benzylester (0,0056 Mol) werden hydriert und aufgearbeitet gemäss Beispiel 36. Man erhält einen Peststoff, der in einem kleinen· Volumen Wasser aufgelöst wird. Nach Zugabe von 10 Volumen Isopropanol und mehrtägigem Stehen erhält man L-Dopa-L-tyrosin als einen amorphen Feststoff, der bei 178-180 schmilzt.

Beispiel 47 ET, 0,0' -tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa

In einem Dreihalsrundkolben,, ausgerüstet mit mechanischem

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JRÜhrer und Stickstoffeinlass_/werden 710,8 ml 1 η Natriumhydroxydlösung und 1480 ml Wasser vorgelegt. Die lösung wird in einem Eissalzbad gekühlt, 30 Minuten mit Stickstoff begast und mit 140 g 1-Dopa (0,71 Mol) versetzt. Unter heftigem Rühren und Stickstoffbegasung werden jetzt innerhalb 75 Minuten gleichzeitig 404 g Benzyloxycarbonylchlorid (verdünnt auf 2370 ml mit Aethyläther) und 2370 ml 1 η Natriumhydroxydlösung aus zwei separaten Tropftrichtern zugegeben. Das Ganze wird eine weitere Stunde im Eisbad und noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das kristalline Natriumsalz gebildet wird. Dieses wird durch Filtrieren über ein Glasfilter abgetrennt, gründlich mit Aether und anschliessend mit Wasser gewaschen, wonach man einen weissen Feststoff erhält. Der Feststoff wird zwischen 2 1 Aether und 2 1 1 M wässriger Citronensäure verteilt. Die Aetherphase wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wonach man ein klares OeI erhält. Das erhaltene Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-Ir-dopa wird aus einem kleinen Volumen Methylenchlorid mit Hilfe von Petroleumäther (Siedepunkt 30-60°) umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 82-84°. . .

Beispiel 48 0 _f0'-bis-Benzyloxybarbonyl-Ir-dqpa-benzylester-hydrοchlorid

Eine lösung von 230 g N,0,0'-tris-Benzyloxycarbonyl-Iidopa (C|,385 Mol) in 5,3 1 wasserfreiem Diäthyläther wird mit 97,4 g Phosphorpentachlorid (0,47 Mol) umgesetzt. Die erhaltene klare lösung wird unter vermindertem Druck unter Ausschluss von Feuchtigkeit eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird nochmals mit Diäthylather eingedampft, wobei man Ο,Ο'-bis-Benzyloxycarbonyl-Ir-dopa-N-carboxyanhydrid als einen farblosen Sirup erhält. Diese Verbindung wird sofort mit 690 ml 1 η Salzsäure in Benzylalkohol bei 50 30 Minuten umgesetzt. Nach dem Abklingen der Kohlendioxydentwieklurig werden 15 Volumen trockenen Diäthyläther hinzugefügt und das Gemisch wird über Nacht stehen

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t * e» 1 J-

gelassen. Das erhaltene Produkt wird aus Methanol mit Hilfe von Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält Ο,Ο'-bis-Benzyloxycarbonyl-Ir-dopa-benzylester-hydrochlorid, das bei 114-117 schmilzt·

Beispiel 49

Die in Beispiel 48 beschriebene Reaktion kann auch mit Hilfe von Chloroform anstelle von Diäthyläther als Lösungsmittel durchgeführt werden. Die löslichkeit des Ausgangsmaterialö scheint in Chloroform grosser zu sein als in Diäthyläther«

5 g Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa (0,0083 Mol) werden in 10 ml Chloroform aufgelöst. 2,1 g Phosphorpentachlorid (0,01 Mol) werden langsam unter Kühlung hinzugefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis beinahe alles Phosphorpentachlorid in Lösung gegangen ist. Eine kleine Menge unlösliches Material wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck unter Ausschluss von Feuchtigkeit eingedampft. Man erhält einen sehr flüssigen Sirup. Dieser wird in frischem Aethei aufgenommen,dann eingedampft,anschliessend in Bssigester aufgenommen und erneut eingedampft. Der ölige Rückstand wird sofort mit 15 ml eines frisch hergestellten Gemisches von 1 η Salzsäure in Benzylalkohol versetzt und bei 50 30 Minuten gerührt. 15 Volumen Diäthyläther werden hinzugefügt und das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, wobei ein schwerer Feststoff gebildet wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Diäthyläther erhält man Ο,Ο'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa· benzylesterhydrochlorid vom Schmelzpunkt 108-111 . G-emäss Dünnschichtchromatogramm ist das Produkt mit dem gemäss Beispiel 48 erhaltenen Produkt identisch.

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Beispiel 50

N,Ο,Q'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-0,0'-bisbenzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester

Eine Lösung von 106 g O,0'-bis-Benzyloxyearbonyl-L-dopabenzylester-hydrochlorid in 400 ml Methylenchlorid wird in einem Eisbad gekühlt und mit 2414 ml Triäthylamin neutralisiert. Es bildet sich dabei etwas TriäthylammoniumhydrοChlorid als Niederschlag. 112 g Ν,Ο,Ο'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa (0,178 Mol) gelöst in 400 ml gekühltem Methylenchlorid werden sofort hinzugefügt, gefolgt von 39»2 g Dicyclohexylcarbodiimid (0,19 Mol). Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0 und 2 Stunden bei

Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Nebenprodukte Dicyclohexylharnstoff und Triäthylammoniumhydrοchlorid werden durch Filtrieren entfernt und mehrmals mit kleinen Mengen Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene rohe OeI wird in einem kleinen Volumen Methylenchlorid aufgelöst und filtriert zur Entfernung von zusätzlichem Dicyclohexylharnstoff. Nach Eindampfen des FiltrateB unter vermindertem Druck erhält man ein klares OeI. Dieses OeI wird aus einem minimalen Volumen Methylenchlorid mit Hilfe von Petroläther (Siedepunkt 30-60°) umkristallisiert und man erhält N^O'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-OjO'-biebenzyJ^xyxarlNnyl-L-dopa-benzylester, der bei 102-108° schmilzt.

Beispiel 51 L-Dopa-L-dopa

144 g NjOjO'-tris-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-OjO'-bisbenzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester (0,127 Mol) werden in 800 ml eines Gemisches von peroxydfreiem Tetrahydrofuran, Methanol und Jissigsäure .im Volumenverhältnis 6;9;1 aufgelöst. Nach Zugabe von 40 g Katalysator (5/S Palladium auf Bariumsulfat) wird das

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t ill ,-

Gemisch 5 Stunden bei 5»2 kg/cm hydriert. Der Eata3.ysator wird durch Filtrieren entfernt. Das FiItrat wird eingedampft, wobei ein zähes OeI erhalten wird, welches nach Behandeln mit 400 ml absolutem Aethanol innerhalb von 2-3 Tagen langsam kristallisiert. Man erhält L-Dopa-L-dopa vom Schmelzpunkt 167-170°. Nach dem Umkristallisieren aus heissem Aethanol schmilzt das Produkt bei 174-176°.

Beispiel 52 ' .

N-Benzyloxycarbonyl-Ij-prolyl-0,0' -bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester

1,28 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin (5»1 mMol) und 3,0 g .. 0,0'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester-hydrochlorid (5,1 mMol)/in 50 ml Methylenchlorid und 1,4 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 516 mg Triäthylamin (5,1 mMol) und 1,07 g. Dicyclohexylcarbodiimid (5,1 mMol) in der in Beispiel 24 angegebenen Weise miteinander umgesetzt. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 24 erhält man H\-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-0,0·-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester.

Beispiel 53

" N,N' -bie-Benzyloxycarbonyl-L-lysyl-0,0' -bis-benzyloaty-

carbonyl-L-dopa-benzylester

2,12 g Ν,Ν'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-lysin (5,1 mMol) werden mit der äquivalenten Menge 0,0'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-dopa gemäss Beispiel 24 umgesetzt. Man erhält Ν,Ν'-bis-Benzyloxycarbonyl-L-lyeyl-0,0'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester, der bei 139-141 schmilzt.

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Beispiel 54 L-Prolyl-L-dopa

Geiaäss Beispiel 36 wird N-Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-OjO'-bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzylester in L-Prolyl-L-dopa gemäss den Angaben in Beispiel 36 umgewandelt. Man erhält weisse Prismen vom Schmelzpunkt 170° (Zers.).

Beispiel 55 L-Lysyl-L-dopa

N ,H * -bis-Benzyloxyearbonyl-Ir-lysyl-O,0 · -bis-benzyloxyearbonyl-Ii-dopa-benzylester wird gemäss den Angaben in Beispiel 36 in L-Lysyl-L-dopa umgewandelt.

BeiBPiel 56 Ir-Pyroglutamyl'-0.0' -bis-benzyloxyoarbonyl-L-dopa-benzylester

Ii-Pyroglutaminsäure und Ο,Ο'-bis-Benzyloxyxarbonyl-Ir-aopabenzylester-hydrochlorid werden in der in Beispiel 24 angegebenen Weise aiteinaiider \imgesetzt_t wobei L-Pyroglutamyl-0,O^f~bisbenzyloxycarblonyl-L-dopa-benzylester als weisse Prismen erhalten wird, die bei

133-136 schmelzen.

ester wird

57

Ii-Pyr( glutamyl-0,0' -bis-benzyloxycarbonyl-L-dopa-benzyl-

der in Beispiel 36 angegebenen Weise hydriert

Man erhält LtPyroglutamyl-I/-dopa als ein weisses Pulver, das bei 120° schmilzt (Zers.).

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ORIGINAL WSPECTS)

- 54 - j ·;

Beispiel 58
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

L-Dopa-L-dopa ■ 100 mg

Milchzucker 61 mg

Maisstärke 50 mg

Polyvinylpyrrolidon 4 mg

Talkum * 5m

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke

vermischt und nach Zugabe einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 40 ml Aethanol granuliert. Das Granulat wir mit Talkum vermischt und zu Tabletten gepresst

ο in 40 ml Aethanol granuliert. Das Granulat wird bei 30 getrocknet,

Einzelgewicht einer Tablette 200 mg

Wirkstoffgehalt einer Tablette . 100 mg

Beispiel 59

Herstellung von Gelatinekapseln nachstehender Zusammensetzung!

L-Dopa-L-dopa 50,0 mg

Mannit 98,5 mg

Stearinsäure 1,5 mg

Die Bestandteile werden homogen vermischt und über eine Kapaelfüllmaeohine in Gelatinesteck-Kapseln eingefüllt.

Einzelgewicht einer Kapsel 150 mg

Wirkstoffgehalt einer Kapsei 50 mg

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ORlQiNAL INSPECTED

Claims (23)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Dipeptiden der allgemeinen. Formel

H₂N-CH-CO-NH-CH-R₃ ' -j.

^Rl ^R2

in der eine der Gruppen R, und R₂ 5,^-Dihydroxybenzyl und die andere 3,4-Dihydroxybenzyl, die Gruppe

OR 1,

⁴ (a)

oder einen Rest, der zusammen mit dem entsprechenden a-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel I den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt; R-, Wasserstoff oder Carboxy und Rj, niederes Alkyl bedeutet, wobei, falls R, Wasserstoff darstellt, beide Gruppen R-, und R₂ 3,4-Dihydroxybenzyl bedeuten,

und von pharmazeutisch vertraglichen Salzen hiervon,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R,--NH-CH-CO-NH-CH-R,- _XT

5 ι ι JO II

^R10 ^R20

in der R, und R die gleiche Bedeutung wie R, und R₂ besitzen, wobei eine vorhandene Amino- oder Carboxygruppe

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2153Ö13

durch eine hydrolysierbare oder liydrogenolysierbare Gruppe geschützt ist und vorhandene Hydroxygruppen durch hydrolysierbare oder hydrogenolsäerbare Gruppen geschützt sein können, ausser in Radikalen der obigen Formel (a), "worin die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolyseerbäre Gruppe · geschützt sein kann; R~_nWasserstoff, niederes Alkoxy_r carbonyl oder Aryl-niederes-alkoxycarbonyl und R^ eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Schutzgruppe darstellt; wobei, falls R~_Q Wasserstoff darstellt, R₁₀ 3,4-Dihydroxybenzyl, das durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann und R2Q ~5Λ- _k Dihydroxybenzyl, das durch hydrolysierbare Gruppen ge-

geschützt sein kann, darstellt,

einer Hydrogenolyse oder Hydrolyse, oder auch in beliebiger Reihenfolge einer Hydrogenolyse und einer Hydrolyse unterwirft _t und dass man erwünschtenfalls ein erhaltenes !Produkt in ein

pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine ÄUsgangsverbindung der Formel II einsetzt, worin R,-eine hydrogenolysierbare Gruppe darstellt> Schutzgruppen sofern anwesend in R_{1 n} und R_?rs durch Hydrogenolyse entfernbar sind und

ίιτιϋ R-_rt Aryl -niederes-älkoxycarbonyl darstellt,/dass man die Ausgangsverbindung der Eormel II einer HydroUyse unterwirft.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin Rf- Aryl, niederes Alkoxycarbonyl, eine in R₁₀ und R2Q vorhandene Aminogruppe durch Aryl-niederes-alkoxycarbonyl geschützt ist, eine in R^_n und R„_n anwesende Carboxygruppe durch Aryl-niederesalkyl geschützt ist und Hydroxygruppen in R₁₀ und R_?n durch Aryl-niederes-alkyl oder Aryl-niederes-alkoxy_caT,y_inny.₁ geschützt sein können.

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ORIGINAL INSPECTED

• - 57 -

4· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, •dass Aryl-niederes-alkyl für Benzyl steht und Aryl-niederesalkoxycarbonyl für Benzyloxycarbonyl steht.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium in einem organischen Lösungsmittel"durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin R₁- eine hydrolysierbare Gruppe darstellt, Schutzgruppen, sofern ,.in IL_ "und Rp₀ vorhanden, durch Hydrolyse'entfernbar sind ,und dass man die Ausgangsverbindung der Formel II einer Hydrolyse unterwirft,

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin Rf-. t-Butoxycarbonyl oder Aryl-niederes-alkoxycarbonyl darstellt, eine in R₁₀ und Rp₀ vorhandene Aminogruppe durch t-Butoxycarbonyl oder Aryl-niederes-alkoxycarbonyl geschützt ist, eine in R₁₀ und Rp₀ anwesende Carboxygruppe durch Aryl-niederesalkyl oder niederes Alkyl geschützt ist und Hydroxygruppen in R₁₀ und Rp₀ durch Aryl-niederes-alkoxycarbonyl, Aryl-niederesalkyl, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl oder Aryl-niederesalkanoyl geschützt sein können.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Aryl-niederes alkoxycarbonyl für Benzyloxycarbonyl, Arylniederes-alkyl für Benzyl, niederes Alkyl für Methyl, niederes Alkanoyl für Acetyl und Aryl-niederes-alkanoyl für Benzoyl steht.

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.ϊ, . . ■ ■ ORIGINAL INSPECTED

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Säurebehandlung durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure eine Mineralsäure darstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, dass die Säure eine lewissäure darstellt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11 zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH-CO-KH-CH

Ia

ψ ^! und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, daas man eine Ausgangsverbindung der Formel II j verwendet, worin IL.« 3,4-Dihydroxybenzyl, das durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann, und R₂₀ 3,4-Mhydroxybenzyl, das durch hydrolysierbare Gruppen geschützt "sein kann, und R„ Wasserstoff darstellt.

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13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-N-(3,4-dihydroxyphenHthyl)-alaninamid und von pharmazeutisch vertraglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ii-Form der Aus gangs verbindung der Formel II verwendet.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11 zur Herstellung von Dipeptiden der Formel

Il

H₂N-CH-C-NH-CH-COOH CH₂ R₂₁

worin R_ eine der Gruppen

iH

oder einen Rest,der zusammen mit dem entsprechenden ct-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel I, den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt; und R. niederes Alkyl bedeutet,

und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin R _ 3>4-Dihydroxybenzyl darstellt, das durch

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• t *

hydroylysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann, und Rp₀ 3»4-Dihydroxybenzyl darstellt, das durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann oder die Gruppe

(a)

(worin die Hydroxygruppe durcit eine ^ - Hydrogenolysierbare Gruppe geschützt sein kann), oder einen Rest^der zusammen mit dem entsprechenden Aminosäurerest des Dipeptids der Formel Ib .den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen Aminosäure dardasbellt, tedutet, wcfai eine -vorhandene Amino- oder Carboxygruppe durch eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppe geschützt ist und eine vorhandene Hydroxygruppe durch eine hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppe geschützt sein kann, und R_Q niederes Älkoxycarbonyl oder Aryl-niederes-alkoxycarbonyl darstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Dipep'tias gemäss Anspruch 14, worin beide a-Aminosäurereste in der L-Form anwesend sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration einsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von Dipeptiden gemäss Anspruch 14, worin ein a-Aminorest in der L-Form und der andere in der D-Form anwesend ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration einsetzt.

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— Ux "" ti-,

2!53813

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16 zur Herstellung von Dopa-dopa und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel Il verwendet, worin IUq 3>4-Dihydroxybenzyl darstellt, das durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann.

18. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von L-Dopa-Ir-dopa und van pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration einsetzt.

19. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von D-Dopa-Ii-dopa und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration einsetzt.

20 »Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16 zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 14, worin Hp-,

OR,

und R. niederes Alkyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgansvferbindung der Formel II einsetzt, worin R₂₀ die Gruppe

darstellt, worin die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolysierbare Gruppe geschützt sein kann, und R. niederes Alkyl bedeutet.

209820/1U6 ORIGINAL INSPECTED

- 62 -■ .\'!. J₁. ■':

' 1 1

21, Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16 und 20 zur Herstellung von Ii-Bopa-3-methQxy-Ii-tyrQsin und von pharmazeutisch •verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine AußgangsverMndung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet, ii der R J-Methoxy^-hydroxybenzyl darstellt» worin die Hydroxygruppe durch eine hydrogenolysierbare Gruppe geschützt sein kann.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16 zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 14? worin BL, einen Rest, der zusammen mit dem entsprechenden a-Aminosäurerest des Dipeptids der

ψ Formel Ib den Best einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangaverbindung der Formel II verwendet, worin R2Q einen Rest bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden a-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel I den Rest einer in Proteinen vorkommenden α-Aminosäure darstellt, wobei eine vorhandene Amino- oder Carboxygruppe durch eine hydrogenolysierbare oder hydrolysierbare Gruppe geschützt ist und eine vorhandene Hydroxygruppe durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt ' sein kann. .

fc

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16 und 22 zur Herstellung von L-Dopa-glycin und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet, worin R_2Q Wasserstoff darstellt.

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24« Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16 und 22 zur Herstellung von L-Dopa-L-tyrosin und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsyerbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet,in der R2Q 4-Hydroxybenzyl darstellt, worin die Hydroxygruppe durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11 zur Herstellung von Dipeptiden der Formel

11 ·

H^N-CH-C-NH-CH-COOH

² I !

11

Ic

worin IL. die Gruppe

darstellt oder einen Rest "bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest des Dipeptide der Formel I de^i Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt, und R. niederes Alkyl bezeichnet, und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin R₁₀ die Gruppe

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(a)

darstellt (worin R. niederes Alkyl darstellt und die Hj-droxy-. gruppe durch hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann) oder einen Rest bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden a-AminoBäurerest des Dipeptids der Formel Ic den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt, worin eine vorhandene Amino- oder Carboxygruppe durch hydrolysierbare

toder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt ist und eine vorhandene Hydroxygruppe durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare
Gruppen geschützt sein kann, R„_o 3,4-Dihydroxybenzyl darstellt, worin die Hydroxygruppen durch hydrogenolysierbare oder hydrolysierbare Gruppen geschützt sein können und R^_Q niederes Alkoxy-.carbonyl oder Aryl-niederes-alkoxycarbonyl darstellt.

26. Verfahren nach Anspruch 25 zur Herstellung eines
Dipeptids der Formel Ic, worin beide α-Aminoreste in der L-Form anwesend sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet.

27. Verfahren nach Anspruch 25 zur Herstellung eines Dipeptids der Formel Ic, worin ein a-Aminosäurerost in der L-Forni und der andere in der D-Form anwesend ist, dadurch, gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 25-27 zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 25, worin R.,., die

Gruppe _η·η

/ — V" A

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- 65 - : ■ *, ί

darstellt, "worin R, niederes Alkyl darstellt und die Hydroxygruppe durch eine hydrögenolysierbare Gruppe geschützt sein kann.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 25-28 zur Herstellung von 3-Methoxy-l-tyrosin-Ii-dopa und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet," dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet, in der R₁₀ 3-Methoxy-4-hydroxybenzyl darstellt, worin die Hydroxygruppe durch eine hydrögenolysierbare Gruppe geschützt sein kann.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 25-28 zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 25, worin R₁₁ einen Rest darstellt, der zusammen mit dem entsprechenden a-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel Ic den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet,' worin R einen Rest bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden a-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel Ic den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt, worin eine vorhandene Amino- oder Carboxygruppe durch hydrolysierbare oder hydmgenolysierbare Gruppen geschützt ist und eine vorhandene Hydroxygruppe durch hydrolysierbare oder hydrögenolysierbare Gruppen geschützt sein kann.

31· Verfahren nach einem der Ansprüche 25-27 und 30 zur' Herstellung von Glycin-1-dopa und von pharmazeutische verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangs verbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet, worin R,^ Wasserstoff darstellt.

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32. Verfahren nach einem der Ansprüche 25-27 und 30 zur Herstellung von l-Tyrosyl-L-dopa und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet, in der R _ 4-Hydroxybenzyl darstellt, worin die Hydroxygruppe durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt sein kann, ·

' 33· Verfahren nach einem der Ansprüche 25-27 und 30 zur Herstellung von α-1-Glutamyl-L-dopa und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine % Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet, in der R__Q 2-Carboxyäthyl darstellt, worin die Carboxygruppe durch hydrolysierbare oder hydrogenolysierbare Gruppen geschützt ist.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 25-27 und 30 zur Herstellung von L-Leucyl-L-dopa und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet, worin R „ Isobutyl darstellt.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 25-27 und 30 zur * Herstellung von L-Alanyl-L-dopa und von pharmazeutisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II mit der entsprechenden optischen Konfiguration verwendet, worin R,_Q Methyl darstellt.

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■ - 67 - i .

36. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit pharmakodynamischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dipeptid der allgemeinen Formel

H₀N-CH-CO-NH-CH-R.,

²II⁵

R₁ R₂

in der eine der Gruppen R₁ und R₂ 3,4-Dihydroxybenzyl und die andere 3»4-Dihydroxybenzyl,.die Gruppe

(a)

oder einen Rest, der zusammen mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest des Dipeptide der Formel I den Rest einer'in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt; R- Viasserstoff oder Carboxy und R^ niederes Alkyl bedeutet; wobei, falls R₅ Wasserstoff darstellt, beide Gruppen R₁ und R₂ 3,4-Dihydroxybenzyl

bedeuten, ' ^v *·

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung unter Verwendung von in der Pharmazie üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für die ärztliche Verabreichung geeignete Form,vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien bringt.

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_ 68 - J₁ . .

57. Präparat mit pharmakodynamischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Dipeptid der allgemeinen Formel'

H₀N-CH-CO- NH-CH-R

²I- I

R-, . R
1

in der eine der Gruppen R-, und R_? 3,4-Bihydroxybenzyl und die andere 3₅4-Dihydroxybenzyl, die Gruppe

-CH₂-

oder einen Rest, der zusammen mit dem entsprechenden a-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel I den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt; R-, Wasserstoff oder Carboxy und R. niederes. Alkyl bedeutet; wobei, falls R-* V/asserstoff darstellt, beide Gruppen R, und R₂ 3,4-Dihydroxybenzyl

bedeuten,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon alo Wirkstoff enthält.

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BAD ORIGINAL

t Dipeptide der allgemeinen Formel

H₀N-CH-CO-NH-CH-R

² i I .

R₁ · R

in der eine der Gruppen R, und R₂ 3>4~Dihydroxybenzyl und die andere 3,4-Dihydroxybenzyl,. die Gruppe

^0R4

(a)

oder einen Rest, der zusammen mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest des Dipeptide der Formel I den Rest ■ einer in Proteinen vorkommenden natürlichen a-Amino-. säure darstellt \ R.* Wasserstoff oder Carboxy und R. niederes Alkyl bedeutet; wobei, falls R-* V/asserstoff darstellt, beide Gruppen R, und Rp 3,4-Dihydroxybenzyl

bedeufeffV
und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon. .

. Bine Verbindung der Formel

H₀N-CH-C-NH-CH₀

Ia

und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon«

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4Q-. L-3- (3,4-Dihydroxyphenyl) -N- (3,4-dihydroxyphenathyl) ■ alaninamid und pharmazeutisch vertragliche Salze hiervon.

41 . Dipeptide der Formel

O
Il

-CH-C-NH-CH-COOH
I I

CHn Rni

Ib

in der Rp- eine der Gruppen

,0H

-^cv\\

OH

darstellt oder einen Rost bedeutet, der zusammen mit dem entsprechenden a-AminoBäurerest des Dipeptids der Formel Ib den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen a-Aminosäure darstellt; und R₄ niederes Alkyl bezeichnet, und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.

42*. Dipeptide gemäas Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass beide α-Aminosäurereste in der L-Form anwesend sind.

43,. Dipeptide gemäss Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass ein oc-Aminosäurerest in der L-Form und der andere in der D-Form anwesend ist.

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4;4. Dopa-dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze hier von.

45.. L-Dopa-L-dopa und pharmazeutische verträgliche Salze hiervon. ' ■

46'. D-Dopa-L-dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.

47 . Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 41-43, dadurch gekennzeichnet, dass Rp, die Gruppe

"⁰V

darstellt, worin R. niederes Alkyl "bedeutet.

48 . L-Dopa-3-methoxy-L-tyrosin und pharmazeutisch verträgliche Salze htervon. ·

49,. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 41-43, dadurch, gekennzeichnet, dass Rp-. einen Rest darstellt, der zusammen mit dem entsprechenden α-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel Ib den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt.

50 . L-Dopa-glycin und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.

5i. L-Dopa-L-tyrosin und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.

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52. Dipeptide der Formel

H^N-CH-C-NH-CH-COCIi

2' i

Ic

in der R die Gruppe

OR.

⁴ (a)

OH

darstellt, oder einen Rest bedeutet, der zusammen mit dem •entsprechenden a-Aminosäurerests des Dipeptide der Formel Ic den Rest einer in Proteinen vorkommenden natürlichen α-Aminosäure darstellt; und R. niederes Alkyl bedeutet, und pharmazeutisch , verträgliche Salze hiervon.

53. Dipeptide gemäss Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, P dass beide a-Aminosäurereste in der L-Form anwesend sind.

54. Dipeptide gemäss Anspruch .52, dadurch gekennzeichnet, dass ein α-Aminosäurerest in der L-Form und der andere in der D-Form anwesend ist.

55. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 52-54, dadurch gekennzeichnet, dass R-.., die Gruppe

OH

in der R. niederes Alkyl'bedeutet, darstellt.

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56. 3-Methoxy-L-tyrosin-L-dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.

57. Eine Verbindung mit einem der Ansprüche 52-54, dadurch gekennzeichnet, dass R-... einen Rest darstellt, der zusammen mit dem entsprechenden a-Aminosäurerest des Dipeptids der Formel Ic den Rest einer in Proteinen vorkommende^ natürlichen α-Aminosäure darstellt.

5jB . Glycyl-L-dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon. ,

59 . L-Tyrosyl-L-.dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.

6α·. α-1-Glutamyl-L-dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.

6Ϊ . L-Leucyl-L-dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.

62i. Ii-Älanyl-L-dopa und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon. .

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