DE1916481B2 - Hydroxylamindenväte und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Hydroxylamindenväte und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

Info

Publication number
DE1916481B2
DE1916481B2 DE1916481A DE1916481A DE1916481B2 DE 1916481 B2 DE1916481 B2 DE 1916481B2 DE 1916481 A DE1916481 A DE 1916481A DE 1916481 A DE1916481 A DE 1916481A DE 1916481 B2 DE1916481 B2 DE 1916481B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
hydroxylamine
benzyl
effect
melting point
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1916481A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1916481C3 (de
DE1916481A1 (de
Inventor
L Dancsi
L Domok
E Karpati
L Kisfaludy
A Patthy
L Szporny
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Publication of DE1916481A1 publication Critical patent/DE1916481A1/de
Publication of DE1916481B2 publication Critical patent/DE1916481B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1916481C3 publication Critical patent/DE1916481C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

ao Ac-N —O —X (1)
worin Ac für den Acylrest von Glycin, Prolin, Phenylalanin, Serin, Methionin, Lysin, Glycylglycin, Cystei-
Die bisher bekannten Hydroxylaminderivate zeigen nyltyrosin, Isonicotinsäure oder Nicotinsäure steht und
in Abhängigkeit von den verschiedenen Substituenten X einen Benzyl-, p-Chlorbenzyl- oder p-Nitrobenzyl-
der reaktionsfähigen Wasserstoffatome des Hydroxyl- »5 rest bedeutet, sowie ihre therapeutisch brauchbaren
aminmoleküls äußerst verschiedenartige biologische Säureadditionssalze.
Eigenschaften. Einige wichtige bekannte derartige De- Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, welche rivate, in welchen alle drei aktiven Wasserstoffatome eine oder mehrere der obigen Verbindungen enthalten, des Grundmoleküls substituiert sind, zeigen eine den Die erfindungsgemäßen Hydroxylaminderivate der Cholesterinspiegel des Blutes senkende Wirkung 30 allgemeinen Formel Ϊ und deren pharmazeutisch anziehe F. M. B e 1 g e r usw., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. nehmbaren Säureadditionssalze zeigen wie bereits er-114, 337 [1963]; J. F. D ο u g 1 a s usw., J. Atheroscl. wähnt therapeutisch vorteilhaft anwendbare blut-Res. 6, 90 [1966]; B. J. L u d w i g usw., J. Med. Chem. drucksenkende Eigenschaften und ferner auch sedative 10, 556 [1967]; USA-.Patentschriften 3 245 878 und bzw. hypnotische Wirkungen. Die blutdrucksen-3 278 583). Einige weitere Derivate, beispielsweise 35 kenden Eigenschaften sind bei den Verbindungen der N-Isopropylidenhydroxylamin bzw. N-Benzal-O-aral- allgemeinen Formel I, in welchen X für einen in der kylhydroxylamine, wirken auf verschiedene Enzym- oben angegebenen Weise substituierten Benzylrest systeme (siehe E. L. Schumann usw., J. Med. steht und Ac den Acylrest einer cyclischen Aminosäure Chem. 7, 329 [1964]; J. Med. Pharm. Chem., 5, 464 bedeutet, besonders ausgeprägt. So setzt beispiels-[1962]). Von Chomutow und Mitarbeitern (Is- 40 weise das N-L-Prolyl-O-p-nitrobenzylhydroxylamin west. Akad. Nauk SSSR, 1967, 1820 und 1823) wur- an narkotisierten Katzen in intravenösen oder intraden unter anderem auch die Derivate mit den Acyl- peritonealen Dosen von 25 bis 30 mg/kg den Blutresten von einigen aliphatischen Aminosäuren, und druck bis auf etwa 50 % des Anfangswertes herab und zwar von Alanin, Valin und Leucin N-acylierten Hy- diese hypotensive Wirkung ist ziemlich dauerhaft, indroxylaminderivate hergestellt und auf ihre enzym- 45 dem sie mindestens 1 bis 2 Stunden lang erhalten hemmenden Eigenschaften (mit negativem Erfolg) bleibt. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbinuntersucht. Weitere derartige Derivate, beispielsweise düngen ist gering; der an Katzen intravenös gemessene N-Benzyloxycarbomylhydroxylamin, N-Aralkyl- bzw. LD50-Wert der genannten Verbindung ist beispiels-N-Alkyl-O-aralkylhydroxylamine, wurden als diure- weise höher als 200 mg/kg und ihr intraperitonealer tisch, analgetisch, hypoglykämisch und antirheuma- 50 LD50-Wert bei Katzen beträgt 1225 mg/kg. Die sedatisch wirkende Verbindungen beschrieben (siehe bei- tive bzw. hypnotische Wirkung tritt bei denjenigen spielsweise die zusammenfassende Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in den Vor-A. D. Ilvespää und A. M a r χ e r, Chimia, 18, 1 dergrund, in welchen X für einen nicht substituierten [1964]). Benzylrest steht und Ac einen stickstoffhaltigen aro-Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß 55 matischen Acylrest bedeutet; so ergibt beispielsweise neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene an die einschläfernde Wirkung des N-Nicotinoyl-O-beneinem Wasserstoffatom der NH2-Gruppe nicht substi- zylhydroxylamins an Mäusen intravenös einen ED50-tuierte Hydroxylaminderivate der allgemeinen Formel Wert von 38 mg/kg, während der LD60-Wert unter j_j denselben Bedingungen 140 mg/kg ist. Das Erwachen ι 60 nach der Narkose tritt schnell und ohne nach der Nar-ANOY (W k°se auftreten<^e Symptome ein. Auch die bei zahlrei-Ac JN υ λ (ι) chen anderen hypnotisch wirkenden Verbindungen am worin Ac für den Acylrest von Glycin, Prolin, Phenyl- Anfang der Narkose auftretende Erregung bzw. Reialanin, Serin, Methionin, Lysin, Glycylglycin, Cy- zung ist bei diesen Verbindungen nicht zu beobachten, steinyltyrosin, Isonicotinsäure oder Nicotinsäure steht 65 Die hypotensiv wirkenden erfindungsgemäßen Ver- und X einen Benzyl-, p-Chlorbenzyl- oder p-Nitro- bindungen der allgemeinen Formel I können in der benzylrest bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit Therapie oral, rektal oder parenteral und in Form von therapeutisch brauchbaren anorganischen oder orga- Tabletten, Dragees, Suppositorien bzw. Injektionen
oder Infusionen angewandt werden, während die seda- spaltbare Gruppe (beispielsweise Acylgruppe) ge-
tiv und hypnotisch wirkenden Verbindungen in erster schützten und/oder an der Carboxylgruppe reaktions-
LinieinForm von i ;travenösen Injektionen, aber auch fähig abgeänderten (beispielsweise in Ester, wie die
oral in den oben erwähnten oralen Verabreichungsfor- p-Niirophenyl- bzw. Peiitachlorphenylester, Haloge-
men verabreicht werden können. Die Tagesdosen 5 nide oder Azide überführten) Derivaten solcher Car-
können bei erwachsenen Patienten bei oraler Verab- bonsäuren am Stickstoff acyliert, und gegebenenfalls
reichung etwa 25 bis 300 mg und bei parenteraler Be- die im Reaktionsprodukt gegebenenfalls vorliegenden
handlung etwa 5 bis 150 mg betragen. Die oralen und Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abgespalten
rektalen Dosierungseinheiten (Tabletten, Dragees, werden, worauf gegebenenfalls die erhaltene Verbin-
Suppositorien) können zweckmäßig 5 bis 100 mg ίο dung der allgemeinen Formel I in ein therapeutisch
Wirkstoff und die Injektionsampullen 1 bis 50 mg anwendbares Säureadditionssalz überführt wird.
Wirkstoff enthalten. Die N-Acylierung der O-substituierten Hydroxyl-
Ferner ist hervorzuheben, daß die erfindungsgemä- aminderivate der allgemeinen Formel II mit den Verßen Verbindungen einen neuen Wirkungsmechanis- bindungen der allgemeinen Formel III kann nach an mus zeigen. Es handelt sich nämlich bei den erfin- 15 sich bekannten Verfahrensweisen jeweils unter den von dungsgemäßen Verbindungen um die einer neuen der Art der verwendeten Verbindung der allgemeinen Körperklasse angehörenden blutdrucksenkenden Mit- Formel III abhängigen Bedingungen durchgeführt tel (Sedativa und Hypnotica), wobei dies gegen- werden. So kann die N-Acylierung des Hydroxylüber dem Stand der Technik überraschend ist, da aminderivutes bei Verwendung von an der Carboxylnicht nur keines der zahlreichen bekannten Hydroxyl- so gruppe freien, aber am Stickstoffatom geschützten aminderivate eine blutdrucksenkende (bzw. sedative Aminosäuren in Gegenwart von Dicyclohexylcarbo- bzw. hypnotische) Wirkung hat, sondern bei den zu diimid erfolgen. Werden Halogenide der Carbonsäuren den erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten der allgemeinen Formel III als Acylierungsmittel verstehenden bekannten Verbindungen, nämlich den mit wendet, dann kann die Umsetzung in Gegenwart von den Acylresten von Alanin, Valin und Leucin N-acy- 25 säurebindenden Mitteln durchgeführt werden,
lierten Hydroxylaminderivaten keine pharmakologi- Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des sehe Wirksamkeit festgestellt werden konnte, indem oben oeschriebenen Verfahrens werden die erfindungsdie Untersuchungen auf ihre enzymhemmenden Eigen- gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in schäften mit negativem Ergebnis endeten (C h ο m u- der Weise hergestellt, daß das O-substituierte Hydroxylt ο w und Mitarbeiter [Iswest. Akad. Nauk SSSR, 1967, 30 aminderivat der allgemeinen Formel II mit einem am 1820 und 1823]). Damit, daß die erfindungsgemäßen Stickstoffatom geschützten oder nicht geschützten blutdrucksenkenden (und sedativen bzw. hypnotischen) und an der Carboxylgruppe aktivierten Aminocarbon-Mittel gegenüber denen des Standes der Technik eine säurederivat der allgemeinen Formel
neue Körperklasse darstellen, unterscheidet sich ihr
Wirkungsmechanismus von dem der bekannten Mittel 35 Y — Ac' — Z (IV)
und sie helfen deshalb z. B. Resistenzerscheinungen,
speziellen Uberempfindlichkeiten und individuellen worin die Gruppe Y — Ac' eine der obigen Definition Unverträglichkeiten vorzubeugen. Die Resistenzerschei- von Ac entsprechende Acylgruppe bedeutet, wobei Y nungen wurden durch Tierversuche ermittelt. Zu diesen für ein an das basische Stickstoffatom gebundenes wurden mehrere verschiedene Tierarten, nämlich 40 Wasserstoffatom oder eine an dessen Stelle befindliche Katzen, Ratten und Mäuse herangezogen und es abspaltbare Schutzgruppe steht und Ac' den um dieses wurde die Wirkung der längere Zeit fortgesetzten bzw. diese verminderten Rest der Acylgruppe dar-Arzneimittelverabreichung an vielen Individuen un- stellt, und Z für eine zur Aktivierung der Carboxyltersucht. In dieser Weise wurde festgestellt, daß bei den gruppe geeignete an sich bekannte Gruppe, beispielsbekannten blutdrucksenkenden Mitteln des Reserpin- 45 weise eine p-Nitrophenoxy-, Pentachlorphenoxy- oder typs individuelle Resistenz auftrat, bei den bekannten Azidgruppe, steht, N-acyliert und gegebenenfalls vom ganglienblockierenden Mitteln eine Gewöhnung der erhaltenen Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel Tiere an das längere Zeit verabreichte Mittel eintrat
und bei den bekannten direkten blutgefäßerweiternden H
Mitteln beide Erscheinungen zu beobachten waren. 50
Im Gegensatz dazu wurde bei den erfindungsgemäßen γ — Ac' — N — O — X (V)
Verbindungen keine der obigen die Wirkung der
längere Zeit verabreichten Mittel herabsetzenden Er- worin Y — Ac' und X die angegebene Bedeutung be-
scheinungen beobachtet. sitzen, die gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe Y
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge- 55 in an sich bekannter Weise abgespalten wird, worauf
meinen Formel I können in der Weise hergestellt wer- gegebenenfalls das erhaltene N-acylierte Hydroxyl-
den, daß O-substituierte Hydroxylamine der allge- aminderivat der allgemeinen Formel I in ein therapeu-
meinen Formel tisch anwendbares Säureadditionssalz überführt wird.
υ N ο — X (]]) In den Ausgangsst°ffen der allgemeinen Formel IV,
2 *■ ' 60 in welchen die Acylgruppe Ac' substituierbare Wasserworin X die oben genannte Bedeutung besitzt, mit stoffatome am basischen Stickstoffatom aufweist (in
mindestens ein basisches Stickstoffatom enthaltenden welchen also Ac'eine von einer Aminosäure stammende
organischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel Acylgruppe ist), kann die Schutzgruppe Y vorteilhafterweise eine Benzyloxycarbonyl- oder tert.Butoxy-
Ac — OH (III) 65 carbonylgruppe sein.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindun-
worin Ac die oben genannte Bedeutung besitzt, oder gen der allgemeinen Formel I auch in der Weise hermit gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine ab- gestellt werden, daß am Stickstoffatom durch den
5 6
Acylrest einer ein oder mehr basische Stickstoffatome Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisierte
enthaltenden Carbonsäure acylierte Hydroxylamine Hydrochlorid schmolz be-· 183 bis; 184 C. Da. rro-
der allgemeinen Formel dukt ist chromatographisch einheitlich; Rf = 0,2
(in Essigcster/Pyridin/Eisessig/Wasser im Mischungs-
,H 5 verhältnis von 18:12: 3..6: 6,6).
Ac — N — OH (VI) B e i s ρ i e 1 2
. A .. , . ο j . u . . u N-L-Prolyl-O-p-mtrobenzyl-
wonn Ac die oben genannte Bedeutung besitzt, bzw. hydroxylaminhydrochlorid
am Stickstoffatom durch eine abspaltbare Schutz- io
gruppe geschützte Derivate derselben mit Aralkyl- a) Es wurden 1,44 g (0,007 Mol) O-p-Nitrobenzyl-
halogeniden der allgemeinen Formel hydroxylaminhydrochlorid in 20 cm3 absolutem Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde unter
Hai — X (VII) Kühlen und Rühren mit 0,98 cm3 (0,007 Mol) abso-
15 lutem Triäthylamin versetzt. Nach 15 Minuten Rüh-
worin Hai für Halogen steht und X die genannte Be- ren wurde das ausgeschiedene Triäthylaminsalz ab-
deutung besitzt, in Gegenwart von säurebindenden filtriert und das Filtrat mit 3,24 g (0,007 Mol) N-tert.-
Mitteln umgesetzt werden. Butoxycarbonyl-L-prolinpentachlorphenylester ver-
AIs säurebindende Mittel werden bei der obigen setzt.
Umsetzung zweckmäßig Alkalimetalle, Alkalialko- 20 Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen-
holate oder Alkalihydroxyde verwendet. gelassen und dann unter vermindertem Druck zur
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge- Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem
meinen Formel 1 werden nach den oben beschriebenen Gemisch aus Essigester und Hexan umkristallisiert.
Verfahren, je nach den angewandten Ausgangsstoffen Es wurden 2,13 g (82,3 % der Theorie) N-[N-(tert.But-
und Reaktionsbedingungen in Form von freien Basen as oxycarbonylj-L-prolylj-O-lp-nitrobenzyll-hydroxyl-
oder von Säureadditionssalzen erhalten. Die Basen amin mit einem Schmelzpunkt von 1450C erhalten.
können aus den erhaltenen Salzen in an sich bekann- Das Produkt ist chromatographisch einheitlich;
ter Weise freigesetzt werden; ebenso können die Ba- Rf = 0,82 (in Essigester/Pyridin/Eisessig/Wasser im
sen in an sich bekannter Weise, zweckmäßig durch Mischungsverhältnis von 30: 2,5: 0,75:1,4).
Umsetzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, 30 b) Es wurden 2,13 g (0,0058 Mol) N-[N-(tert.But-
in Säureadditionssalze überführt werden. oxycarbonyl)-L-prolyl]-0-[p-nitrobe:izyl]-hydroxyl-
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun- amin mit 8 cm3 einer mit Essigester hergestellten 4 n-
gen wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläu- Chlorwasserstofflösung versetzt und das Gemisch
tert. wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.
B e i s ρ i e 1 1 35 Dann wurden 16 cm3 trockener Äther zugesetzt und
x, T _,,,_, „ , , . . . ,, ., nach 10 Minuten dauerndem weiterem Rühren wur-
N-L-Prolyl-O-benzylhydroxylaminhydrochlorid den d;e ausgeSchiedenen Kristalle abfiltriert, mit trocke-
a) Es wurden 1,6 g (0,01 Mol) O-Benzylhydroxyl- nem Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 1,66 g aminhydrochlorid in 25 cm3 absolutem Dimethylform- (94,0% der Theorie) N-L-Prolyl-O-p-nitrobenzylamid gelöst und die Lösung wurde bei 0° C unter Ruh- 40 hydroxylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt ren mit 1,39 cm3 (0,01 Mol) absolutem Triäthylamin von 143 bis 147° C erhalten. Nach Umkristallisieren versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurde das ausge- aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther schmolz schiedene Triäthylaminsalz durch Filtrieren abgetrennt das Hydrochlorid bei 152 bis 153°C. Das Produkt ist und das Filtrat mit 4,64 g (0,01 Mol) N-tert.Butoxy- chromatographisch einheitlich; Rf = 0,2 (in Essigcarbonyl-L-prolinpentachlorphenylester versetzt. Das 45 ester/Pyridin/Eisessig/Wasser im Mischungsverhältnis Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertem- von 18 :12: 3,6: 6,6).
peratur gerührt und dann das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck bei höchstens 500C abdestilliert. Beispiel 3
Der erhaltene trockene Rückstand wurde aus Essig- .1 l. ι
ester umkristallisiert. Es wurden 2,65 g (77,5% der 50 N-L-Seryl-O-p-chlorbenzyl-
Theorie) N-[N- (tert. - Butoxycarbonyl) - L - prolyl]- hydroxylaminhydrochlorid
O-[benzyl]-hydroxylamin mit einem Schmelzpunkt a) Es wurden 0,74 g (0,0038MoI) O-p-Chlorbenzyl-
von 175 bis 176°C erhalten. Das Produkt ist chroma- hydroxylaminhydrochlorid in 10 cm3 Dimethylform-
tographisch einheitlich (Rf = 0,85 in Essigester/Pyri- amid gelöst und aus dieser Hydrochloridlösung wurde
din/Eisessig/Wasser im Mischungsverhältnis von 55 in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise die Base frei-
30: 2,5 : 0,75 :1,4). gesetzt. Dann wurden 1.75 g (0,0038 Mol) N-tert.But-
b) Es wurden 2,42 g (0,0071 Mol) N-[N-(tert. But- oxycarbonyl - L - serinpentachlorphenylester zugesetzt oxycarbonyl)-L-prolyl]-O-[benzyl]-hydroxylamin in und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen-10 cm3 absolutem Essigester suspendiert, auf 0°C ab- gelassen. Daraufhin wurde das Lösungsmittel unter gekühlt und unter Rühren mit 10 cm3 einer mit Essig- Go vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand ester hergestellten 4 η Chlorwasserstofflösung versetzt. aus einem Gemisch aus Essigester und Hexan um-Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur noch kristallisiert. Es wurden 1,01g (77% der Theorie) 20 Minuten gerührt und dann mit 60 cm3 trockenem N-fN-ttert.-ButoxycarbonyO-L-serylJ-O-fp-chlor-Äther versetzt. Nach 20 Minuten dauerndem weiterem benzylj-hydroxylamin mit einem Schmelzpunkt von Rühren wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfil- 129 bis 1310C erhalten. Das Produkt ist chromatotriert. Es wurden 1,80 g (99% der Theorie) N-L-Pro- 6s graphisch einheitlich; Rf = 0,85 (in Essigester/Pyri-IyI-O-benzylhydroxylaminhydrochlorid mit einem din/Eisessig/Wasser im Mischungsverhältnis von
Schmelzpunkt von 179°C erhalten. Das aus einem 30:2,5:0,75:1,4).
7 J 8
b) Es wurden 1,0 g (0,0029 Mo]) N-[N-(tert.Butoxy- Beispiel 6
carbonyl)-L-seryl]-O-[ρ-chlorbenzyl]-hydroxylamin
unter Eiskühlung mit 3,0 cm3 einer mit Essigester her- , N-Glycylglycyl-O-benzylgestellten 4 η Chlorwasserstofflösung versetzt. Das hydroxylaminhydrobromid
Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und 5 Es wurden 2,25 g (0,0061 Mol) N-[(N-Benzyloxydann mit 6 cm3 trockenem Äther versetzt. Nach 15 Mi- carbonyl) - glycylglycyl] - O - [benzyl] - hydroxylamin (in nuten dauerndem weiterem Rühren wurden die aus- der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus O-Benzylgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit trockenem Äther hydroxylamin und N-Benzyloxycarbonylglycylglycin gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,74g (91 % der hergestellt; Schmelzpunkt: 169 bis 17O0C) nach BeiTheorie) N-L-Seryl-O-p-chlorbenzylhydroxylamin- io spiel 5 mit 9 cm3 25%iger Bromwasserstofflösung in hydrochlorid erhalten. Das aus einem Gemisch aus Eisessig umgesetzt. Es wurden 1,9 g (99% der Theo-Äthanol und Äther umkristallisierte Produkt schmolz rie) N-Glycylglycyl-O-benzylhydroxylaminhydrobrobei 183 bis 1850C. Das Produkt ist chromatographisch mid mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 164°C ereinheitlich; Rf = 0,08 (in Essigester/Pyridin/Eisessig/ halten. Das aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther Wasser im Mischungsverhältnis von 18:12: 3,6: 6,6). 15 umkristallisierte Produkt schmolz bei 167°C.
In der in den obigen Beispielen 1 bis 6 beschriebe-
Beispiel 4 nen Weise wurden auch die nachstehenden am Stick-
XT το 1^1- if. j 1 -1.Ji. -j stoi* geschützten Aminoacyl-O-benzylhydroxylamine
N-L-Seryl-O-benzylhydroxylaminhydrobrormd bzw njcht geschützten Aminoacyl-O-benzylhydroxyl-
a) Es wurden 0,6 g (0,0038 Mol) O-Benzylhydroxyl- 20 aminsalze aus den entsprechenden Ausgangsstoffen aminhydrochlorid in 10 cm3 Dimethylformamid gelöst hergestellt:
und aus dieser Hydrochloridlösung in der im Beispiel 1 N- [(N - Benzyloxycarbonyl) - L - seryl] - O - [benzyl]-
beschriebenen Weise die Base freigesetzt. Dann wur- hydroxylamin; Schmelzpunkt: 124 bis 126°C.
den 1,75 g (0,0038 Mol) N-tert.Butoxycarbonyl-L-se- N-[(N-Eenzyloxycarbonyl)-DL-seryJ]-O-[benzyl]-
rinpentachlorphenylester zugesetzt und das Reaktions- 25 hydroxylamin; Schmelzpunkt: 1050C (Äthanol).
gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Daraufhin N - [(N - Benzyloxycarbonyl) - glycyl] - O - [benzyl]
wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck hydroxylamin; Schmelzpunkt: 127 bis 128°C.
abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch N-[(N-p-Chlorbenzyloxycarbonyl)-L-methionyl]-
aus Essigester und Hexan umkristallisiert. Es wurden O-[benzyl]-hydroxylamin; Schmelzpunkt: 155 bis
0,95 g (80,5% der Theorie) N-[N-(tert.Butoxycarbo- 30 1560C.
nyl)-L-seryl]-O-[benzyl]-hydroxylamin mit einem N-[(N-Di-{p-chlorbenzyloxycarbonyl})-L-lysyl]-
Schmelzpunkt von 134 bis 1360C erhalten. Das Pro- O-[benzyl]-hydroxylamin; Schmelzpunkt: 145 bis
dukt ist chromatographisch einheitlich; Rf = 0,90 146°C.
(in Essigester/Pyridin/Eisessig/Wasser im Mischungs- N-[(N-Benzyloxycarbonyl-S-benzyl)-L-cysteinyl-
verhältnis von 30: 2,5 : 0,75 : 1,4). 35 L-tyrosyl]-O-[benzyl]-hydroxylamin; Schmelzpunkt:
b) Aus dem obigen am Stickstoff geschützten Pro- 171 bis 1720C.
dukt wurde in der im Beispiel 3 b) beschriebenen N-L-Seryl-C-p-nitrobenzylhydroxylamin ■ HCl
Weise das N-L-Seryl-O-benzylhydroxylaminhydro- Schmelzpunkt: 193 bis 194CC.
chlorid mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146° C N-Glycyl-O-benzylhydroxylamin · HBr Schmelzhergestellt. 40 punkt: 125 bis 128°C.
c) In der unter b) beschriebenen Weise, jedoch unter N-[(S-Benzyl)-L-cysteinyl-L-tyrosyl]-O-[benzyl]-Vcrwendung einer äquivalenten Menge einer mit Eis- hydroxylamin · HBr; Schmelzpunkt: 200 bis 2010C. essig hergestellten 25%igen Lösung von Bromwasserstoff an Stelle der mit Essigester hergestellten 4 η Chlor- Beispiel 7
wasserstofflösung wurde aus dem obigen am Stick- 45 x. T . .. . ~ ,, , .
stoff geschützten Zwischenprodukt das N-L-Seryl- N-Isomcot.noyl-O-p-chlorbenzyl-
O-benzylhydroxylaminhydrobromid mit einem Schmel hydroxylaminhydrochlond
O-benzy]hydroxylaminhydrobromid mit einem Es wurden 0,97 g (0,005 Mol) O-p-Chlorbenzyl-
Schmelzpunkt von 138 bis 14O0C hergestellt. hydroxylaminhydrochlorid in 15 cm3 trockenem Pyri-
50 din gelöst, die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und
Beispiel 5 unter Rühren mit 0,70 cm3 (0,005 Mol) Triäthylamin
versetzt. Das ausgeschiedene Triäthylaminsalz wurde
N-L-Pncnylalanyl-O-benzyl- abfiHriert und das Filtrat wurde mit einer Lösung vor
hydroxylaminhydrobromid 2(n g (0015 ΜοΓ) isonicotinsäurechloridhydrochlo-
Es wurden 2,5 g (0,0062 Mol) N-[(N-Benzyloxy- 55 rid in 15 cm3 trockenem Pyridin und dann mit 2,10 cm1
carbonyl)-L-phenylalanyl]-O-[benzyl]-hydroxylamin (0,015MoI) Triäthylamin versetzt. Das Reaktions
(in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus O-Ben- gemisch wurde 2 Stunden bei 8O0C gerührt und dam
zylhydroxylamin und N-Benzyloxycarbonyl-L-phcnyl- über Nacht stehengelassen. Am nächsten Tag wurd<
alanin hergestellt; Schmelzpunkt: 145 bis 146°C) un- das ausgeschiedene Salz abfiltriert, das Filtrat unte
ter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit mit 10 cm3 60 vermindertem Druck zur Trockene eingedampft un<
25 %iger Bromwasserstofflösung in Eisessig behandelt. der Rückstand einer Verteilung zwischen 25 cm
Das Gemisch wurde '/2 Stunde bei Zimmertemperatur Essigester und 25 cm3 η-Natronlauge unterworfen
stehengelassen und dann das Produkt durch Zugabe Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasse
von 100 cm3 trockenem Äther gefällt, filtriert, mit gewaschen, getrocknet und eingedampft, der Rück
trockenem Äther gewaschen und getrocknet. Es wur- 65 stand wurde mit 7 cm8 einer mit Essigester hergestell
den 1,56 g (72% der Theorie) N-L-Phcnylalanyl- ten 3 n-Chlorwasserstofflösung behandelt und aus de
O-benzylhydroxylaminhydrobromid mit einem erhaltenen Lösung wurde das N-Isonicotinoyl-O-p
Schmelzpunkt von 174 bis 1760C erhalten. chlorbenzylhydroxylaminhydrochlorid durch Zugab
9 ^ 10
von Hexan gefällt. Das aus heißem Äthanol unter zylhydroxylaminhydrochlorid mit einem Schmelz-Zugabe von einigen Tropfen Hexan umkristallisierte punkt von 184°C hergestellt.
Produkt schmolz bei 212 bis 214°C. Das Produkt ist
chromatographisch einheitlich; Rf = 0,70 (in Essig- Beispiel 9
ÄI^OtT-W888" im MischungSVerhältniS 5 N-[(N-Benzyloxycarbonyl)-glycvl]-
In ähnlicher'Weise wurden auch die folgenden Ver- O-[benzyl]-hydroxylamin
bindungen aus den entsprechenden Ausgangsstoffen In der im Beispiel 8 a) beschriebenen Weise, jedoch
hergestellt: unter Verwendung von in Äthanol gelöstem Natrium-
N-Nicotinoyl-O-benzylhydroxylamin; Schmelz- io hydroxyd (an Stelle von KOH) wurde aus N-Benzylpunkt: 75 bis 780C. oxycarbonylglycinhydroxamsäure und Benzylchlorid
N - Nicotinoyl - O - ρ - chlorbenzylhydroxylamin: das N- [(N-Benzyloxycarbonyl)-glycyl]-O-[benzyl)-Schmelzpunkt: 142 bis 144°C. hydroxylamin mit einem Schmelzpunkt von 127 bis
N -! Nicotinoyl - O - ρ - nitrobenzylhydroxylamin; 1280C (aus Essigester) in einer Ausbeute von 34% her-Schmelzpunkt: 182 bis 184°C. 15 gestellt.
Beispiel 10
B e 'l s Pi e l 8 N-Glycyl-O-benzylhydroxylaminhydrobromid
N-L-Prolyl-O-benzylhydroxyl- Es wurden 090g {QQl Mol) Qlycinhydroxamsäure
aminhydrochlond 20 in 10 cm3 Wasser gelöst und die Lösung wurde mit
a) Es wurde 0,95 g (0,0041 Mol) N-tert.Butoxy- 1,06 g (0,01 Mol) Natriumcarbonat und 1,54 cm3 carbonyl-L-prolinhydroxamsäure in einer Lösung von (0,013 Mol) Benzylbromid versetzt. Nach 24 Stunden 0,23 g (Ό.0041 Mol) Kaliumhydroxyd in 20 cm3 abso- Rühren bei Zimmertemperatur zeigte das Gemisch mit lutem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit 0,50 cm3 FeCl3 eine zwar schwache, aber positive Farbreaktion. (0,0043 Mol) Benzylchlorid versetzt, dann zum Sieden 25 Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 cm3 Essigester erhitzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach versetzt und 5 Minuten gerührt und dann das ausgezeigte das Reaktionsgemisch mit Fe+3-Ionen eine ne- schiedene Produkt abfiltriert (0,25 g). Vom Filtrat gative Reaktion. Nach dem Abkühlen wurde das aus- wurde die Essigesterphase abgetrennt, die wäßrige Phase geschiedene Kaliumchlorid abfiltriert und das Filtrat mit Natriumchlorid gesättigt und 4mal mit je 10 cm3 wurde unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene kri- 30 Essigester extrahiert. Die organischen Auszüge wurstalline Rückstand wurde aus Essigester umkristalli- den mit der vorher abgetrennten Essigesterphase versiert, wobei noch ein weiterer Teil von Kaliumchlorid einigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert werden konnte (die Gesamtmenge des durch unter Vakuum eingedampft. Als Rückstand wurden Filtrieren entfernten Kaliumchlorids betrug 0,28 g, weitere 0,25 g N-Glycyl-O-benzylhydroxylamin erd. h. etwa 93% der Theorie. Das umkristallisierte 35 halten. Die beiden Portionen des erhaltenen N-GIy-Produkt wurde in 90%iger Essigsäure gelöst und dann cyl-O-benzyJhydroxylamins wurden vereinigt, in 8 cm3 durch Zugabe von Wasser wieder gefällt. Das Produkt absolutem Äther gelöst und durch Zugabe von einigen wurde abfiltriert und unter Vakuum über Phosphor- Tropfen einer 4 n-Bromwasserstofflösung in Eisessig pentoxyd getrocknet. Es wurden 0,58 g (42 % der Theo- in das Hydrobromid überführt. Die Ausscheidung rie) N-tCN-tert.Butoxycarbony^-L-prolylJ-O-tbenzyl]- 40 des Hydrobromids wurde durch Zugabe von weiterem hydroxylamin mit einem Schmelzpunkt von 175 bis absolutem Äther vervollständigt, und das Produkt 176°C erhalten. Das Produkt ist chromatographisch wurde nitriert und mit Äther gewaschen. Das in dieser einheitlich; Rf = 0,85 (in Essigester/Pyridin/Eisessig/ Weise erhaltene Rohprodukt wurde aus einem GeWasser in einem Mischungsverhältnis von misch aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Es 30:2,5:0,75:1,4). 45 wurden 0,29 g (11 % der Theorie) N-Glycyl-O-benzyl-
b) Aus dem obigen Produkt wurde in der im Bei- hydroxylaminhydrobromid mit einem Schmelzpunkt spiel 1 b) beschriebenen Weise das N-L-Prolyl-O-ben- von 119 bis 1230C erhalten.

Claims (2)

nischen Säuren sehr vorteilhafte pharmakologische Patentansprüche: Eigenschaften aufweisen, und zwar in erster Linie eine dauerhafte blutdrucksenkende Wirkung und ferner
1. Hydroxylaminderiv'ii" der allgemeinen For- einige dieser Verbindungen auch sedative bzw. hypnomel 5 tische Wirkungen bei geringer Toxizität. Die blut-
Tj drucksenkende Wirkung dieser Verbindungen ent
steht in einer anderen Weise als die ähnliche Wirkung . der bisher bekannten hypotensiven Mittel, was in
Ac N O X (J) erster Linie durch den Umstand nachgewiesen werden
worin Ac für den Acylrest von Glycin, Prolin, Phe- ίο kann, daß die hypotensive Wirkung der erfindungsnylalanin, Serin, Methionin, Lysin, Glycylglycin, gemäßen Verbindungen nicht von die sympatischen Cysteinyltyrosin, Isonicotinsäure oder Nicotin- Neuronen blockierenden, adrenolytischen, gangliensäure steht und X einen Benzyl-, p-Chlorbenzyl- blockierenden und spasmolytischen Wirkungen be- oder p-Nitrobenzylrest bedeutet, sowie ihre thera- gleitet ist.
peutisch brauchbaren Säureadditionssalze. 15 Gegenstand der Erfindung sind daher Hydroxyl-
2. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere aminderivate der allgemeinen Formel
Verbindungen gemäß Anspruch 1. j_j
DE1916481A 1968-03-30 1969-03-31 Hydroxylaminderivate und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten Expired DE1916481C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HURI000343 1968-03-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1916481A1 DE1916481A1 (de) 1969-10-09
DE1916481B2 true DE1916481B2 (de) 1973-11-29
DE1916481C3 DE1916481C3 (de) 1974-06-27

Family

ID=11000825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1916481A Expired DE1916481C3 (de) 1968-03-30 1969-03-31 Hydroxylaminderivate und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3642805A (de)
JP (1) JPS4843726B1 (de)
AT (2) AT296252B (de)
CH (1) CH510620A (de)
DE (1) DE1916481C3 (de)
DK (1) DK126426B (de)
FR (1) FR2007354B1 (de)
GB (1) GB1240224A (de)
NL (1) NL6904889A (de)
SE (1) SE375760B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0114067A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-25 Usv Pharmaceutical Corporation Verbindungen zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH574396A5 (de) * 1969-12-29 1976-04-15 Richter Gedeon Vegyeszet
US4028401A (en) * 1976-07-01 1977-06-07 Morton-Norwich Products, Inc. (Substituted)ureidoacetohydroxamic acids
JPS6321067U (de) * 1986-07-26 1988-02-12
EP0414572A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Pflanzenwachstumsregulator
US5254724A (en) * 1991-10-30 1993-10-19 University Of Florida Research Foundation, Inc. Method for synthesis of desferrioxamine B, analogs and homologs thereof
DE10007308A1 (de) * 2000-02-17 2001-08-23 Bosch Gmbh Robert Verfahren und Vorrichtung zur Ermittlung der verbleibenden Betriebsdauer eines Produktes

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1167934A (fr) * 1955-06-28 1958-12-03 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés d'alpha-amino-beta-hydroxy-acides

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0114067A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-25 Usv Pharmaceutical Corporation Verbindungen zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck

Also Published As

Publication number Publication date
CH510620A (de) 1971-07-31
JPS4843726B1 (de) 1973-12-20
DE1916481C3 (de) 1974-06-27
FR2007354A1 (de) 1970-01-09
DE1916481A1 (de) 1969-10-09
AT293358B (de) 1971-10-11
US3642805A (en) 1972-02-15
AT296252B (de) 1972-02-10
SE375760B (de) 1975-04-28
DK126426B (da) 1973-07-16
NL6904889A (de) 1969-10-02
GB1240224A (en) 1971-07-21
FR2007354B1 (de) 1974-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2712086C2 (de) N-Acyl-dipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3000225C2 (de)
EP0871653A1 (de) Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0142739B1 (de) Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0074070A1 (de) Harnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Medikamente sowie deren Verwendung
DE3024256C2 (de)
DE3508251A1 (de) Dipeptide
DE2423389A1 (de) Arzneimittel mit psychotroper wirkung und verfahren zu ihrer herstellung
EP0796271B1 (de) Dipeptidische p-amidinobenzylamide mit n-terminalen sulfonyl- bzw. aminosulfonylresten
DE3300774A1 (de) Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE60025639T2 (de) Substituierte diazepane
DE1916481C3 (de) Hydroxylaminderivate und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE3024313C2 (de)
DE2740699C2 (de)
CH649562A5 (de) Derivate des methionin-enzephalins.
DE2730549A1 (de) Peptidderivate und deren herstellung
DE69426897T2 (de) Antithrombotisch wirkende azacycloalkyl-alkanoyl-peptide und-pseudopeptide
DE2735699A1 (de) Enkephalin-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel und tierarzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE2633976A1 (de) Tripeptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE1931081A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE2732454A1 (de) Peptidderivate und deren herstellung
EP0069894B1 (de) Optisch aktives Dipeptide, seine pharmazeutisch verträglichen Salze, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CH618960A5 (de)
DE2730524A1 (de) Peptidderivate und deren herstellung
DE1815396A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicilloinsaeurederivaten

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee