CH629475A5 - Verfahren zur herstellung von polypeptiden. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Polypeptiden, die Luliberinagonisteigenschaften besitzen. Luliberin ist der international übliche Trivialname für LH-RF (luteinising hormone releasing factor) (J. Biol. • Chem., 1975,250,3215).
Es ist bekannt (Dutta, Furr, Giles und Morley, Clinical Endocrinology, 1976, 5, Ergänzung, S. 291s-298s), dass der Einbau von a-Azaaminosäuren an der 6- oder 10-Stellung von Luliberin Verbindungen ergibt, die hinsichtlich der Freisetzung von Luteinisierungshormon (LH) aus der Hypophyse weniger kräftig sind als das Ausgangsmolekül. Es wurde nunmehr gefunden, dass der Einbau von Azaglycin an der 10-Stellung in Verbindung mit dem Einbau verschiedener D-a-Aminosäuren an der 6-Stellung in Luliberin oder der Einbau von Azaglycin oder Azalanin an der 6-Stellung in Verbindung mit dem Ersatz des endständigen Glycinamids durch ein Äthylaminoradikal in Luliberin Verbindungen ergibt, die hinsichtlich der Freisetzung von Luteinisierungshormon aktiver sind als Luliberin.
Gemäss der Erfindung werden also Polypeptide der Formel
^-Glu-His-T rp-Ser-T yr-A-B-Arg-Pro-E-F I
worin A für D-Tyr, D-Tyr(Me), D-Ser, D-Ser(Bu'), D-Phe, D-Ala oder D-Trp steht, B für Leu oder MeLeu steht, E für Azgly steht und F für ein Aminoradikal steht oder A für Azgly oder Azala steht, B für Leu steht, E für eine direkte Bindung steht und F für ein Äthylaminoradikal steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon hergestellt.
In der obigen Formel I und in der gesamten Beschreibung werden die Aminosäurereste durch ihre Standardabkürzungen (Pure and Applied Chemistry, 1974,40,317-331) bezeichnet. Ein a-Aza-aminosäurerest ist ein solcher, in welchem das a-CH einer Aminosäure durch Stickstoff ersetzt worden ist. Die Abkürzung für eine a-Aza-aminosäure leitet 5 sich von der entsprechenden Aminosäure durch Hinzufügung der Vorsilbe «Az» ab. Somit steht Azgly für Azaglycin und Azala für Azalanin.
Wenn die Konfiguration der betreffenden Aminosäure nicht angegeben ist, dann besitzt diese Aminosäure (ausser io der a-Aza-aminosäuren, die in der Nachbarschaft der Carb-oxygruppe kein asymmetrisches Zentrum enthalten) die natürliche L-Konfiguration.
Spezielle Gruppen von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind die folgenden:
i5 Verbindungen, worin A für D-Tyr, D-Tyr(Me), D-Ser, D-Ser(Bu'), D-Phe, D-Ala oder D-Trp steht, B für Leu oder MeLeu steht, E für Azgly steht und F für ein Aminoradikal steht.
Verbindungen, worin A für Azgly oder Azala steht, B für 20 Leu steht, E für eine direkte Bindung steht und F für ein Äthylaminoradikal steht.
Verbindungen, worin A für D-Tyr(Me), D-Ser, D-Ser-(Bul), D-Phe, D-Ala oder D-Trp steht, B für Leu oder MeLeu steht, E für Azgly steht und F für ein Aminoradikal 25 steht.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen umfasst diejenigen, worin A für D-Tyr-(Me), D-Ser(Bu') oder D-Phe steht, B für Leu oder MeLeu steht, E für Azgly steht und F für ein Aminoradikal steht. 30 Die drei bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen die folgenden Strukturen:
^Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 35 ^Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Tyr-(Me)-Leu-Arg-Pro-Azgly- NH2 ^Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2
Spezielle pharmazeutisch oder Veterinär zulässige erfindungsgemäss herstellbare Säureadditionssalze sind beispiels-40 weise Hydrochloride, Phosphate, Citrate oder Acetate.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem entsprechenden Polypeptid, dessen Hydroxylgruppen durch Benzyl- und/oder tert.-Butylgruppen geschützt sind und dessen Aminogruppen gege-45 benenfalls durch Benzyloxycarbonyl- und/oder tert.-Butoxycarbonylgruppen geschützt sind, mindestens eine Hydroxylschutzgruppe durch Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse entfernt, wobei anwesende Aminoschutzgruppen gleichzeitig ebenfalls entfernt werden, worauf man das erhaltene Proso dukt, wenn es in unprotonierter Form vorliegt, mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, umsetzt, falls man ein Salz herzustellen wünscht.
Beim erfindungsgemässen Verfahren können so viele Schutzgruppen im Ausgangsmaterial vorliegen, als Radikale ss vorhanden sind, die geschützt werden müssen, beispielsweise einige oder alle Radikale, die im Produkt als freie Radikale der Formel OH oder als basische Radikale der Formel NH vorliegen.
Es sei hier ganz allgemein auf Standardhandbücher der so Peptidchemie verwiesen, insbesondere M. Bodansky und M.A. Ondetti, «Peptide Synthesis», Interscience, New York, 1966, Kapitel IV; F.M. Finn und K. Hofmann, «The Proteins», Band II, herausgegeben von H. Neurath und R.L. Hill, Academic Press Inc., New York, 1976, Seite 106; «Ami-65 no-acids, Peptides and Proteins» (periodische Spezialistenberichte), The Chemical Society, London, Bände 1-8.
Eine erfindungsgemäss brauchbare Schutzgruppe für NH ist das Benzyloxycarbonylradikal und eine brauchbare
Schutzgruppe für OH das Benzylradikal. Beide diese Gruppen können leicht durch Hydrogenolyse entfernt werden, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators.
Eine weitere erfindungsgemäss geeignete Schutzgruppe für NH ist das t-Butoxycarbonylradikal und eine weitere geeignete Schutzgruppe für OH das t-Butylradikal. Beide diese Gruppen können leicht durch Behandlung mit einer Säure, wie z. B. Salzsäure oder Trifluoroessigsäure, entfernt werden.
Eine weitere erfindungsgemäss geeignete Schutzgruppe für NH ist das Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonyl-radikal, und eine weitere günstige Schutzgruppe für OH ist das t-Butylradikal. Diese Schutzgruppen können leicht durch Behandlung mit HBr in Essigsäure entfernt werden.
Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung beim erfin-dungsgemässen Verfahren können aus bekannten Verbindungen durch Standardpeptidkupplungsreaktionen, Stan-dardpeptidschutzreaktionen und Standardpeptidschutzgrup-penabspaltungsreaktionen hergestellt werden, wie sie Fachleuten auf diesem Gebiet allgemein bekannt sind und wie sie beispielsweise in den Beispielen 1 und 2 angegeben sind.
Wie bereits oben festgestellt, haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen Luliberinagonisteigenschaften, d.h. dass sie ähnliche Wirkungen wie Luliberin aufweisen, ein vom Hypothalamus sekretiertes natürliches Hormon, das auf die Hypophyse wirkt und diese zur Freisetzung von Lu-teinisierungshormon (LH) und Follikelstimulierungshormon (FSH) veranlasst. Diese beiden Hypophysenhormone spielen bei reproduktiven Prozessen eine Rolle, wobei letzteres, nämlich FSH, in den Ovarien eine Förderung der Reifung der Follikeln bewirkt und ersteres, nämlich LH, die Ovulation induziert. Die Verbindungen der Formel I sind in unerwarteter Weise hinsichtlich des Vermögens der Freisetzung von LH wesentlich kräftiger als Luliberin und eignen sich deshalb für die Beeinflussung und/oder Verbesserung der Vermehrung bei Tieren. Es eignet sich insbesondere für die Züchtung von grossen Haustieren während eines Anöstrus-ses und bei jeder künstlich beeinflussten Züchtung zur genauen Bestimmung der Ovulation. Es eignet sich auch für die Heilung von Unfruchtbarkeitszuständen bei Mann und Frau.
Der Luliberinagonisteffekt der Verbindungen der Formel I kann beispielsweise durch das Vermögen demonstriert werden, eine Ovulation bei mit Androgen sterilisierten Ratten mit konstantem Östrus zu induzieren oder LH und FSH (gemessen durch doppelte Antikörperradioimmunoassay) in das Blutplasma von unreifen männlichen Ratten oder in das Blutplasma von anöstrischen oder diöstrischen Mutterschafen abzugeben.
Der obige Test an mit Androgen sterilisierten Ratten wird wie folgt ausgeführt:
Mit Androgen sterilisierte weibliche Ratten, die durch Behandlung am 3., 4. und 5. Tag ihres Alters mit 100 (ig Te-stosteronpropionat präpariert worden sind, zeigen einen beständigen östrischen Vaginalschleim und zahlreiche präovu-latorische Follikeln in den Ovarien. Die Verabreichung von Luliberin und aktiven Analogen verursacht die Abgabe eines ovulierenden Anstiegs an LH und FSH, der durch die Anwesenheit von Eiern in den Fallopischen Tuben und frischen Corpora lutea in den Ovarien bestimmt werden kann.
Alle in dieser Beschreibung genannten beispielhaften Verbindungen sind hinsichtlich ihres Vermögens, eine Ovulation bei Ratten mit konstantem Östrus zu induzieren, aktiver als Luliberin und zeigen ausserdem keine giftigen Wirkungen, wenn sie in mindestens der 4fachen Dosis ihrer minimal aktiven Dosis verabreicht werden. Insbesondere sind die bevorzugten Verbindungen, die in den Beispielen 6, 8 und 9 beschrieben sind, annähernd lOOmal so aktiv als Luli-
629 475
berin. Sie zeigen ausserdem keinerlei toxische Effekte, wenn sie in der lOOfachen Menge ihrer minimalen effektiven Dosis verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen oder Veterinären Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten, verwendet werden.
Die Zusammensetzungen können die verschiedensten Formen aufweisen, beispielsweise eine für orale oder buccale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, eine für nasale Verabreichung geeignete Form, wie z.B. Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; eine für vaginale oder rektale Verabreichung geeignete Form, wie z.B. Suppositorien; oder für eine parenterale Verabreichung geeignete Form, wie z. B. sterile injizierbare Lösungen oder Suspensionen.
Im allgemeinen werden die obigen Zusammensetzungen in üblicher Weise unter Verwendung herkömmlicher Ex-zipienzien hergestellt. Zusammensetzungen für orale Verabreichung können jedoch eine Beschichtung aufweisen, um den aktiven Polypeptidbestandteil von den Wirkungen von Enzymen im Magen zu schützen.
Die Zusammensetzungen können ausserdem zusätzlich zu einem Polypeptid der Formel I ein oder mehrere bekannte Wirkstoffe enthalten, die aus Prostaglandinderivaten ausgewählt sind, wie z.B. Prostaglandin-F2a, Cloprostinol oder Fluprostinol, oder einen anderen Wirkstoff, wie z.B. Clomi-phen oder Tamoxifen.
Bevorzugte Zusammensetzungen sind solche, die sich für orale Verabreichung in Einheitsdosierungsform eignen, wie z.B. eine Tablette, eine Kapsel, ein Trank oder ein Bolus, wobei dieselben 2,5 bis 500 mg und vorzugsweise 10 bis 100 mg eines Polypeptids in jeder Einheitsdosierungsform aufweisen, oder solche, die sich für parenterale Verabreichung eignen, welche 5 |ig bis 1 mg eines Polypeptids je ml und vorzugsweise 10 |xg bis 100 (ig eines Polypeptids je ml Lösung enthalten.
Eine parenterale Zusammensetzung ist vorzugsweise eine Lösung in isotonischer Kochsalzlösung oder isotonischer Dextrose, nötigenfalls auf einen pH von 5 bis 9 gepuffert. Alternativ kann die parenterale Zusammensetzung so aufgebaut sein, dass sie den Wirkstoff langsam abgibt, in welchem Falle die Menge des Polypeptids je Einheitsdosierungsform im allgemeinen grösser ist, als sie erforderlich ist, wenn eine herkömmliche injizierbare Form verwendet wird. Eine bevorzugte parenterale Formulierung mit langsamer Wirkstoffabgabe enthält 100 |ig bis 1 mg Polypeptid je Einheitsdosierung.
Die Zusammensetzungen werden im allgemeinen so verabreicht, dass die tägliche Dosis 50 (ig bis 20 mg/kg beträgt. Eine tägliche parenterale Dosis, beispielsweise durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion beträgt 0,2 |ig/kg bis 100 |ig/kg. Bei Menschen entsprechen diese Dosen einer gesamten täglichen Dosis von 3,5 mg bis 1,4 g bei oraler Verabreichung und einer gesamten täglichen Dosis von 14 ng bis 7 mg bei parenteraler Verabreichung. Wenn die Verabreichung über die Schleimmembranen erfolgt, dann liegt die Dosis zwischen den oben angegebenen Bereichen für orale und parenterale Verabfolgung.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
In den Beispielen bezieht sich Rf auf die aufsteigende Dünnschichtchromatografie (t.l.c.) auf Silicagelplatten (Kieselgel G). Die in dieser Chromatografie verwendeten Lösungsmittelsysteme waren Butan-l-ol/Essigsäure/Wasser (4:1:5 V/V) (RfA), Butan-l-ol/Essigsäure/Wasser/Pyridin
3
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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(15:3:12:10 V/V) (RfB), Butan-2-ol/3% G/V wässriges Ammoniumhydroxyd (3:1 V/V) (RfC), Acetonitril/Wasser (3:1 V/V) (RfD), Aceton/Chloroform (1:1 V/V) (RfE), Chloroform/Äthanol (1:4 V/V) (RfF), Cyclohexan/Äthylacetat (1:1 V/V) RfG), Cyclohexan/Äthylacetat/Methanol (1:1:1 V/V) (RfH), Chloroform/Methanol/Wasser (11:8:2 V/V) (RfK), Chloroform/Methanol (19:1 W) (RfP) und Chloroform/ Methanol (9:1 V/V) (RfQ). In allen diesen Fällen wurden die Platten unter UV-Licht geprüft und mit Fluorescamin, Nin-hydrin und Chlor-Stärke-Jodid-Reagentien behandelt.
Wenn nichts anderes angegeben ist, dann bedeuten die angegebenen Rf-Werte, dass ein einziger Fleck durch diese Verfahren bestimmt wurde.
Säurehydrolysate aller in dieser Beschreibung beschriebenen Produkte wurden dadurch hergestellt, dass das Peptid oder geschützte Peptid mit 6n Salzsäure, die 1 % (G/V) Phenol enthielt in einem verschlossenen evakuierten Rohr 16 st auf 100°C erhitzt wurde. Die Aminosäurezusammensetzung eines jeden Hydrolysats wurde mit einem LoCarte-Amino-säure-Analysator bestimmt. Die Zusammensetzung entsprach in jedem Fall der Erwartung. Der Ausdruck «in üblicher Weise aufgearbeitet», der in den Beispielen verwendet wird, besagt, dass nach der Umsetzung jeder feste Rückstand durch Filtration entfernt wurde, das Filtrat unter 40 °C zur Trockne eingedampft wurde, der Rückstand in Äthylacetat mit einer 20%igen Zitronensäurelösung, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösuhg und Was-5 ser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde und das Äthylacetat im Vakuum eingedampft wurde, wobei die Verbindung zurückblieb.
Beispiele 1 und 2 io Synthese von L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-A-B-L-arginyl-L-prolyl-azaglycin-amid.
Allgemeines Verfahren (o) (Schemata 4 und 6).
Eine Lösung von 50 mg des geschützten Decapeptidderi-vats, das Ser(Bu') in der 6-Stellung oder Tyr(Bu') in der 15 5-Stellung aufwies, in 5 ml 90%iger (V/V) wässriger Tri-fluoroessigsäure wurde hergestellt. Drei Tropfen ß-Mercap-toäthanol wurden zugegeben und die Lösung wurde 45 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde ein-20 mal aus Wasser und zweimal aus t-Butanol gefriergetrocknet. Die Ausbeute war 90 bis 100%.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind als Beispiele 1 und 2 in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle
^Glu-His-Trp-Ser-T yr-A-B-Arg-Pro-E-F
Beispiel Nr.
Verfahren Ausbeute %
Papierelektrophorese Rf (relativ zu Luliberin) pH 2,1 pH 6,5
RfA
D-Ser D-Phe
Leu MeLeu
Azgly Azgly
NH2
nh2
o o
95 46
0,94 0,84
0,96 0,87
0,25 0,35
Die Ausgangsmaterialien für die Verwendung in dem obigen Verfahren können so erhalten werden, wie es in den folgenden Schemata 4 und 6 [Verfahren (o)] beschrieben ist.
Bei diesen Schemata wurden die folgenden Konzentrationen verwendet:
OCp = 2,4,5-Trichlorphenylester Bzl = Benzyl Z = Benzyloxycarbonyl Boc = t-Butoxycarbonyl DMF = Dimethylformamid
Die eingekreisten Zahlen beziehen sich auf die betreffende Stufe.
Stufe ©.
Das N-t-Butoxycarbonylderivat wurde in Äthylacetat aufgelöst und mit 3n HCl in Äthylacetatlösung (4 Äquivalente) während 1 st bei Raumtemperatur behandelt.
Stufe ®
Wie Stufe @
Stufe ®
5,4 mMol L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-se-rin-methylester wurden in 70 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 100 mMol Hydrazinhydrat 4 st behandelt. Dimethylformamid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Äthanol trituriert, gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet (88,2%), Fp. 184 bis 189 C, RfA 0,18, RfB 0,55, RfC 0,39, RfD 0,27, RfK 0,58.
Stufe ®[A=D-Tyr(Me)]
Eine Lösung von 3,17 g (9,64 mMol) Z-D-Tyr(Me)-OH, 1,92 g (10,6 mMol) Leu-OMe • HCl, 2,6 g (19,2 mMol) 40 1-Hydroxybenzotriazol und 1,6 ml (11 mMol) Triäthylamin in 30 ml Dimethylformamid wurde auf 0 °C abgekühlt und 2,29 g (11,1 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 4 °C gerührt und in der üblichen Weise aufgearbeitet. Um-45 kristallisation aus heissem Cyclohexan ergab das geschützte Dipeptidderivat. Ausbeute 1,41 g (95,2%), RfD 0,83, RfE 0,69, RfP 0,72, RfQ 0,76.
Stufe ® [A=D-Tyr(Me)]
so 12,9 mMol Hydrazinhydrat wurden zu einer Lösung von 4,59 g (6,4 mMol) Z-Tyr(Bzl)-D-Tyr(Me)-Leu-OMe in 25 ml Dimethylformamid und 50 ml Methanol zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Methanol wurde im Vakuum entfernt und 55 das Produkt wurde mit Wasser ausgefällt, gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp 212 bis 213 °C, RfE 0,49, RfF 0,66, RfH 0,69, RfQ 0,70.
Stufen ® und © [A=D-Tyr(Me)]
so 3,54 g (5,0 mMol) des Hydrazids aus Stufe ® wurden in
10 ml DMF aufgelöst und die gerührte Lösung wurde auf • -20 °C abgekühlt. 3,38 ml (20 mMol) 5,92m HCl in Dioxan wurden zugegeben, worauf sich der Zusatz von 0,6 ml (5,25 mMol) t-Butylnitrit anschloss. Nach 2 min wurde eine vor-65 gekühlte Lösung von 2,04 g (5 mMol) H-Arg(N02)-Pro-Az-gly-NH2 • HCl und 3,55 ml (25 mMol) Triäthylamin in 10 ml DMF zugegeben und das Rühren wurde über Nacht bei 4 °C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der üblichen
lu
His
Trp
Ser
Tyr A
Z-
Leu
Z-
/
Z
-NHNH2 Z.
N3 H-
z-
Bzl
OCp H
Bzl
Bzl
Z.
Bzl
Bzl
OH H.
-OMe
0
Arg
OMe OMe OMe
NHNIÎ,
N7 H. j
NO,
/
NO,
H
Z.
/
Pro
Azgly
A = D-Ser(Bu )
Schema 4
lu
Hi:
Trp
Ser
Tyr
D-Phc
Z
z-z z
Z.
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OMe OMe
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OMe NHNH,
-N7 H 5
/
MO,
Pro
H1
L
H
H
/
Azgly
Os ta V©
îi
Schema 6
7
629 475
Weise aufgearbeitet und das rohe Produkt wurde durch Sili-cagelkolonnenchromatografie unter Verwendung von Chloroform, 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform und 10%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Eluierlösungs-mittel gereinigt. Ausbeute 3,72 g (70,9%), RfA 0,64, RfB 0,72, RfC 0,55, RfD 0,66, RfF 0,40, RfH 0,52.
Stufe © [A = D-Ser(Bu')]
Wie Stufe ©. Das Produkt wurde aus wässrigem Methanol kristallisiert. Ausbeute 90,4%, Fp. 107 bis 108 °C, RfD 0,80, RfE 0,68, RfF 0,73, RfH 0,72, RfP 0,72,
RfQ 0,74.
Stufe ® [A = D-Ser(Bu1)]
Katalytische Reduktion über 5%igem (G/G) Palladium-auf-HoIzkohle-Katalysator in DMF/Wasser (8:2) während 5 st.
Stufe © [A=D-Ser(Bu1)]
Eine Lösung von 19,17 g (32,7 mMol) Z-Tyr-(Bzl)-OCp und 32,7 mMol H-Ser-(But)-Leu-OMe in 100 ml Dimethylformamid wurde 72 st bei Raumtemperatur stehengelassen. Übliche Aufarbeitung ergab einen Feststoff, der gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute 17,6 g (79,4%), Fp. 135 bis J37°C, RfD 0,80, RfH 0,77, RfQ 0,81.
Stufe © [A=D-Ser(Bu1)]
Wie Stufe ®. Umkristallisation aus wässrigem Methanol. Ausbeute 56,2%, Fp. 134 bis 136 °C, RfD 0,66, RfH 0,64, RfQ 0,64.
Stufen © und © [A=D-Ser(Bu1)]
Wie Stufen © und ©. Das Produkt wurde durch Silica-gelkolonnenchromatografie unter Verwendung von Chloroform und 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Eluierlösungsmittel gereinigt. Ausbeute 38,5%, Fp. 142 bis 145 C, RfA 0,64, RfB 0,71, RfC 0,55, RfD 0,65, RfF 0,46, RfH 0,43, RfQ 0,16.
Stufe ®
1,8 ml (18 mMol) Äthylchloroformiat wurden zu einer auf-15 ' C abgekühlten und gerührten Lösung von 5,99 g (20 mMol) Z-Phe-OH und 2,2 ml (20 mMol) N-Methylmor-
pholin in 60 ml DMF zugegeben. Nach 2 min wurde eine auf -15 C vorgekühlte Lösung von 4,8 g (20 mMol) H-MeLeu-OMe • HBr und 2,8 ml (20 mMol) Triäthylamin in 20 ml DMF zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 min 5 bei 0 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet. Ausbeute 7,54 (90%), Öl.
Stufe ©
io Katalytische Reduktion über 5%igem (G/G) Palladiumauf-Holzkohle-Katalysator in Methanol mit einem Gehalt an 1 Äquivalent Chlorwasserstoff während 3 st.
Stufe ©
i5 Hergestellt durch Kuppeln von 16,02 g (43,2 mMol) Z-Tyr-(Bu')-OH und 13,15 g (40,0 mMol) H-D-Phe-MeLeu-OMe • HCl wie in Stufe 0. Das Produkt wurde durch Silica-gelkolonnenchromatografie unter Verwendung von Chloroform und 5%igem (V/V) Methanol in Chloroform als Lö-20 sungsmittel gereinigt. Ausbeute 60%, Öl, RfG 0,48, RfP 0,71, RfQ 0,73.
Stufe @
Eine Lösung von 6.52 g (9,76 mMol) Z-Tyr-(Bul)-D-Phe-25 MeLeu-OMe und 97,6 mMol Hydrazinhydrat in 50 ml Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Methanol wurde im Vakuum entfernt und das Hydrazid wurde aus Methanol/Äther kristallisiert mit Methanol/Wasser (1:1 V/V) und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 5,2 g (80%), Fp. 135 °C, RfD 0,75, RfE 0,69, RfF 0,66, RfH 0,79, RfQ 0,73.
Stufen ® und ®
Wie Stufen © und ©. Währenddes Aufarbeitungsverfah-35 rens fiel das Produkt aus Äthylacetat aus. Es wurde abfiltriert, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 58,5%, Fp. 145 bis 148 °C, RfD 0,72, RfF 0,40, Rf H 0,53, RfQ 0,18.
40 Beispiele 3 bis 10
Unter Anwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen allgemeinen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
30
^Glu-His-T rp-Ser-A-B-Arg-Pro-E-F
Beispiel
A
B
E
F
Papierelektrophorese Rf
RfA
Nr.
pH 2,1
(bezogen auf Luliberin) pH 6,5
3
Azgly
Leu
—
nhc2h5
0,98
1,03
0,28
4
Azala
Leu
-
nhc2h5
0,97
1,0
0,30
5
D-Ala
Leu
Azgly nh2
0,97
1,0
0,30
6
D-Phe
Leu
Azgly nh2
1,0
0,71
0,27
7
D-Trp
Leu
Azgly nh2
0,53
0,37
0,37
8
D-Tyr(Me)
Leu
Azgly nH2
0,92
0,87
0,25
9
D-Ser(Bu')
Leu
Azgly nh2
0,94
0,96
0,25
10
D-Tyr(Me)
MeLeu
Azgly nh2
0,87
0,90
0,34
s
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Polypeptiden der Formel:
^Glu-His-T rp-Ser-T yr-A-B-Arg-Pro-E-F I
worin A für D-Tyr, D-Tyr(Me), D-Ser, D-Ser(Bu'), D-Phe, D-Ala oder D-Trp steht, B für Leu oder MeLeu steht, E für Azgly steht und F für ein Aminoradikal steht oder A für Az-gly oder Azala steht, B für Leu steht, E für eine direkte Bindung steht und F für ein Äthylaminoradikal steht; sowie der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem entsprechenden Polypeptid, dessen Hydroxylgruppen durch Benzyl-und/oder tert.-Butylgruppen geschützt sind und dessen Ami-nogruppen gegebenenfalls durch Benzyloxycarbonyl- und/ oder tert.-Butoxycarbonylgruppen geschützt sind, mindestens eine Hydroxylschutzgruppe durch Hydrolyse bzw. Hy-drogenolyse entfernt, wobei anwesende Aminoschutzgrup-pen gleichzeitig ebenfalls entfernt werden, worauf man das erhaltene Produkt, wenn es in unprotonierter Form vorliegt, mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, umsetzt, falls man ein Salz herzustellen wünscht.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Polypeptide der Formel I herstellt, in welcher A für D-Ser(Bu') steht, B für Leu steht, E für Azgly steht und F für ein Aminoradikal steht, wobei das Ausgangsmaterial auch eine oder mehrere der im Anspruch 1 definierten Schutzgruppen trägt.
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DE3411224A1 (de) * | 1984-03-27 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematarmen herstellung von peptidzwischenprodukten der gonadorelin- und gonadorelinanaloga-synthese und neue zwischenprodukte bei diesem verfahren |
US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
US4705778A (en) * | 1985-10-22 | 1987-11-10 | Sri International | Orally active LHRH analogs |
JPH0284272U (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-29 | ||
JP2672677B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-11-05 | タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | Lhrh同族体 |
US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
JP2959838B2 (ja) * | 1989-03-10 | 1999-10-06 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | エストロゲン感受性疾患の治療のための組合せ療法 |
DK0595796T3 (da) * | 1989-07-07 | 2003-05-05 | Endorech Inc | Fremgangsmåde til behandling af androgen-relaterede sygdomme |
KR0181264B1 (ko) * | 1989-07-07 | 1999-03-20 | 라브리 페르낭 | 성스테로이드 활성 억제용 안드로겐 유도체 |
GB9112859D0 (en) * | 1991-06-14 | 1991-07-31 | Ici Plc | Peptide process |
UA35589C2 (uk) * | 1992-05-21 | 2001-04-16 | Андорешерш Інк. | ІНГІБІТОРИ ТЕСТОСТЕРОН 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ АКТИВНОСТІ ТЕСТОСТЕРОН 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ |
US7833543B2 (en) * | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
EP1008656A4 (de) | 1996-06-13 | 2000-09-20 | Itoham Foods Inc | Verfahren zur herstellung von lh-rh derivaten |
US20060025328A1 (en) * | 1997-05-28 | 2006-02-02 | Burns Patrick J | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US6051558A (en) * | 1997-05-28 | 2000-04-18 | Southern Biosystems, Inc. | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
US6242421B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-06-05 | Richard Lloyd Bowen | Methods for preventing and treating Alzheimer's disease |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US20040258672A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration |
US20050020524A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-01-27 | Monash University | Hematopoietic stem cell gene therapy |
US20040265285A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-30 | Monash University | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
AUPR074500A0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-09 | Monash University | Treatment of t cell disorders |
US20070274946A1 (en) * | 1999-04-15 | 2007-11-29 | Norwood Immunoloty, Ltd. | Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation |
US20040241842A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-02 | Monash University | Stimulation of thymus for vaccination development |
US20040259803A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Disease prevention by reactivation of the thymus |
ES2154590B1 (es) | 1999-05-20 | 2001-11-01 | Lipotec Sa | Procedimiento de sintesis de peptidos en fase solida |
AR023940A1 (es) | 2000-05-03 | 2002-09-04 | Eriochem Sa | Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua |
DE10032256C2 (de) * | 2000-07-03 | 2003-06-05 | Infineon Technologies Ag | Chip-ID-Register-Anordnung |
US20060088512A1 (en) * | 2001-10-15 | 2006-04-27 | Monash University | Treatment of T cell disorders |
RU2322981C2 (ru) | 2001-02-19 | 2008-04-27 | Новартис Аг | Комбинация и способ предупреждения рака молочной железы |
PT1392313E (pt) | 2001-05-16 | 2007-07-17 | Novartis Ag | Combinação que compreende n - ( 5- [ 4- ( metil-piperazinomrtil ) - benxoilamido ] - 2 -metilfenil ) - 4 -( 3 - piridil ) - 2 - pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico |
US20060287282A1 (en) * | 2001-06-25 | 2006-12-21 | Steiner Mitchell S | Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof |
WO2003041739A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticaner agents |
GB0128510D0 (en) * | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20030144203A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-31 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5227492B2 (ja) | 2002-05-16 | 2013-07-03 | ノバルティス アーゲー | 癌におけるedgレセプター結合剤の使用 |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
JP4865330B2 (ja) * | 2002-12-13 | 2012-02-01 | デュレクト コーポレーション | 経口ドラッグデリバリーシステム |
WO2005012256A1 (en) | 2003-07-22 | 2005-02-10 | Astex Therapeutics Limited | 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators |
GB0320806D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
US20080279812A1 (en) * | 2003-12-05 | 2008-11-13 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation |
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SG153865A1 (en) * | 2004-06-25 | 2009-07-29 | Takeda Pharmaceutical | Metastin derivatives and use thereof |
DK1809329T3 (da) | 2004-09-17 | 2012-04-02 | Durect Corp | Vedvarende lokalanæstesisammensætning indeholdende saib |
GB0425854D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
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AR054425A1 (es) | 2005-01-21 | 2007-06-27 | Astex Therapeutics Ltd | Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico. |
BRPI0606455A (pt) | 2005-01-21 | 2008-03-11 | Astex Therapeutics Ltd | compostos farmacêuticos |
EP2119725A1 (de) * | 2005-05-03 | 2009-11-18 | Novetide Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Leuprolid |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
AR058065A1 (es) | 2005-09-27 | 2008-01-23 | Novartis Ag | Compuestos de carboxiamina y uso de los mismos.composiciones farmaceuticas. |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
WO2007128820A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof |
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US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
ES2621141T3 (es) * | 2008-11-28 | 2017-07-03 | Novartis Ag | Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de Hsp 90 y un inhibidor de mTOR |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
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AU2010264698C1 (en) | 2009-06-26 | 2013-05-16 | Novartis Ag | 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of CYP 17 |
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BR112012008075A2 (pt) | 2009-08-26 | 2016-03-01 | Novartis Ag | compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4 |
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US11576891B2 (en) | 2010-06-16 | 2023-02-14 | Endorecherche, Inc. | Methods of treating or preventing estrogen-related diseases |
WO2011157787A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
EP2582681A1 (de) | 2010-06-17 | 2013-04-24 | Novartis AG | Piperidinylsubstituierte 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylidenaminderivate |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
WO2012035078A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Novartis Ag | 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
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EA023064B1 (ru) | 2011-04-28 | 2016-04-29 | Новартис Аг | ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ |
US20150030561A1 (en) | 2011-05-16 | 2015-01-29 | Genzyme Corp. | Use of CXCR4 Antagonists |
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US8859535B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
EA201490164A1 (ru) | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина |
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JP6171003B2 (ja) | 2012-05-24 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | ピロロピロリジノン化合物 |
US9789193B2 (en) | 2012-06-15 | 2017-10-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions for treating cancer and methods for making the same |
MX2015002006A (es) | 2012-08-13 | 2015-06-02 | Novartis Ag | Derivados de heteroaril-cicloalquildiamina biciclicos como inhibidores de tirosina cinasas del bazo (syk). |
PL3023415T3 (pl) | 2012-10-02 | 2018-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitory demetylaz histonowych |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
WO2014115080A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
EP2948451B1 (de) | 2013-01-22 | 2017-07-12 | Novartis AG | Substituierte purinonverbindungen |
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JP6514117B2 (ja) | 2013-02-27 | 2019-05-15 | エピセラピューティクス アーペーエス | ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤 |
CA2905131A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
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US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
MX2016003456A (es) | 2013-09-22 | 2017-05-25 | Calitor Sciences Llc | Compuestos aminopirimidina sustituidos y metodos de uso. |
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WO2015148869A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
JP2017512804A (ja) | 2014-03-31 | 2017-05-25 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤 |
CA2944401A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
MX2017002451A (es) | 2014-08-27 | 2017-05-23 | Gilead Sciences Inc | Compuestos y metodos para inhibir histona desmetilasas. |
WO2017044434A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EP3710006A4 (de) | 2017-11-19 | 2021-09-01 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituierte heteroarylverbindungen und verfahren zur verwendung |
AU2017444054B2 (en) | 2017-12-21 | 2021-10-07 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors |
JP7450541B2 (ja) | 2018-01-20 | 2024-03-15 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法 |
JP2022550357A (ja) * | 2019-09-26 | 2022-12-01 | エス.アイ.エス. シュロフ イノベイティブ サイエンス リミテッド | 抗老化組成物およびその使用方法 |
EP4058465A1 (de) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Cohbar Inc. | Cxcr4-antagonistenpeptide |
KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4005063A (en) * | 1973-10-11 | 1977-01-25 | Abbott Laboratories | [Des-gly]10 -GnRH nonapeptide anide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
US3914412A (en) * | 1973-10-11 | 1975-10-21 | Abbott Lab | {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity |
US3901872A (en) * | 1974-03-13 | 1975-08-26 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-pgl-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
JPS50142563A (de) * | 1974-04-26 | 1975-11-17 | ||
US3896104A (en) * | 1974-05-22 | 1975-07-22 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-lys-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
DE2438350C3 (de) * | 1974-08-09 | 1979-06-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US3971737A (en) * | 1975-03-24 | 1976-07-27 | American Home Products Corporation | [2-Methyl-Ala6 ]LRH |
US4018726A (en) * | 1975-06-12 | 1977-04-19 | Andrew Victor Schally | [D-Phe6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4024121A (en) * | 1976-01-27 | 1977-05-17 | Schally Andrew Victor | (Pyro)-Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR and intermediates |
US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US3992530A (en) * | 1975-12-08 | 1976-11-16 | American Home Products Corporation | [D-2-(1,4-Cyclohexadienyl)gly]6 -des-gly10 -lrh nonapeptide amides |
-
1976
- 1976-05-11 GB GB19327/76A patent/GB1524747A/en not_active Expired
-
1977
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