DE1916481C3 - Hydroxylaminderivate und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Hydroxylaminderivate und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

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Description

ao Ac-N-O-X (I)
worin Ac für den Acylrest von Glycin, Prolin, Phenylalanin, Serin, Methionin, Lysin, Glycylglycin, Cystei-
Die bisher bekannten Hydroxylaminderivate zeigen nyltyrosin, Isonicotinsäure oder Nicotinsäure steht und
in Abhängigkeit von den verschiedenen Substituenten X einen Benzyl-, p-Chlorbenzyl- oder p-Nitrobenzyl-
der reaktionsfähigen Wasserstoffatome des Hydroxyl- as rest bedeutet, sowie ihre therapeutisch brauchbaren
aminmoleküls äußerst verschiedenartige biologische Säureadditionssalze.
Eigenschaften. Einige wichtige bekannte derartige De- Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, welche rivate, in welchen alle drei aktiven Wasserstoffatome eine oder mehrere der obigen Verbindungen enthalten, des Grundmoleküls substituiert sind, zeigen eine den Die erfindungsgemäßen Hydroxylaminderivate der Cholesterinspiegel des Blutes senkende Wirkung 30 allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch anziehe F. M. B e r g e r usw., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. nehmbaren Säureadditionssalze zeigen wie bereits er-114, 337 [1963]; J. F. D οuglas usw., J. Atheroscl. wähnt therapeutisch vorteilhaft anwendbare blut-Res. 6,90 [1966]; B. J. L u d w i g usw., J. Med. Chem. drucksenkende Eigenschaften und ferner auch sedative 10, 556 [1967]; USA-.Patentschriften 3 245 878 und bzw. hypnotische Wirkungen. Die blutdrucksen-3 278 583). Einige weitere Derivate, beispielsweise 35 kenden Eigenschaften sind bei den Verbindungen der N-Isopropylidenhydroxylamin bzw. N-Benzal-O-aral- allgemeinen Formel I, in welchen X für einen in der kylhydroxylamine, wirken auf verschiedene Enzym- oben angegebenen Weise substituierten Benzylrest systeme (siehe E. L. Schumann usw., J, Med. steht und Ac den Acylrest einer cyclischen Aminosäure Chem. 7, 329 [1964]; J. Med. Pharm. Chem., 5, 464 bedeutet, besonders ausgeprägt. So setzt beispiels-[1962]). Von Chomutow und Mitarbeitern (Is- 40 weise das N-L-Prolyl-O-p-nitrobenzylhydroxylamin west Akad. Nauk SSSR, 1967, 1820 und 1823) wur- an narkotisierten Katzen in intravenösen oder intraden unter anderem auch die Derivate mit den Acyl- peritonealen Dosen von 25 bis 30 mg/kg den Blutresten von einigen aliphatischen Aminosäuren, und druck bis auf etwa 50% des Anfangswertes herab und zwar von Alanin, Valin und Leucio N-acylierten Hy- diese hypotensive Wirkung ist ziemlich dauerhaft, indroxylaminderivate hergestellt und auf ihre enzym- 45 dem sie mindestens 1 bis 2 Stunden lang erhalten hemmenden Eigenschaften (mit negativem Erfolg) bleibt. Die Toxizität der erfindungsgemäßen VerbinuntersuchL Weitere derartige Derivate, beispielsweise düngen ist gering; der an Katzen intravenös gemessene N-Benzyloxycarbonylhydroxylamin, N-Aralkyl- bzw. LD60-Wert der genannten Verbindung ist beispiels-N-AMcyl-O-aralkylhydroxylamine, wurden als diure- weise höher als 200 mg/kg und ihr intraperitonealer tisch, analgetisch, hypoglykämisch und antirheuma- 50 LD60-Wert bei Katzen beträgt 1225 mg/kg. Die sedatisch wirkende Verbindungen beschrieben (siehe bei- tive bzw. hypnotische Wirkung tritt bei denjenigen spielsweise die zusammenfassende Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in den Vor-A. D. Ilvespää und A. M a r χ e r, Chimia, 18, 1 dergrund, in welchen X für einen nicht substituierten [1964]). Benzylrest steht und Ac einen stickstoffhaltigen aro-Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß 55 matischen Acylrest bedeutet; so ergibt beispielsweise neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene an die einschläfernde Wirkung des N-Nicotinoyl-O-beneinem Wasserstoffatom der ΝΗ,-Gruppe nicht substi- zylhydroxylamins an Mäusen intravenös einen ED50-tuierte Hydroxylaminderivate der aligemeinen Formel Wert von 38 mg/kg, während der LD50-Wert unter jj denselben Bedingungen 140 mg/kg ist. Das Erwachen ι 60 nach der Narkose tritt schnell und ohne nach der Nar-λ N π Y (w kose auftretende Symptome ein. Auch die bei zahlrei-
"' chen anderen hypnotisch wirkenden Verbindungen am
worin Ac für den Acylrest von Glycin, Prolin, Phenyl- Anfang der Narkose auftretende Erregung bzw. Rei-
alanin, Serin, Methionin, Lysin, Glycylglycin, Cy- zung ist bei diesen Verbindungen nicht zu beobachten.
steinyltyrosin, Isonicotinsäure oder Nicotinsäure steht 65 Die hypotensiv wirkenden erfindungsgemäßen Ver-
und X einen Benzyl-, p-Chlorbenzyl- oder p-Nitro- bindungen der allgemeinen Formel I können in der
benzylrest bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit Therapie oral, rektal oder parenteral und in Form von
therapeutisch brauchbaren anorganischen oder orga- Tabletten, Dragees. Suppositorien bzw. Injektionen
3 4
«der Infusionen angewandt werden, während die seda- spaltbare Gruppe (beispielsweise Acylgruppe) ge-
üv und hypnotisch wirkenden Verbindungen in erster schützten und/oder an der Carboxylgruppe reakxions-
Linie in Form von intravenösen Injektionen, aber auch fähig abgeänderten (beispielsweise in Ester, wie die
oral in den oben erwähnten oralen Verabreichungsfor- p-Nitrophenyl- bzw. Pentachlorphenylester, Haloge-
men verabreicht werden können. Die Tagesdosen 5 nide oder Azide überführten) Derivaten solcher Car-
können bei erwachsenen Patienten bei oraler Verab- bonsäuren am Stickstoff acyliert, und gegebenenfalls
reichung etwa 25 bis 300 mg und bei parenteraler Be- die im Reaktionsprodukt gegebenenfalls vorliegenden
Handlung etwa 5 bis 150 mg betragen. Die oralen und Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abgespalten
rektalen Dosierungseinheiten (Tabletten, Dragees, werden, worauf gegebenenfalls die erhaltene Verbin-
Suppositorien) können zweckmäßig 5 bis 100 mg io dung der allgemeinen Formel I in ein therapeutisch
Wirkstoff und die Injektionsampullen 1 bis 50 mg anwendbares Säureadditionssalz überführt wird.
Wirkstoff enthalten. Die N-Acylierung der O-substituierten Hydroxyl-
Ferner ist hervorzuheben, daß die erfindungsgemä- aminderivate der allgemeinen Formel II mit den Verßen Verbindungen einen neuen Wirkungsmechanis- bindungen der allgemeinen Formel Hl kann nach an mus zeigen. Es handelt sich nämlich bei den erfin- 15 sich bekannten Verfahrensweisen jeweils unter den von dungsgemäßen Verbindungen um die einer neuen der Art der verwendeten Verbindung der aMgemeinen Körperklasse angehörenden blutdrucksenkenden Mit- Formel HI abhängigen Bedingungen durchgeführt tel (Sedativa und Hypnotica), wobei dies gegen- werden. So kann die N-Acylierung des Hydroxylüber dem Stand der Technik überraschend ist, da aminderivates bei Verwendung von an der Carboxylnicht nur keines der zahlreichen bekannten Hydroxyl- ao gruppe freien, aber am Stickstoffatom geschützten aminderivate eine blutdrucksenkende (bzw. sedative Aminosäuren in Gegenwart von Dicyclohexylcarbo- bzw. hypnotische) Wirkung hat, sondern bei den zu diimid erfolgen. Werden Halogenide der Carbonsäuren den erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten der allgemeinen Formel HI als Acylierungsmittel verstehenden bekannten Verbindungen, nämlich den mit wendet, dann kann die Umsetzung in Gegenwart von den Acylresten von Alanin, Valin und Leucin N-acy- 25 säu.~ebindenden Mitteln durchgeführt werden,
lierten Hydroxylaminderivaten keine pharmakologi- Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des sehe Wirksamkeit festgestellt werden konnte, indem oben beschriebenen Verfahrens werden die erfindungsdie Untersuchungen auf ihre enzymhemmenden Eigen- gemäßen Verbindungen der aligemeinen Formel I in schäften mit negativem Ergebnis endeten (C h ο m u- der Weise hergestellt, daß das O-substituierte Hydroxylt ο w und Mitarbeiter [Iswest. Akad. Nauk SSSR, 1967, 30 aminderivat der allgemeinen Formel II mit einem am 1820 und 1823]). Damit, daß die erfindungsgemäßen Stickstoffatom geschützten oder nicht geschützten blutdrucksenkenden (und sedativen bzw. hypnotischen) und an der Carboxylgruppe aktivierten Aminocarbon-Mittel gegenüber denen des Standes der Technik eine säurederivat der allgemeinen Formel
neue Körperklasse darstellen, unterscheidet sich ihr
Wirkungsmechanismus von dem der bekannten Mittel 35 Y — Ac' — Z (IV)
und sie helfen deshalb z. B. Resistenzerscheinungen,
spezieilen Überempfindlichkeiten und individuellen worin die Gruppe Y — Ac' eine der obigen Definition Unverträglichkeiten vorzubeugen. Die Resistenzerschei- von Ac entsprechende Acylgruppe bedeutet, wobei Y nungen wurden durch Tierversuche ermittelt. Zu diesen für ein an das basische Stickstoffatom gebundenes wurden mehrere verschiedene Tierarten, nämlich 40 Wasserstoffatom oder eine an dessen Stelle befindliche Katzen, Ratten und Mäuse herangezogen und es abspaltbare Schutzgruppe steht und Ac' den um dieses wurde die Wirkung der längere Zeit fortgesetzten baw. diese verminderten Rest der Acylgruppe dar-Arzneimittelverabreichung an vielen Individuen un- stellt, und Z für eine zur Aktivierung der Carboxyltersucht. In dieser Weise wurde festgestellt, daß bei den gruppe geeignete an sich bekannte Gruppe, beispielsbekannten blutdrucksenkenden Mitteln des Reserpin- 45 weise eine p-Nitrophenoxy-, Pentachlorphenoxy- oder typs individuelle Resistenz auftrat, bei den bekannten Azidgruppe, steht, N-acyliert und gegebenenfalls vom ganglienblockierenden Mitteln eine Gewöhnung der erhaltenen Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel Tiere an das längere Zeit verabreichte Mittel eintrat
und bei den bekannten direkten blutgefäßerweiternden H
Mitteln beide Erscheinungen zu beobachten waren. 50 j
Im Gegensatz dazu wurde bei den erfindungsgemäßen γ Ac' N — O — X (V)
Verbindungen keine der obigen die Wirkung der
längere Zeit verabreichten Mittel herabsetzenden Er- worin Y — Ac' und X die angegebene Bedeutung be-
scheinungen beobachtet. sitzen, die gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe Y
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge- 55 in an sich bekannter Weise abgespalten wird, worauf
meinen Formel 1 können in der Weise hergestellt wer- gegebenenfalls das erhaltene N-acylierte Hydroxyl-
den, daß O-substituierte Hydroxylamine der allge- aminderivat der allgemeinen Formel 1 in ein therapeu-
meinen Formel tisch anwendbares Säureadditionssalz überführt wird,
j, N __ Q _ χ ,,,, In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV,
a 60 in welchen die Acylgruppe Ac' substituierbare Wasser-
worin X die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Stoffatome am basischen Stickstoffatom aufweist (in
mindestens ein basisches Stickstoffatom enthaltenden welchen also Ac'eine von einer Aminosäure stammende
organischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel Acylgruppe ist), kann die Schutzgruppe Y vorteilhafterweise eine Benzyloxycarbonyl- oder tert.Butoxy-
Ac — OH (III) 65 carboxylgruppe sein.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindun-
worin Ac die oben genannte Bedeutung besitzt, oder gen der allgemeinen Formel 1 auch in der Weise hermit gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine ab- gestellt werden, daß am Stickstoffatom durch den
Acylrest einer ein oder mehr basische Stickstoffatome Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisierte enthaltenden Carbonsäure acylierte Hydroxylamine Hydrochlorid schmolz bei 181 bis 184°C. Das Proder allgemeinen Formel dukt ist chromatographisch einheitlich; Rf = 0,2
(in Essigester/Pyridin/Eisessig/Wasser im Mischungs-H " 5 verhältnis von 18:12: 3,6: 6,6).
Ac-N—OH (Vl) Beispiel 2
worin Ac die oben genannte Bedeutung besitzt, bzw. ^^^i^S^!
am Stickstoffatom durch eine abspaltbare Schutz- « hydroxylaminhydrochlond
gruppe geschützte Derivate derselben mit Aralkyl- a) Es wurden 1,44 g (0,007 Mol) O-p-Nitrobenzyl-
halogeniden der allgemeinen Formel hydroxylaminhydrochlond in 20 cm3 absolutem Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde unter
Hal —X (VIl) Kühlen und Rühren mit 0,98 cm» (0,007 Mol) abso-
15 lutem Triäthylamin versetzt. Nach 15 Minuten Rüh-
worin Hai für Halogen steht und X die genannte Be- ren wurde das ausgeschiedene Triäthylaminsalz ab-
deutung besitzt, in Gegenwart von säurebindenden nitriert und das Filtrat mit 3,24 g (0,007 Mol) N-tert.-
MUteln umgesetzt werden. Butoxycarbonyl - L-prolinpentachlorphenylester ver-
AIs säurebindende Mittel werden bei der obigen setzt.
Umsetzung zweckmäßig Alkalimetalle, Alkalialko- 20 Das Reaktionsgerhisch wurde über Nacht stehen-
holate oder Alkalihydroxyde verwendet. gelassen und dann unter vermindertem Druck zur
Die erSndungsgemäßen Verbindungen der allge- Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem
meinen Formel 1 werden nach den oben beschriebenen Gemisch aus Essigester und Hexan umkristallisiert.
Verfahren, je nach den angewandten Ausgangsstoffen Es wurden 2,13 g (82,3% der Theorie) N-[N-(tert.But-
und Reaktionsbedingungen in Form von freien Basen 15 oxycarbonyO-L-prolylj-O-fjj-nitrobenzyll-hydroxyl-
oder von Säureadditionssalzen erhalten. Die Basen amin mit einem Schmelzpunkt von 145° C erhalten.
können aus den erhaltenen Salzen in an sich bekann- Das Produkt ist chromatographisch ' einheitlich;
ter Weise freigesetzt werden; ebenso können die Ba- Rf — 0,82 (in Essigester/Pyridin/Eisessig/Wasser im
sen in an sich bekannter Weise, zweckmäßig durch Mischungsverhältnis von 30: 2,5: 0,75:1,4).
Umsetzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, 30 b) Es wurden 2,13 g (0,0058 Mol) N-[NX tert.But-
in Säureadditionssalze überführt werden. oxycarbonyO-L-prolyll-O-jp-nitrobenzyll-hydroxyl-
Die Herstellung der erfindvingsgemäßen Verbindun- amin mit 8 em" einer mit Essigester hergestellten 4 n-
gen wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläu- Chlorwasserstofflösung versetzt und das Gemisch
tert. wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.
B e i s ρ i e 1 1 35 Dann wurden 16 cm3 trockener Äther zugesetzt und
-.,_.,„.. ,, , . . , . ,, ., nach 10 Minuten dauerndem weiterem führen wur-
N-L-Prolyl-O-benzylhydroxylam.nhydrochlond den dje ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit trocke-
a) Es wurden 1,6 g (0,01 Mol) O-Benzylhydroxyi- nem Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 1,66 g aminhydrochlorid in 25 cm3 absolutem Dimethylform- (94,0% der Theorie) N-L-Prolyl-O-p-nitrobenzylamid gelöst und die Lösung wurde bei 0c C unter Ruh- 40 hydroxylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt ren mit 1,39 cm3 (.0,01 Mol) absolutem Triäthylamin von 143 bis 147°C erhalten. Nach Umkristallisieren versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurde das ausge- aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther schmolz schiedene Triäthylaminsalz durch Filtrieren abgetrennt das Hydrochlorid bei 152 bis 153° C. Das Produkt ist und das Filtrat mit 4,64 g (0,01 Mol) N-tert.Butoxy- chromatographisch einheitlich; Rf = 0.2 (in Essigcarbonyl-L-prolinpentachlorphenylester versetzt. Das 45 ester/Pyridin/Eisessig/Wasser im Mischungsverhältnis Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertem- von 18 : 12 : 3,6: 6,6).
peratur gerührt und dann das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck bei höchstens 50° C abdestilliert. Beispiel 3
Der erhaltene trockene Rückstand wurde aus Essig- KI , „ , _ ... ,
ester umkristallisiert. Es wurden 2,65 g (77,5% der 50 N-L-Seryl-O-p-chorbeiwyl-
Theorie> N-[N- (tert. - Butoxycarbonyl) - L - prolyl]- hydroxylaminhydrochlond
O-[benzyl]-hydroxylamin mit einem Schmelzpunkt a) Es wurden 0,74 g (0,0038McI) O-p-Chlorbenzyl-
von 175 bis 176°C erhalten. Das Produkt ist chroma- hydroxylaminhydiochlorid in 10 cm3 Dimethylform-
tögraphisch einheitlich (Rf = 0,85 in Essigester/Pyri- amid gelöst und aus dieser Hydrochloridlösung wurde
din/Eisessig/Wasser im Mischungsverhältnis von 55 in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise die Base frei-
30. 2,5: 0,75 :1,4). gesetzt. Dann wurden 1,75 g (0,0038 Mol) N-tert.But-
b) Es wurden 2,42 g (0,0071 Mol) N-[N-(tert.But- oxycarbonyl - L - serinpentachlorphenylester zugesetzt oxycarbonyl)-L-prolyl]-O-[benzyl]-hydroxylamin in und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht steheniOcm3 absolutem Essigester suspendiert, auf 00C ab- gelassen. Daraufhin wurde das Lösungsmittel unter gekühlt und unter Rühren mit 10 cm8 einer mit Essig- 60 vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand ester hergestellten 4 η Chlorwasserstoff lösung versetzt. aus einem Gemisch aus Essigester und Hexan um-Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur noch kristallisiert. Es wurden 1,01 g (77% der Theorie) 20Minuten gerührt und dann mit 60cm3 trockenem N-[N-(terl,-Butoxycarbonyl)-L-seryl]-O-[p-chlor-Äther versetzt. Nach 20 Minuten dauerndem weiterem benzyl]-hydroxylamin mit einem Schmelzpunkt von Rühren wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfil- 129 bis 131°C erhalten. Das Produkt ist chromatotriert. Es wurden 1,80 g (99% der Theorie) N-L-Pro- 5 graphisch einheitlich; Rf — 0,85 (in Essigester/Pyri-IyI-O-benzylhydroxylaminhydrochlorid mit einem din/Eisessig/Wasser im Mischungsverhältnis von
Schmelzpunkt von 1790C erhalten. Das aus einem 30:2,5:0,75:1.4).
b) Es v/urden 1,0 g (0,0029 Mol) N-[N-(tert.Butoxy· Beispiel 6
carbonyl)-L-scfyi]-O-tp-chlorbenzyl]-hyclroxyl«mm
unter Eixkuhlung mit 3,0 cm3 einer mit Essigester hei·- N-Glycylglycyl-O-benzylgeslelltcn 4 η Chlorwasserstofflösung versetzt. Das hydroxylaminhydrobromid
Reäktionsgemäsch wurde 15 Minuten gerührt und 5 Es wurden 2,25 g (0,0061 Mol) N-[(N-Benzyloxydann.mit 6 cm3 trockenem Äther versetzt Nach J,5 Mi- carbonyO-glycylglycylj-O-fljenzylJ-hydroxylamin (in nuten dauerndem iveitereim Rühren wurden die aus- der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus O-Benzylgeschiederien Kristalle abfllltriert, init trockenem Äther hydroxylamin und N-Benzyloxycarbonylglycylglycin gewasdicn und getrocknet. Es wurden 0,74 g (91% der hergestellt; Schmelzpunkt: 169 bis 170"3C) nach Bei-Theorie) N-L-Seryl-O-p-chlorbcnzylhydroxj-lamin- io spiel5 mit 9cm8 25%igcr Bromwasserstofflösung in ltydrocklorid erhalten. Das aus einem Gemisch aus Eisessig umgesetzt. Es wurden 1,9 g (99% der Theo-Äthanol und Äther umkristallisiertc Produkt schmolz rie) N-Glycylglycyl-O-benzylbydroxylaminhydrobrobci 183 bis 185° C. Das Produkt ist. chromatographisch mid mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 164°C ereinheitlich; Rf — 0,08 (ins Essigester/Pyridin/Eisessig/ halten. Das aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther Wasser im Mischungsverhältnis von 18:12: 3,6 ; 6,6). 15 umkristallisierte Produkt schmolz bei 167°C.
Im der in den obigen Beispielen 1 bis 6 bcschriebe-
Beispiel 4 °cn Weise wurden auch die nachstehenden am Stick-
., , „ , _ , „ . . . , . . ., stoff geschützten Aminoacyl-O-benzylhydroxylamine
N-L-Seryl-O-benzylhydroxylammhyarobromid bzw ^, geschütrten Aminoacyl-Olbenzylhydroxy!-
s) Es wurden 0,6 g (0,0038 Mol) O-Benzylhydroxyl- 20 aminsalze aus den entsprechenden Ausgangsstoffen
aminhydrochlorid in 10 cma Dimethylformamid gelöst hergestellt:
und aus dieser Hydrochloridlösung in der im Beispiel 1 N - [(N - Benzyloxycarbonyl) - L - seryl] - O - [benzyl]-
beschriebenen Weise die Base freigesetzt. Dann wur- hydroxylamin; Schmelzpunkt: 124 bis 126°C.
den 1,75 g (0,0038 Mol) N-tert.Butoxycarbonyl-L-se- N-[(N-Benzyloxycarbonyl)-DL-scryl]-0-[benzyl]-
rinpentachlorphenylester zugesetzt und das Reaktions- 25 hydroxylamin; Schmelzpunkt: 1050C (Äthanol),
gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Daraufhin N - [(N - Benzyloxycarbonyl) - glycyl] - O - [benzyl]
wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck hydroxylamin; Schmelzpunkt: 127 bis 128°C.
abdestHliert und der Rückstand aus einem Gemisch N-[(N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl)-L-methionyl]-
aus Essigester und Hexan umkristaliisiert. Es wurden O-[benzyl]-hydroxylamin; Schmelzpunkt: 155 bis
0,95 g (S0,5% der Theorie) lN'-[N-(tert.Bu'toxycarbo- 30 156°C.
nyl)-L-seryl]-O-Ibenzyl]-hydroxylamin mit einem N-[(N-Di-{p-chlorbenzyIoxycarbonyl})-L-lysyl]-
r Schmelzpunkt von 134 bis 136°C erhi'licr. Das ?ro- O-[benzyl]-hydroxylamin; Schmelzpunkt:- 145 bis
dukt ist chromatographisch einheitlich; Rf - 0,90 146°C.
{in Essigester/Pyiidfn'Eisessig/Wasser im Mischungs- N-UN-Benzyloxycarbonyl-S-benzyty-L-cysteinyl-
verhältnis von 30:2,5:0,75:1,4). 35 L-tyrosyl]-O-[benzyl]-hydroxyIamin; Schmelzpunkt:
b) Aus dem obigen am Stickstoff geschützten Pro- 171 bis 172°C.
dukt wurde in der im Beispiel 3 b) beschriebenen N-L-Seryl-C-p-nitrobenzylhydroxylaniin · HCl
Weise das >'-L-Ser>l-O-ben.'ylhydn)xylaminhydro- Schmelzpunkt: 193 bis 194*C.
chiorid mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146° C N-Glycyl-O-benzylhydroxylamin · HBr Schmelz-
liergestcHl. *° punkt: 125 bis 128° C.
c) Jt» der unter b) beschriebenen V/ei»;, jedoch unter N-[(S-Benzyl)-L-cysteinyl-L-tyrosyl]-O-[benzyl]-Verwendung einer äquivalenten M*nge einer mit Eis- hydroxylamin · HBr; Schmelzpunkt: 200 bis 2010C. essig hergestellten 23°'oigen lösung von Bromwasserstoff an Stelle der mit Essigester hergcst dlten 4 η Chlor- Beispiel 7
Wasserstofflösung wurde aus dem obigen am Stick- 45
O-bcnzylhydroxylaminhydrobromid mit einem Es wurden 0,97 g (0,005 Mol) O-p-Chlorbenzyl-
Schmelzpunkt von 138 bis 1400C hergestellt. hydroxylaminhydrochlorid in 15 cm* trockenem Pyri-
50 din gelöst, die Lösung wurde auf 00C abgekühlt und
Beispiel 5 unter Röhren mit 0,70 cm3 (0,005 Mol) Triäthylamin
versetzt. Das ausgeschiedene Triäthylaminsalz wurde
N-L-Phenylalanyl-O-benzyl- abfiltriert und das Filtrat wurde mit einer Lösung von hydroxylaminhydrobromid 267g (0joi5 Mol) Isonicotmsäurechloridhydrochlo-Es wurden 2,5 g (0,0062MoI) N-[(N-Benzyloxy- 55 rid in 15 cm3 trockenem Pyridin und dann mit 2,10 cm3 carbonyO-L-phenylalanyll-O-Cbenzyll-hydroxylamin (0,015 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktions-(in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus O-Ben- gemisch wurde 2 Stunden bei 8O0C gerührt und dann zylhydroxylamin und N-Benzyloxycarbonyl-L-phenyl- über Nacht stehengelassen. Am nächsten Tag wurde alanin hergestellt; Schmelzpunkt: 145 bis 146°C) un- das ausgeschiedene Salz abfiltriert, das Filtrat unter ter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit mit 10 cnv 5« vermindertem Drück zur Trockene eingedampft und 25o/igcr Bromwasserstofflösung in Eisessig behandelt. der Rückstand einer Verteilung zwischen 25 cm* Das"Gemisch wurde '/a Stunde bei Zimmertemperatur Essigestcr und 25 cm* η-Natronlauge unterworfen, stehengelassen und dann das Produkt durch Zugabe Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser von 100 cm3 trockenem Äther gefällt, filtriert, mit gewaschen, getrocknet und eingedampft, der Rücktrockenem Äther gewaschen und getrocknet. Es wur- 65 stand wurde mit 7 cms einer mit Essigester hergestellden 1,56 g (72% der Theorie) N-L-Phenylalanyl- ten 3 n-Chiorwasserstofflösung behandelt und aus der O-benzylhydroxylaminhydrobromid mit einem erhaltenen Lösung wurde das N-Isonicotinoyl-O-p-Schmclzpunkt von 174 bis 176°C erhalten. chlorbenzylhydroxylaminhydrochlorid durch Zugabe
9 10
von Hexan gefällt. Das aus heißem Äthanol unter zylhydroxylaminhydrochlorid mit einem Schmelz-Zugabe von einigen Tropfen Hexan umkristallisierte punkt von 184° C hergestellt.
Produkt schmolz bei 212 bis 214°C. Das Produkt ist
chromatographisch einheitlich; Rf = 0,70 (in Essig- B e i s ρ i c I 9
Ä11n/0El7TiS4rSSCr im MischunSSVerhältniS 5 N-KN-BenzyloxycarbonyD-glycyl]-
In ähnlicher'Weis; wurden auch die folgenden Ver- 0-[benZyI]-hydroxylamin
bindungen aus den entsprechenden Ausgangsstoffen In der im Beispiel 8 a) beschriebenen Weise, jedoch
hergestellt: - unter Verwendung von in Äthanol gelöstem Natrium-
N-Nicotinoyl-O-benzylhydroxylamin; Schmelz- io hydroxyd (an Stelle von K.OH) wurde aus N-Benzylpunkt: 75 bis 78°C. oxycarbonylglycinhydroxamsäure und Benzylchlorid
N - Nicotinoyl - O - ρ - chlorbenzylhydroxylamin: das N-[(N-Benzyloxycarbonyl)-glycyl]-O-[benzyl)-Schmelzpunkt: 142 bis 1440C. hydroxylamin mit einem Schmelzpunkt von 127 bis
N -I Nicotinoyl - O - ρ - nitrobenzylhydroxylamin; 128°C (aus Essigester) in einer Ausbeute von 34% her-Schmelzpunkt: 182 bis 184°C. is gestellt.
Beispiel 10
B e *s P ·e' 8 N-Glycyl-O-benzylhydroxylaminhydrobromid
N-L-Prolyi-O-benzylhydroxyl- Es wurden 090 g (0>01 MoJ) Glycinhydroxamsäure
aminhydrochlond 9O in 1Ocraa Wasser gdöst und die Lösung wurde mit
a) Es wurde 0,95 g (0,0041 Mol) N-tert-Butoxy- 1,06 g (0,01 Mol) Natriumcarbonat und 1,54 cm* carbonyl-L-prolinhydroxamsäure in einer Lösung von (0,013 MoI) Benzylbromid versetzt. Nach 24 Stunden 0,23 g (Ό.0041 Mol) Kaliumhydroxyd in 20 cm* abso- Rühren bei Zimmertemperatur zeigte das Gemisch mit lutem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit 0,50 cm3 FeCls eine zwar schwache, aber positive Farbreaktion. (0,0043 Mol) Benzylchlorid versetzt, dann zum Sieden as Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 cm3 Essigester erhitzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach versetzt und 5 Minuten gerührt und dann das ausgezeigte das Reaktionsgemisch mit Fe+1-Ionen eine ne- schiedene Produkt abfiltriert (0,25 g). Vom Filtrat gative Reaktion. Nach dem Abkühlen wurde das aus- wurde die Essigesterphase abgetrennt, die wäßrige Phase geschiedene Kaliumchlorid abfiltriert und das Filtrat mit Natriumchlorid gesättigt und 4mal mit je 10 cm' wurde unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene kri- 30 Essigester extrahiert Die organischen Auszüge wurstalline Rückstand wurde aus Essigester umkristalli- den mit der vorher abgetrennten Essigesterphase versiert, wobei noch ein weiterer Teil von Kaliumchlorid einigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert werden konnte (die Gesamtmenge des durch unter Vakuum eingedampft. Als Rückstand wurden Filtrieren entfernten Kaliuir.chlorids betrug 0,28 g, weitere 0,25 g N-Glycyl-O-benzylhydroxylamin erd. h. etwa 93% der Theorie. Das umkristallisierte 35 halten. Die beiden Portionen des erhaltenen N-GIy-Produkt wurde in 90%iger Essigsäure gelöst und dann cyl-O-benzylhydroxylamins wurden vereinigt, in 8 cm3 durch Zugabe von Wasser wieder gefällt. Das Produkt absolutem Äther gelöst und durch Zugabe von einigen wurde abfiltriert und unter Vakuum über Phosphor- Tropfen einer 4 n-Bromwasserstofflösung in Eisessig pentoxyd getrocknet. Es wurden 0,58 g (42% der Theo- in das Hydrobromid überführt. Die Ausscheidung rie) N-[(N-tert.ButoxycarbonyI)-L-prolyI]-O-[benzyl]- 40 des Hydrobromids wurde durch Zugabe von weiterem hydroxylamin mit einem Schmelzpunkt von 175 bis absolutem Äther vervollständigt, und das Produkt 176°C erhalten. Das Produkt ist chromatographisch wurde filtriert und mit Äther gewaschen. Das in diesel einheitlich; Rf = 0,85 (in Rssigester/Pyridin/F.isessig/ Weise erhaltene Rohprodukt wurde aus einem GeWasser in einem Mischungsverhältnis von misch aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Es 30:2,5:0,75:1,4). 45 wurden 0,29 g (11 % der Theorie) N-Glycyl-O-benzyl-
b) Aus dem obigen Produkt wurde in der im Bei- hydroxylaminhydrobromid mit einem Schmelzpunkl
spiel 1 b) beschriebenen Weise das N-L-Prolyl-O-ben- von 119 bis 123° C erhalten.

Claims (2)

1 2 nischen Säuren sehr vorteilhafte pharmakologische Patentansprüche: Eigenschaften aufweisen, und zwar in erster Linie eine dauerhafte blutdrucksenkende Wirkung und ferner
1. Hydroxylaminderivate der allgemeinen For- einige dieser Verbindungen auch sedative bzw. hypnomel S tische Wirkungen bei geringer Toxizität. Die blut-
H drucksenkende Wirkung dieser Verbindungen ent-
I steht in einer anderen Weise als die ähnliche Wirkung
' der bisher bekannten hypotensiven Mittel, was in
Ac N O X (I) erster Linie durch den Umstand nachgewiesen werden
worin Ac für den Acylrest von Glycin, Prolin, Phe- io kann, daß die hypotensive Wirkung der erfindungs-
nylalanin, Serin, Methionin, Lysin, Glycylglycin, gemäßen Verbindungen nicht von die sympatischen
Cysteinyltyrosin, Isonicotinsäure oder Nicotin- Neuronen blockierenden, adrenolytischen, ganglien-
säure stellt und X einen Benzyl-, p-Chlorbenzyl- blockierenden und spasmolytischen Wirkungen be-
oder p-Nitrobenzylrest bedeutet, sowie ihre thera- gleitet ist.
peutisch brauchbaren Säureadditionssalze. 15 Gegenstand der Erfindung sind daher Hydroxyl-
2. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere aminderivate der allgemeinen Formel
Verbindungen gemäß Anspruch 1. jj
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E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee