DE2735699A1 - Enkephalin-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel und tierarzneimittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Enkephalin-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel und tierarzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number
DE2735699A1
DE2735699A1 DE19772735699 DE2735699A DE2735699A1 DE 2735699 A1 DE2735699 A1 DE 2735699A1 DE 19772735699 DE19772735699 DE 19772735699 DE 2735699 A DE2735699 A DE 2735699A DE 2735699 A1 DE2735699 A1 DE 2735699A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methionine
tyrosylglycylglycyl
leucine
benzyl ester
butoxycarbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19772735699
Other languages
English (en)
Inventor
David Ackley Jones
Richard Andrew Mikulec
Judith Ann Reuter
James Myron Schlatter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of DE2735699A1 publication Critical patent/DE2735699A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • C07K14/70—Enkephalins
    • C07K14/702—Enkephalins with at least 1 amino acid in D-form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

RECHTSANWÄLTE - £ - η a »..« «m
58 O 3. Aug. ig77
6230 FRANKFURT AM MAIN 80
Ec/m Unsere Nr. 21 248
G.D. Searle & Co.
Skokie, 111., V.St.A.
Enkephalin-Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel und Tierarzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
809807/0718
Die Erfindung betrifft Analoga von Methionin -enkephalin und Leucin^-enkephalin, bei denen der L-Phenylalanylrest in 4-steilung durch Reste verschiedener anderer Aminosäuren ersetzt wurde. Enkephalin, ein natürlich vorkommendes Pentapeptid, erwies sich nach seiner Isolierung als ein Gemisch aus zwei Pentapeptiden, die sich nur durch die in 5-Stellung vorkommende Aminosäure unterscheiden; So kann das Leucin^-enkephalin durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH 1 2 3 *» 5
und das Methionin^-enkephalin kann durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 1 2 3 *» 5
worin alle Reste Tyr, Phe, Met und Leu stereochemisch in der L-Konfiguration vorliegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga von Methionin -enkephalin und Leucin^-enkephalin, insbesondere Enkephalin-Analoga der Formel
H-Tyr-Gly-Gly-W-Y-OH (I)
worin Y Leu oder Met bedeutet, W Trp, Tyr, Alkyl-Phe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Hexahydro-Phe, ß-Thienyl-AIa.oder GIy bedeutet, wobei dann, wenn W GIy darstellt, Y nicht Net bedeutet, und jeder der optisch aktiven Aminosäurereste stereochemisch in der D-, L- oder DL-Konfiguration vorliegt.
Die vorstehende Alkylgruppe enthält vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoff atome und kann eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe oder eine entsprechende verzweigte isomere Gruppe sein.
809807/0718
Die Abkürzungen bezeichnen die Aminosäuren gemäß den von der IUPAC-IUB-Kommission über Biochemische Nomenklatur in Biochem. J., Band 126.(1972), Seiten 773 bis 780 veröffentlichten Nomenklatur-Regeln. Wenn nichts anderes angegeben ist, haben die Aminosäuren stereochemisch die L-Konfiguration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle erläutert. Die Substituenten W und Y beziehen sich auf die Formel I, und jeder der optisch aktiven Aminosäurereste kann stereochemisch in der D-, L- oder DL-Konfiguration vorliegen.
W Trp Y H-Tyr-Gly-Gly-W-Y-OH (I)
Tyr Leu
Met		 H-Tyr-Gly-Gly-Trp-Leu-OH
H-Tyr-Gly-Gly-Trp-Met-OH
Alkyl-Phe Leu
Met		 H-Tyr-Gly-Gly-Tyr-Leu-OH
H-Tyr-Gly-Gly-Tyr-Met-OH
He xahy drο-Phe Leu Alkyl
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
Alkyl
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
ß-Thienyl-Ala Leu
Met		 H-Tyr-Gly-Gly-(Hexahydro)-Phe-Leu-OH
H-Tyr-Gly-Gly-(Hexahydro)-Phe-Met-OH
GIy Leu
Met		 ß-Thienyl
H-Tyr-Gly-Gly-Ala-Leu-OH
ß-Thienyl
H-Tyr-Gly-Gly-Ala-Met-OH
Leu H-Tyr-Gly-Gly-Gly-Leu-OH
809807/0718
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel (I), worin Y und W die vorstehende Bedeutung aufweisen und alle optisch aktiven Aminosäurereste stereochemisch in der L-Konfiguration vorliegen.
Die erfindungsgemäßen und durch die Formel gekennzeichneten Verbindungen umfassen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung auch Solvate dieser Verbindungen, in denen biologisch unbedeutende Mengen von Lösungsmitteln vorhanden sind.
In den Rahmen der Erfindung fallen auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Derartige Säureadditionssalze können von verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, wie z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Brenstraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure und verwandten Säuren abgeleitet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften brauchbare Wirkstoffe von Arzneimitteln und Tierarzneimitteln. Sie sind beispielsweise Agonisten an den Sitzen von Opiatenrezeptoren. Derartige Agonisten sind brauchbar als Analgetika, Narkotika-Antagonisten und als Mittel gegen Diarrhöe.
Der Versuch, der zur Bestimmung der Wirksamkeit als Agonist an Sitzen von Opiatenrezeptoren verwendet wird, ist eine Modifikation der von Pert, Snowman und Snyder in Brian Research, Band 70 (1971O, Seite 184 beschriebenen Technik.
801807/0718
Dieser Versuch kann im einzelnen wie folgt durchgeführt werden: Meerschweinchen mit einem Gewicht von 600 bis 700 g werden getutet, und die gesamten Gehirne werden entfernt und nach Entfernung der Kleinhirne in 0,32 molarer Saccharoselösung homogenisiert. Das Homogenat wird 10 Minuten lang bei 1000 Umdrehungen pro Minute (x g) zentrifugiert, das Kügelchen wird verworfen und die überstehende Fraktion wird 10 Minuten bei 17 500 Umdrehungen pro Minute (x g) zentrifugiert. Das Kügelchen wird osmotisch mit eiskaltem Wasser geschockt und erneut 10 Minuten lang bei 10 000 Umdrehungen pro Minute (x g) zentrifugiert. Die erhaltene überstehende Flüssigkeit, die die für den Bindungsversuch verwendete Membranfraktion enthält, wird mit 0,05 molarem Trispufferkonzentrat(Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, pH-Wert 7,Ί bei 25°C) auf eine Proteinkonzentration von 2 mg/ml verdünnt.
Aliquote Teile der fertigen Membransuspension werden mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung inkubiert. Zur Bestimmung der nichtspezifibchen Bindung des radioaktiven Liganden werden aliquote Teile verwendet, die mit 10 molarem Levorphanol inkubiert werden. Der Versuch wird bei Ί°0 durchgeführt und durch den Zusatz von 8 mMol ^H-Naloxon (spezifische Aktivität größer als 20 Ci/raMol) eingeleitet. Die Reaktion wird durch rasche Filtration des Inkubationsgemisches über Glasfilterpapieren GF/B beendet. Die auf dem Filterpapier zurückgehaltenen Membranen werden zweimal mit eiskalter Pufferlösung von Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan gewaschen. Die Menge des gebundenen radioaktiven Liganden wird durch Szintillationsverfahren für Flüssigkeiten bestimmt. Eine ID^q-Konzentration der ^H-Naloxon-Bindung wird aus logarithmischen Wahrscheinlichkeitskurven der prozentualen Inhibierung von ^H-Naloxon-Bindung über der Konzentration der Testverbindung bestimmt.
809807/0718
Von dem beschriebenen in vitro Versuch ist weitgehend bekannt, daß er in Wechselbeziehung zu den relativen Agonist-Antagonist-Eigenschaften in vivo steht, vergleiche Nature, Band 247 vom II.I.I974. Als bekannte Agonisten-Antagonisten, wie Morphin und Methadon, in diesem Versuch in Abwesenheit von Natriumionen
—8 getestet wurden, hatten sie ID1-Q-Konzentrat ionen von 1,2 χ 10~
bzw. 2,4 χ ΙΟ"8.
en Es ist auch bekannt, daß die Rezeptor-Affinität/ im Ileum in ihren Bedingungseigenschaften ähnlich oder gleich denen im Gehirn sind, vergleiche Lars Terenius, Acta. Pharmacol, et Toxicol., Band 37 (1975), Seiten 211 bis 221. Zur Verfügung stehende Anzeichen besagen, daß Drogen, die auf die Opiatenrezeptoren des Ileums wirken, Verstopfung verursachen und daher brauchbar als Mittel gegen Diarrhöe sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit verschiedenen typischen pharmazeutischen Trägersubstanzen vereinigt werden, um geeignete Zusammensetzungen für die Verwendung als Anaigetika, als Narkotikum-Antagonisten zur Verwendung bei der Behandlung von Drogensucht und als Mittel gegen Diarrhöe bereitzustellen. Die Dosierung dieser Verbindungen ist abhängig von verschiedenen Faktoren, wie z.B. von der besonderen Verbindung, die eingesetzt wird, und der besonderen Reaktion, die erreicht wird. Typische Dosierungen bei der Verwendung als Analgetikum liefen bei 0,1 bis 6,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei parenteraler Verabreichung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird zweckmäßig nach Syntheseverfahren für Peptide, d.h. sowohl Syntheseverfahren in Lösung als auch Peptidsynthesen in fester Phase, durchgeführt. Im Fall der Synthesen in Lösung ist die Reihenfolge, in der die Aminosäuren gekuppelt werden, nicht kritisch. So kann das Pentapeptid hergestellt werden, indem man beliebige zwei geeignete Einheiten, die die gewünschten Aminosäuren enthalten, aneinander bindet.
809807/0716
Ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Kupplung bzw. Umsetzung eines C-endständigen, gegebenenfalls durch Schutzgruppen substituierten Di peptide derpormel
H-W-Y-OH
(ID
worin W und Y die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, mit einem am Stickstoff geschützten aktiven Tripeptidester der Formel
-Tyr-Gly-Gly-OX
(III)
eine Schutzgruppe für Stickstoff bedeutet und X eine
aktive Estergruppe darstellt, zur Bildung eines am Stickstoff geschützten Peptide der Formel
-Tyr-Gly-Gly-W-Y-OH
(IV)
W und Y die vorstehenden Bedeutungen aufweisen.
Das am Stickstoff geschützte Peptid der Formel (IV) wird dann auf übliche Weise von den Schutzgruppen befreit, um das gewünschte Peptid der Formel (I) zu erhalten.
Die vorstehende Kupplungsreaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Verwendung einer organischen Base, wie N-Methylmorpholin, erleichtert die Umsetzung.
Das gewünschte Peptid kann auch durch eine Peptid-Synthese in fester Phase erhalten werden, die darin besteht, daß marf*kuerst an einen polymeren Träger, z.B. ein am Styrolteil Chlormethylgruppen enthaltendes Copolymeres aus Styrol und 1 % Divinylbenzol, die gegebenenfalls am Stickstoffatom geschützte C-endständige Aminosäure bindet, anschließend die Schutzgruppe am Stickstoffatom entfernt und sodann die an den polymeren Träger
809807/0718
gebundene Aminosäure in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, nacheinander mit jeder der geeigneten und gegebenenfalls am Stickstoffatom geschützten Aminosäuren kuppelt.
Geeignete aktive Ester zur Verwendung in diesem Verfahren sind solche, bei denen die saure Funktion der Aminosäure reaktionsfähiger wird, z.B. Alkylester mit elektronenentziehenden (negativen) Substituenten, Vinylester, Enolester, Phenylester, Thiophenylester, Nitrophenylester, 2,1-Dinitrophenylester, Trichlorpheny lester, Pentachlorphenylester und Nitrophenylthiolester. Die Verwendung von 2,1»,5-Trichlorphenylestern wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besonders bevorzugt.
Die Aminofunktionen der Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens können durch üblicherweise zum Schutz von Aminogruppen eingesetzte Schutzgruppen geschützt werden, wie z.B. durch Arylniederalkylgruppen, wie Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppen, die gegebenenfalls z.B. durch Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen substituiert sein können; Benzhydryl-, Trityl- und Di-p-methoxybenzhydrylgruppen; Acylgruppen, z.B. Pormyl-, Trifluoracetyl-, Phthaloyl-, p-Toluolsulfonyl-, Benzolsulfonyl-, Benzolsulfenyl- und o-Nitrophenylsulfenylgruppen; von Carbonsäuren oder Thiocarbonsäuren abgeleitete Gruppen, wie z.B. Carbobenzoxygruppen, die gegebenenfalls im aromatischen Rest durch Halogenatome, Nitrogruppen oder niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Carbalkoxygruppen substituiert sein können, z.B. Carbobenzoxy-, p-Bromcarbobenzoxy- oder p-Chlorcar^ebenzoxy-, p-Nitrocarbobenzoxy- und p-Methoxycarbobenzoxygruppen; gefärbte Benzyloxycarbonylgruppen, wie z.B. p-Phenylazobenzyloxycarbonylgruppen und p-(p·-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl-, Tolyloxycarbonyl-, 2-Phenyl-2-propoxycarbonyl-, 2-Tolyl-2-propoxycarbonyl- und 2-(p-Biphenylyl)-2-propoxycarbonylgruppen; und aliphatische Oxycarbonylgruppen, wie z.B. t-Butoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl- und t-Amyloxycarbonylgruppen. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe für das Stickstoffatom zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren ist die t-Butoxycarbonylgruppe.
809807/0716
Die Aminogruppen können auch durch Bildung von Enaminen, die durch Umsetzung der Aminogruppe mit 1,3-Diketonen, z.B. Benzoylaceton oder Acetylaceton, erhalten werden, geschützt werden.
Zur Entfernung der Schutzgruppen werden zweckmäßig Reaktionen, wie eine Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak, Hydrogenolyse (z.B. in Gegenwart eines Katalysators auf der Grundlage von Palladiumschwarz), Behandlung mit Halogenwasserstoffsäuren (z.B. Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoff säure) in Essigsäure oder Behandlung mit Trifluoreesigsäure/eingesetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen werden die Temperaturen in 0C und die relativen Mengen in Gewichtsteilen angegeben, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 19,5 Teilen des 2,M,5-Trichlorphenylesters von N-t-Butoxycarbonylglycin und 8,3 Teilen Glycin-benzylester in 200 Teilen Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Dipeptid wurde sodann einer Säulenchromatographie bei niederem Druck über Silicagel unterworfen, wobei der N-t-Buotxycarbonylglycylglycin-benzylester erhalten wurde.
Beispiel 2
10,3 Teile des Benzylesters von N-t-Butoxycarbonylglycylglycin wurden in 200 Teilen Dioxan gelöst und 10 Minuten lang mit einem zehnfachen Überschuß an 2n Salzsäure in Dioxan behandelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das reine Glycylglycin-benzylester-hydrochlorid erhalten.
809807/0718
Beispiel 3
Eine Lösung von 4,4 Teilen Glycylglycin-benzylester-hydrochlorid, 9,1 Teilen des 2,3,5-Trichlorphenylesters von N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosin und 1,8 Teilen N-Methylmorpholin in 150 Teilen Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde sodann einer Säulenchromatographie bei niederem Druck über Silicagel unterworfen. Auf diese Weise wurde der N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycinbenzylester erhalten.
Beispiel 4
Eine Lösung von 2,8 Teilen des N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycin-benzylesters in 160 Teilen i4ethanol wurde mit 0,4 Teilen von metallischem Palladiumschwarz als Katalysator versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 5 Stunden lang bei Raumtemperatur und Normaldruck mit Wasserstoff geschüttelt. Anschließend wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene rohe Produkt wurde unter Anwendung der Chromatographie bei niederem Druck gereinigt, wobei das N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycin erhalten wurde.
Beispiel 5
Eine Lösung von 26,6 Teilen des 2,4,5-Trichlorphenylestei* von N-t-Butoxycarbonyl-L-tryptophan und 12,0 Teilen L-Methionin-benzylester in 200 Teilen Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene rohe Dipeptid wurde dann einer Säulenchromatographie bei niederem Druck über Silicagel unterworfen, wobei der N-t-Butöxycarbonyl-L-tryptophyl-L-methionin-benzyleeter erhalten wurde.
809807/0716
- 16 - J.
Beispiel 6
17,1 Teile N-t-Butoxycarbonyl-L-tryptophyl-L-methionin-benzylester wurden in 200 Teilen Dioxan gelöst und 10 Minuten lang mit einem zehnfachen Überschuß an 2n Salzsäure in Dioxan behandelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das reine L-Tryptophyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 7
10,9 Teile N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycin und 2,k Teile N-Methylmorpholin wurden in 125 Teilen Dimethylformamid gelöst und auf -?15°C gekühlt. Dann wurden im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise 3,8 Teile Isobutylchlorformiat zugesetzt, wobei die Temperatur bei -15°C gehalten wurde. Anschließend wurde langsam bei -15°C eine Lösung von 12,7 Teilen L-Tryptophyl-L-methioninbenzylester-hydrochlorid in 50 Teilen Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde die Kühlvorrichtung entfernt, und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wurde das Produkt durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit 10 Volumenteilen Wasser und Extrahieren mit Ethylacetat isoliert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene abgestreift. Durch Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie bei niederem Druck wurde der N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-L-tryptophyl-L-methioninbenzylester erhalten.
Beispiel 8
21, 1 Teile des N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglyeyl-L-tryptophyl-L-methionin-benzylesters wurden in 70 Teilen Methanol gelöst, und die Lösung wurde auf 100C gekühlt. Anschließend wurden
809807/0716
tropfenweise unter Rühren 90 Volumenteile In Natriumhydroxidlösung zugesetzt, während die Temperatur unterhalb 20°C gehalten wurde. Nachdem das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gestanden hatte, wurde das Methanol durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Dann wurde die Lösung einmal mit Ethyläther gewaschen, um den Benzylalkohol zu entfernen, und anschliessend wurde die wässrige Schicht mit 90 Volumenteilen In Salzsäure angesäuert. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei das N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-L-tryptophyl-L-methion erhalten wurde.
Das N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-L-tryptophyl-L-methionin wurde in 100 Teilen Dioxan gelöst und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur mit einem zehnfachen Überschuß an 2n Salzsäure gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylather zerrieben. Der erhaltene Feststoff wurde aus dem Gemisch aus Methanol und Äther ausgefällt, wobei das L-Tyrosylglycylglycyl-L-tryptophyl-L-methionin-hydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 9
Das Hydrochloridsalz läßt sich nach üblichen Verfahren, z.B. durch Ionenaustauschverfahren, in andere geeignete Salze oder in die freie Base überführen.
17,3 Teile L-Tyrosylglycylglycyl-L-tryptophyl-L-methionin-hydrochlorid wurden in 250 Volumenteilen einer 20 {igen Essigsäure gelöst und langsam durch eine Ionenaustauschersäule IR-45 in der Acetatform geleitet. Die Säule wurde mit 20 giger Essigsäure gewaschen, bis kein Peptid mehr eluiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde durch Abstreifen unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur entfernt. Die als Rückstand erhaltene glasförmige Masse wurde in
809807/0716
75 Teilen Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei das essigsaure Salz von L-Tyrosylglycylglycyl-L-tryptophyl-L-methionin erhalten wurde.
Wenn anstelle der 20 Jigen Essigsäure Wasser verwendet wurde und
eine Ionenaustauschersäule in der Hydroxidform verwendet wurde, so wurde bei der vorstehenden Arbeitsweise die freie Base erhalten.
Beispiel 10
Die Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 2,4,5-Trichlorphenylesters von N-€-Butoxycarbonyl-L-tryptophan eine äquivalente Menge des 2,4,5-Trichlorphenylesters von N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosin verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosyl-L-methionin-benzylester erhalten.
Durch Behandlung des vorstehenden Dipeptids mit 2n Salzsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde das L-Tyrosyl-L-raethioninbenzylester-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 11
Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten L-Tryptophyl-L-methioninbenzylester-hydrochlorids eine äquivalente Menge an L-Tyrosyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorid verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-L-tyrosyl-L-methionin-benzylester erhalten. Durch Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 8 unter Anwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-L-tyrosyl-L-methioninbenzylester wurde das L-Tyrosylglycylglycyl-L-tyrosyl-L-methioninhydrochlorid erhalten.
8Q9807/Q71S
Beispiel 12
Die Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 2,1»,5-Trichlorphenylesters von N-t-Butoxycarbonyl-L-tryptophan eine äquivalente Menge des Pentachlorphenyleeters von N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-phenylalanin verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-phenylalanyl-L-methionin-benzylester erhalten.
Durch Behandlung des vorstehenden Dipeptide mit 2n Salzsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde das p-t-Butyl-L-phenylalanyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 13
Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten L-Tryptophyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorids eine äquivalente Menge von p-t-Butyl-L-phenylalanyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorid verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-p-t-butyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester erhalten.
Durch Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 8 unter Anwendung einer äquivalenten Menge von N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-p-t-butyl-L-phenylalanyl-L-methionin-benzylester wurde das L-Tyrosylglycylglycyl-p-t-butyl-L-phenylalanyl-L-methionin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 14
Die Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 2,4,5-Trichlorphenylesters von N-t-Butoxycarbonyl-L-tryptophan eine äquivalente Menge
809807/0716
des Pentachlorphenylesters von N-t-Butoxycarbonyl-hexahydro-L-phenylalanin verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der N-t-Butoxycarbonyl-hexahydro-L-phenylalany1-L-methionin-benzylester erhalten.
Durch Behandlung des vorstehenden Dipeptids mit 2n Salzsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde das Hexahydro-L-phenylalanyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 15
Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten L-Tryptophyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorids eine äquivalente Menge des (Hexahydro)-L-phenylalanyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorids verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylg]ycy1-(hexahydro)-L-phenylalany1-L-methionin-benzylester erhalten.
Durch Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 8 unter Anwendung einer äquivalenten Menge des N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-(hexahydro)-L-phenylalany1-L-methionin-benzylesters wurde das L-Tyrosylglycylglycy1-(hexahydro)-L-phenylalanyl~L-methioninhydrochlorid erhalten.
Beispiel 16
Die Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 2,1J,5-Trichlorphenylesters von N-t-Butoxycarbonyl-L-tryptophan eine äquivalente Menge des 2,4,5-Trichlorphenylesters von N-t-Butoxycarbonyl-[ß-(2-thienyl)-L-alanin} verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der N-t-Butoxycarbonyl-[ß-(2-thienyl)-L-alanylJ-L-methionin-benzylester erhalten.
804807/0718
Durch Behandlung des vorstehenden Dipeptids mit 2n Salzsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde das [ß-(2-Thienyl)· L-alanyl3-L-methionin-benzylester-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 17
Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten L-Tryptophyl-L-methioninbenzylester-hydrochlorids eine äquivalente Menge des ß-(2-Thienyl)-L-alanyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorids verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-[ß-(2-thienyl)-L-alanylJ-L-methionin-benzylester erhalten.
Durch Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 8 unter Anwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-Cß-(2-thienyl)-L-alanyl3-L-methionin-benzylester wurde das L-Tyrosy3glycylglycyl-[ß-(2-thienyl)-L-alanyl]-L-methionin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 18
Eine Lösung aus 19,5 Teilen des 2,4,5-Trichlorphenylesters von N-t-Butoxycarbonylglycin und 11,1 Teilen L-Leucin-benzylester in 200 Teilen Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene rohe Dipeptid wurde dann einer Säulenchromatographie bei niederem Druck über Silicagel unterworfen, wobei der N-t-Butoxycarbonylglycyl-L-leucin-benzylester erhalten wurde.
Durch Behandlung des vorstehenden Dipeptids mit 2n Salzsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde das Glycyl-L-leucin-benzylester-hydrochlorid erhalten.
809807/0718
Beispiel 19
Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten L-Tryptophyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorids eine äquivalente Menge an Glycyl-L-leucin-benzylester-hydrochlorid verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycylglycyl-L-leucin-benzylester erhalten.
Bei Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 8 unter Anwendung einer äquivalenten Menge des N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycylglycyl-L-leucin-benzylesters wurde das L-Tyrosylglycylglycylglycyl-L-leucin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 20
Die Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten 2,1<,5-Trichlorphenylesters von N-t-Butoxycarbonyl-L-tryptophan eine äquivalente Menge des 2,4,5-Trichlorphenylesters von N-t-Butoxycarbonyl-D-tyrosin verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der N-t-Butoxycarbonyl-D-tyrosy1-L-methionin-benzylester erhalten.
Durch Behandlung des vorstehenden Dipeptide mit 2n Salzsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurde das D-Tyrosyl-L-methioninbenzylester-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 21
Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten L-Tryptophyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorids eine äquvalente Menge des D-Tyrosyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorids verwendet wurde. Auf diese Weise wurde der N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycy1-D-tyrosyl-L-methionin-benzylester erhalten.
809807/0718
Durch Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 8 unter Anwendung einer äquivalenten Menge von N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-D-tyrosyl-L-methionin-benzylester wurde das L-Tyrosylglycylglycyl-D-tyrosyl-L-methionin-hydrochlorid erhalten.
Als die vorstehende Arbeitsweise im wesentlichen wiederholt wurde, wobei jedoch anstelle des dort verwendeten D-Tyrosyl-L-methioninbenzylesters der L-Tyrosyl-L-methionin-benzylester verwendet wurde, wurde das N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-L-tyrosyl-L-methionin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 22
Als anstelle des im Beispiel I1I verwendeten L-Methionin-benzylesters eine äquivalente Menge an L-Leucin-benzylester verwendet und die Arbeitsweise der Beispiele 16 und 17 im wesentlichen wiederholt wurde, wurde das L-Tyrosylglycylglycyl-[ß-(2-thienyl)-L-alanylJ-L-leucin-hydrochlorid erhalten.
Es wurde bereits darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe für Arzneimittel und Tierarzneimittel brauchbar sind. Für die Verwendung in Arzneimitteln können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach bekannten pharmazeutischen Methoden zu Mitteln formuliert werden, die die erfindungsgemäße Verbindung als wesentlichen Wirkstoff und daneben einen pharmazeutischen Träger enthalten. Gegebenenfalls können die Mittel in Einheitsdosierungsform hergestellt werden, die für den besonderen Verabreichungsweg geeignet ist, wobei die Menge des Wirkstoffs in jeder Dosierungseinheit derart eingestellt wird, daß eine oder mehrere Einheiten für jede therapeutische Verabreichung erforderlich sind. Diese Dosierungseinheit kann z.B. in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer Pastille, eines Dargees, einer Pille, einer Lösung, einer Suspension, eines Sirups, einer Emulsion, eines Suppositoriums ader jeder anderen Anwendungsform für die
809807/0716
_ 2 M -
orale oder parenterale Verabreichung oder für die Verabreichung in Form von Suppositorien hergestellt werden.
Besonders brauchbare Arzneimittel sind die Tabletten, Kapseln, Suppositorien und abgepackte Lösungen für die parenterale Verabreichung, insbesondere Lösungen, die in Ampullen verpackt sind.
Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen können verschiedene Excipienten eingesetzt werden, wie z.B. Zucker, wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken, wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke; Zellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose oder Methylzellulose; Gelatine; Calciumphosphate, wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate,wie Magnesiumstearat; stearinsaure pflanzliche öle wie Erdnvßöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl; oberflächenaktive Mittel (nichtionische, kationische, anionische Mittel); Ethylenglycolpolymerisate; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe; sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel; Sprengmittel und Gleitmittel,die üblicherweise in Arzneimitteln eingesetzt werden.
Bei der Herstellung von parenteralen Präparaten mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen können verschiedene Träger und löslichmachende Mittel eingesetzt werden, wie z.B. pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpufferlösung, Wasser, Ethylenglycolpolymerisate, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton (Warenzeichen für verschiedene synthetische organische oberflächenaktive Mittel), Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerinformal (glycerol formal), Isopropylmyristat, oberflächenaktive Mittel (nichtionische, kationische und anionische Mittel), Polyalkohole, Ethanol.
809807/0716
Bei der Herstellung von Suppositorien mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen können verschiedene Trägerstoffe und Grundlagen für Sttppositorien eingesetzt werden, wie z.B. Triglyceride von ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), teilweise hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole wie die Suppositoriengrundlage G (Suppository base G),
hydriertes Kokosnußöl, Triglyceride von Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, in Wasser dispergierbare Trägerstoffe wie
die Polyethylenglycole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-^O-stearate und Polyethylen-^-sorbitan-monostearate sowie Materialien, die
den Schmelzpunkt der Suppositoriengrundlage erhöhen können, beispielsweise Bienenwachs und Spermazet.
Für: G.D. SearIe & Co.
Skokie, 111., V.St.A.
Dr.H.J.Wolff
Rechtsanwalt
809807/0716

Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1./Enkephalin-Analoga der Formel
    H-Tyr-Gly-Gly-W-Y-OH (I)
    worin Y Leu oder Met bedeutet, W eine der folgenden Gruppierungen darstellt:
    Trp, Ty r, Alkyl-Phe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
    in der Alkylgruppe, Hexahydro-Phe, ß-Thienyl-Ala oder GIy,
    wobei dann, wenn W GIy bedeutet, Y nicht Met darstellt, und jeder der optisch aktiven Aminosäurereste stereochemisch die D-, L- oder DL-Konfiguration aufweist.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, worin jeder der optisch aktiven
    Aminosäurereste stereochemisch in der L-Konfiguration vorliegt.
    3. L-Tyroeylglycylglycyl-L-tryptophyl-L-leucin.
    4. L-Tyrosylglycylglycyl-L-tryptophyl-L-methionin.
    5. L-Tyrosylglycylglycyl-L-tyrosyl-L-leucin.
    6. L-Tyrosylglycylglycyl-L-tyrosyl-L-methionin.
    7. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Alkyl
    I H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Y-OH
    809807/0718
    ORIGINAL INSPECTED
    worin Y Leu oder Met bedeutet, die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoff atome aufweist und jeder der optisch aktiven Aminosäurereste stereochemisch in der L-Konfiguration vorliegt.
    8. L-Tyrosylglycylglycyl-(hexahydro)-L-phenylalanyl-L-leucin.
    9. L-Tyrosylglycylglycyl-(hexahydro)-L-phenylalany1-L-methionin.
    10. L-Tyrosylglycylglycyl-(ß-thienyl-L-alanyl)-L-leucin.
    11. L-Tyrosylglycylglycyl-(ß-thienyl-L-alanyl)-L-methionin.
    12. L-Tyrosylglycylglycylglycyl-L-leucin.
    13. L-Tyrosylglycylglycyl-D-tyrosy1-L-methionin.
    I1*. Verfahren zur Herstellung der Enkephalin-Analoga nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein C-endständiges (C-terminal) gegebenenfalls mit Schutzgruppen substituiertes Dipeptid der Formel
    H-W-Y-OH
    worin W und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base mit einem am Stickstoff geschützten aktiven Tripeptidester der Formel
    -Tyr-Gly-Gly-OX
    kuppelt, worin
    eine Schutzgruppe für Stickstoff darstellt
    und X eine aktive Estergruppe bedeutet, und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    15. Verfahren nach Anspruch Ik, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dipeptid und einen Tripeptidester verwendet, deren Aminosäurereste stereochemisch die L-Konfiguration aufweisen.
    809807/0718
    l6. Verfahren nach Anspruch I1I, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Alkyl
    H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Y-OH (II)
    worin Y Leu oder Met bedeutet, die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält und jeder der optisch aktiven Aminosäurereste stereochemisch in der L-Konfiguration vorliegt, als C-endständiges Dipeptid ein solches der Formel
    Alkyl
    H-Phe-Y-OH
    verwendet.
    17. Verfahren nach Anspruch 1*», dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von L-Tyrosylglycylglycyl-L-tryptophyl-L-leucin N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycih in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin mit L-Tryptophyl-L-leucinbenzylester-hydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von L-Tyrosylglycylglycyl-L-tryptophyl-L-methionin N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycin in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin mit L-Tryptophyl-L-leucinbenzylester-hydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    19. Verfahren nach Anspruch I1I, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von L-Tyrosylglycylglycyl-L-tyrosyl-L-leucin N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycin in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin mit L-Tyrosyl-L-leucin-benzylester-hydrochlorid kuppelt und die Schutzgruppen entfernt.
    803807/0716
    20. Verfahren nach Anspruch I1J, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von L-Tyrosylglycylglycyl-L-tyrosyl-L-methionin N-t-Butoxyc&rbonyl-L-tyrosylglycylglycin in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin mit L-Tyrosyl-L-methioninbenzylester-hydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    21. Verfahren nach Anspruch I1I, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von L-Tyrosylglycylglycyl-(hexahydro)-L-phenylalanyl-L-leucin N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycin in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin mit (HexahydroJ-L-phenylalanyl-L-leucin-benzylester-hydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    22. Verfahren nach Anspruch I1I, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von L-Tyrosylglycylglycy1-(hexahydro)-L-phenylalanyl-L-methionin N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycin in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin mit (Hexahydro)-L-phenylalanyl-L-methionin-benzylester-hydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    23. Verfahren nach Anspruch I1I, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von L-Tyrosylglycylglycyl-(ß-thienyl-L-alanyl)-L-leucin N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycin in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin mit (ß-Thienyl-L-alanyl)-L-leucin-benzylester-hydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    21I. Verfahren nach Anspruch I1I, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von L-Tyrosylglycylglycyl-(ß-thienyl-L-alanyl)-L-methionin N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycin in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin mit (ß-Thienyl-L-alanyl)-L-methionin-benzylester-hydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    809807/0718
    25. Verfahren nach Anspruch IM, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von L-Tyrosylglycylglycylglycyl-L-leucin N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycin in Dimethylformamid in Gegenwart
    ' von N-Methylmorpholin mit Glycyl-L-leucin-benzylester-hydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    26. Verfahren nach Anspruch I1I, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von L-Tyrosylglycylglycyl-D-tyrosyl-L-methionin N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycin in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin mit D-Tyrosyl-L-methioninbenzylester-hydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    27. Arzneimittel und Tierarzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
    809807/0718
DE19772735699 1976-08-09 1977-08-08 Enkephalin-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel und tierarzneimittel, die diese verbindungen enthalten Pending DE2735699A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/712,460 US4092304A (en) 1976-08-09 1976-08-09 4-Substituted enkephalin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2735699A1 true DE2735699A1 (de) 1978-02-16

Family

ID=24862206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772735699 Pending DE2735699A1 (de) 1976-08-09 1977-08-08 Enkephalin-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel und tierarzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4092304A (de)
JP (1) JPS5321139A (de)
DE (1) DE2735699A1 (de)
FR (1) FR2361350A1 (de)
GB (1) GB1533077A (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254106A (en) * 1976-01-26 1981-03-03 Burroughs Wellcome Co. Biologically active amides
GB1604850A (en) * 1977-11-24 1981-12-16 Wellcome Found Biologically active peptides
US4213968A (en) * 1978-06-05 1980-07-22 Coy David Howard Enkephalin derivatives
WO1980000022A1 (en) * 1978-06-05 1980-01-10 A Kastin Improved enkephalin derivatives
US4199499A (en) * 1978-08-24 1980-04-22 Eli Lilly And Company Pharmacologically active peptides
US4305872A (en) * 1979-10-19 1981-12-15 Kenneth Wingrove Polypeptide derivatives
JPS6144746Y2 (de) * 1980-02-26 1986-12-16
JPS6011783U (ja) * 1983-07-04 1985-01-26 三洋電機株式会社 ロボツトのハンドツ−ル
JPS62173124A (ja) * 1986-01-23 1987-07-30 Nippon Seiko Kk 部品嵌入組立装置
JPS6322238A (ja) * 1986-07-12 1988-01-29 Toyoda Gosei Co Ltd ホ−スと口金の圧入固定装置
JPH01115531A (ja) * 1987-10-29 1989-05-08 Canon Inc 芯合せ方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6400293A (de) * 1963-01-25 1964-07-27

Also Published As

Publication number Publication date
FR2361350A1 (fr) 1978-03-10
US4092304A (en) 1978-05-30
GB1533077A (en) 1978-11-22
JPS5321139A (en) 1978-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68926269T2 (de) Dermorphin-Analoge, deren Herstellungsverfahren, pharmazeutische Zusammensetzungen und Methode zur therapeutischen Behandlung unter Verwendung der Analoge
CH634548A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen peptiden.
CH629475A5 (de) Verfahren zur herstellung von polypeptiden.
DE3044793A1 (de) N-adamentansubstituierte tetrapeptidamide und deren pharmakologisch vertraegliche salze
DE69020277T2 (de) (+)-Isomere von Endoetheno/Endoethano-epoxymorphinan-Derivaten als Mittel gegen Husten.
DE2703109A1 (de) Biologisch wirksame amide
CH636847A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen verbindungen, die eine peptidstruktur besitzen.
DE2735699A1 (de) Enkephalin-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel und tierarzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3884139T2 (de) L-Prolin-Derivate, deren Herstellung und deren biologische Anwendungen.
DE60025639T2 (de) Substituierte diazepane
CA1251898A (en) Pharmaceutical peptides, their preparation and use
DE2517512A1 (de) Peptide und verfahren zu ihrer herstellung
DD200799A5 (de) Verfahren zur herstellung von peptiden
DE2720152A1 (de) Enkephalin-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel und tierarzneimittel, die diese verbindungen enthalten
CH649562A5 (de) Derivate des methionin-enzephalins.
DE2734628A1 (de) Fuer die erhoehung der futterausnutzung geeignete cyclische hexapeptide
DE2739440A1 (de) Pentapeptide und sie enthaltende arzneimittel
DE1543872C3 (de) D Ser hoch 1 Nie hoch 4 Pentacosapeptid sowie Verfahren zu dessen Herstellung
DE2726276A1 (de) Polypeptid
DE2112057A1 (de) Neue Penicillinester
DE2633976A1 (de) Tripeptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE1931081A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DD297416A5 (de) Verfahren zur herstellung von peptiden mit der faehigkeit, die cgmp-aktivitaet in der human-t-zellinie cem zu erhoehen und verwendung der peptide
DE1916481B2 (de) Hydroxylamindenväte und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
EP0069894B1 (de) Optisch aktives Dipeptide, seine pharmazeutisch verträglichen Salze, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee