SU910116A3 - Способ получени полипептидов или их солей - Google Patents

Способ получени полипептидов или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU910116A3
SU910116A3 SU772480485A SU2480485A SU910116A3 SU 910116 A3 SU910116 A3 SU 910116A3 SU 772480485 A SU772480485 A SU 772480485A SU 2480485 A SU2480485 A SU 2480485A SU 910116 A3 SU910116 A3 SU 910116A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
tyr
leu
pro
arg
azgly
Prior art date
Application number
SU772480485A
Other languages
English (en)
Inventor
Сваруп Дутта Ананд
Джон Альберт Фарр Баррингтон
Брайан Гайлз Майкл
Original Assignee
Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) filed Critical Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU910116A3 publication Critical patent/SU910116A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides

Description

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИПЕПТИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1
Изобретение относитс  к способу получени  новых полипептидов - соединений , обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине.
В пептидной химии дл  конденсации пептидных фрагментов и аминокисп
Loiu-His-Trp-Ser-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-P, где если А - D-Tyr, D-Tyr(Me); D.-Ser, D-Ser(); D-Phe; D-Ala; D-Trp, TO В - Leu, Meheu; E - Azgly; F - W2, или если A - Arg 1y, Arala, TO В - Leu; E - проста  св зь; F - .-, или их солей, заключающийс  в том, что конденсируют пептидные фрагменты
лот широко используют азидный и карбодиимидный методы lf.
Цель изобретени  - получение новых полипептидов, обладающих интересными биологическими свойствами.
Поставленна  цель достигаетс  способом получени  полипептидов формулы 20 25 LGlu-His-OH б1и - His -trp - Ser-OH , или их азиды с пептидами Н-Тгр-Зег-Туг-А-В-Агд-Рго-Е-Е, или H-Tyr-A-B-Arg-Pro-E-F соответственно , значени  A,B,F и Е указаны выше, с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли. Контроль чистоты продукта осуществл ют с помощью хроматографии в тон39 ком слое С тех) силикагел  (марки кизельгель ) . Дл  про влени  хроматограмм испольЗуют системы растворителей при следующих объемных соотношени х: бутан-1-ол : уксусна  кислота :вода 4:1:5 (М, А); бутан-1-ол :уксусна  кислота : вода : пиридин 15:3:12:10 (Rf, В); бутан-2-ол:3 вес/обД водна  гидроокись аммони  3:1 (Rf,C); ацетонитрил:вода 3:1 (Rf, D); ацетон хлороформ 1:1 (Rf, Е); хлороформ:эта нол 1:4 (Rf, F) ; циклогексангэтилаце тат 1:1 (Rf, G); циклогексан:этилацетат:метанол 1:1:1 (Rf,H); хлороформ:метанол:вода 11:8:2 (Rf,K); хлороформ:метанол 19:1 (Rf, Р) и хлороформ:метанол 9:1 (Rf,Q). Во всех случа х пластинки просматривают в ультрафиолетовом свете и обрабатывают такими реагентами как флуореск 1МИН, нингидрин и хлор-крахмал-иод. Дл  получени  аминокислоткого состава получают кислотные гидролизаты путем нагревани  пептидов или защищенных пептидов с 6 н. сол ной кислотой , содержащей 1 вес/об. фенола В откачанной и запа нной ампуле в те чение 1б ч при 100 С. Аминокислотный состав каждого гидролийата определ ют с помощью аминокислотного ана лизатора . Термин осуществл  лось обычным способом, использованный в описании примеров, означает, что после проведени  реакции весь твердый остаток отфильтровывают, фил трат упаривают досуха при температуре ниже , остаток в этилацетате промывают 20%-ным раствором лимонной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натри  и водой сушат над безводным сульфатом нат ри , затем в вакууме упаривают этилацетат , в результате чего получают к нечный ПООПУКТПри описании процессов использованы следующие сокращени : ОСр - 2,4,5-трихлорфениловый слож ный эфир; Вг1 - бензил; Z - бензилоксикарбонил; БОС трет.-бутоксикарбонил; DMF - диметилформамид. Примеры 1 т8. Синтез L-пироглутамил-1-гистидил-1 триптофил-1-серил-L -тирозил-Л-1-лейцил-1-арги нил-L-пролил-E--F. Общий способ m (табл.1, примеры 1-3). К .охлажденной (ОС) суспензии L-пироглутамил-L-гистидингидразида (0,2 ммоль) в 0,9 мл диметилформамида и 0,7 мл диметилсульфоксида добавл ют при перемешивании 5,7 н.раствор хлористого водорода в диоксане (0,8 ммоль). Через 5 мин интенсивного перемешивани  получают прО-;рачный раствор. Раствор охлаждают до -20 С, добавл ют 0,22 ммоль, трет,бутилнитрита и продолжают перемешивать 25 мин. Затем температуру понижают до -30 С, и раствор нейтрализуют добавлением 0,8 ммоль триэтиламина . После введени  предварительно охлажденной смеси (-20С) L-триптофил-1-серил-1-тирозил-А-1-лейцил-L-арГИНИЛ-L-пролил-Е-F-ДИгидрохлорида (0,1 ммоль), полученного гидрогенолизом N-бензилоКСикарбонилпроизводного в 80 об.-ном водном растворе метанола, содержащем 2 эквивалента хлористого водорода, над 5 вес,% палладием на угле в течение 16 триэтиламина (0,1 ммоль) в 1 мл диметилформамида , реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при . Диметилформамид отгон ют в вакууме, а остаток хроматографируют на Сефадексе 1Н-20, использу  в качестве элюента диметилформамид. Полученный хлоргидрат пептида чист т с помощью разделительной хроматографии на Сефадексе &-25, использу  в качестве растворител  систему н-бутанол:уксусна  кислота : вода:пиридин 5:1:5:1Синтез 1-пироглутамил-1-гистидил-1-триптрфил-1-серил-1-тирозил-А-В-L-аргинил-1-пролил-азаглицин-амида Общийспособ VI (табл. 17 примеры 4-8). 1-пироглутамил-1-гистидил-1-триптофил-1-серин-гидразин (0,2 ммоль) раствор ют в 4 мл диметилформамида и превращают в азид в соответствии со способом п. Его конденсируют по способуmс хлоргйдратом L-тиролизил-А-В-Ь-аргинил-1-пролилазаглицин-амида (о , 15 ммоль), полученному каталитическим восстановлением L-бензилокси карбонил-0-бензил-1-тирозил-А-1-лейцил- (N -нитро)-1-аргинил-1-пролил-азаглицин-амида в 80 водном метаноле в течение 20 часов над 5 вес.% палладием на угле, конеч ый продукт в виде хлоргидрата чист т как описывалось выше. Характеристики соединений, полуценных по предлагаемому способу cot- 5 ласно примерам 1-8, приведены в табл.1. П р и м е р ы 9 и 10. Соединени  получают, использу  один из основных способов m или 6. . Характеристики полученных соединений представлены в табл.2. На фиг. 1 и 2 представлены схемы получени  исходных материалов, способ т; на фиг, - то же, способ п В кружки вз ты номера, относ щиес  к конкретной стадии. I.Раствор 19,9+ г (80 ммоль); -бензилоксикарбонил-1-пролина и 8,8 мл (80 ммоль)М-метилморфолина в 200 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -20 С. По капл м добавл ют 7,15 мл (76 ммсгль)этилхлорформиата и после двухминутного перемешивани  добавл ют 20 мл (ЗОО ммоль) предварительно охлажденного до 70%-ного водного раствора этиламина и продолжают перемешивание в течение 18 ч при С. Затем реакционную смесь обрабатывают обычным способом остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат;петролейный эфир (т.кип.60-8ос).Выход 1,97г( 53,7U т.пл. 107-1084; Cc(3|55i 3,88(c, 1 в метаноле) Rfu 0,б9; Rf р 0,53; RfFO,67; ,б2; R.fpO,57; Rj М II.Каталитическое восстановление продукта осуществл ют над 5 весД палладием на угле в водном этаноле, содержащем один эквивалент хлористог водорода, в течение 5 ч при комнатной температуре. 111. Раствор 13,5 г (2,3 ммоль) М-трет.-бутоксикарбонил-М нитро-1аргинина , 7,15 г (7 ммоль) хлоргидрата L-пропил-этиламида, 11,5 г (86 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 6758 мл (Д7 ммоль) триэтиламина в диметилформамиде охлаждают до О С, и добавл ют к нему 9,13 г С, ммол дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение- но чи при , выпавший осадок отфильтровывают , фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток раздел ют на фазы этилацетата и водную в противотоке (k переноса). Водные фазы объедин ют упаривают досуха и остаток раздел ют йа фазы н-бутанола и 5 об.-ной водной уксусной кислоты в противотоке (12 niepeHOcoB). Неочищенный пептид, полученный при выпаривании объединенных фаз н-6 166 танола, чист т с помощью колоночной хроматографии на силикагеле,использу  в качестве элюента 5 об.-ный метанол в хлороформе и 10 об.%-ный метанол в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, объедин ют и упаривают досуха. Остаток раствор ют в воде, и раствор пропускают через колонку с анионообменной смолой (AG 1-Х2) дл  удалени  ГЬтреТо-бутоксикарбонил-М нитро-аргииина , Колонку промывают водой , и объединенные водные фракции и промывочные воды высушивают при температуре ниже , получают азепептидное производное, выход 16,67 г (89); т.пл. 109-111°С (с разложением ) ;p,,0 (с, 1 в метаноле); Rf, А 0,62; Л, В 0, R.,C 0,59; Rjf,D 0,70; Rr, Е 0,20; Rr, F 0,60; R И 0,61; R К 0,85; Rj Q 0,13. IV.Раствор N-трет.-бутоксикарбонильного производного в этилацетате обрабатывают раствором Зн„ НС1 в этилацетате С эквивалента) в течение 1 ч при комнатной температуре. V.(RsH). Раствор 2,90 г(22 ммоль) трет.-бутоксикарбонилгидразида и 11,71 г (20 ммоль) N-бензилоксикарбонил-0-бензил-1-тирозин-2 ,, 5-трихлорфенилового сложного эфира в 0 мл диметилформамида выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. После обработки этого продукта в соответствии с обычной методикой и с последующей перекристаллизацией полученного остатка из смеси эфир-петролейный эфир (т.кип. 60-80°С)получают защищенный гидразин в виде белого порошка, выход 3,6 г (67); т.пл.12б127 C;i;d3|f-13 ,2C (с, 1 в метанол ; R, О 0,82; R, Е 0,65; R$ F 0,63; Ri, Н 0,70. VI Раствор () 5,19 г (10 ммоль) 1-(М-бензилоксикарбонил-0-бензил-1тирозил )-2-трет.-бутилоксикарбонилгидразида в 50 мл этилацетата обрабатывают 5 н.хлористым водородом в 8 мл (0 ммоль)этилацетата в течение 1 ч при комнатной температуре. Этилацетат упаривают в вакууме, полученный хлоргидрат промывают эфиром и высушивают. V.I I . (). К 75 мл раствора указанного выше хлоргидрата в тетрагидрофуране добавл ют 1,115 г(8 ммоль) триэтиламина, затем 1,3б г (8 ммоль), метилового сложного эфира N-карбонил-L-лейцина . Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 16 ч, затем ее обрабатывают обычным способом, и полученный остаток перекрйсталлизовывагот из смеси этилацетат :петролейный эфир т.кип. 6080С ) , получают г азатрипептидного производного, выход 11,1%, т.пл. 15б-157С;Го Л -10,3(с, 1 в метаноле); R О 0,81; Rr., Е 0,45; R, Р 0,26; R., Q 0,47. . 5 мл ( 100 ммоль) гидрата гидразина добавл ют к 2,95 г(5 ммол раствора метилового сложного эфира N-бензилоксикарбонил-О-бензил-Ц-тиро зилазоглицил-Ь-лейцина в 50 мл метанола . Смесь выдерживают 2 ч при комнатной температуре, затем гидразид осаждают водой и перекристаллизовывают из смеси метанол:эфир, выход 2,74 г (92,8%); т.пл. 1б9-170С; (с, 1 в диметилформамиде D тч л П 7А D ; л 7С Ссх Г П 77. R|, А 0,76; Rp а 0,75; R;,C 0,73; Rr D 0,63; Rr F 0,60; Rr, H 0,55. IX. X. (R H). 1,18 г (20 ммоль М-бензилоксикарбонил-0-бензил-1-тиро зилазаглицил-1-лейнингидразида раст вор ют в 10 мл диметилформамида и после охлаждени  раствора до добавл ют 1,46 мл (8 ммоль-) 5,49 М раствора хлористого водорода в диок сане, затем к реакционной массе добавл ют 0,25 мл (2,2 ммоль) трет.-бутилнитрита. Через 5 мин раствор охлаждают до и добавл ю к нему предварительно охлажденную смесь 0,83бг(2,2 ммоль)) хлоргидрат М -нитро-1-аргинил-1-пролин-этилами да и 1,43 мл (10,2 ммоль) триэтиламина в 10 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при - в течение 1 ч и при в тече ние 48 ч. Реакционную смесь обрабатывают обычным способом, пентапептид мое производное чист т с помощью хро матографии на колонке с силикагелем использу  в качестве элюирующего растворител  хлороформ и 3 об.-ный метанол в хлороформе, получают 0,695 г (38,5); R,. А 0,71; R,, 8о,7 R С 0,84. XI (). Каталитическое восстановление продукта провод т 5 вес.% палладием на угле в 80 об.-ном водном растворе уксусной кислоты, содержащем два эквивалента хлористого водорода. ХМ При интенсивном перемешивани к охлажденному qo -20С раствору 33,84 г (100 ммоль) N-бензилокси168 карбвнил-и-триптофена и 11,0 мл (100 ммоль) N-метилморфолина в 200 мл тетрагидрофурана, добавл ют 9,0 мл (95 ммоль) этилхлорформиата. Спуст  2 мин в реакционную массу ввод т предварительно охлажденный (-20°С) раствор 17,10 г (11 О ммоль) хлоргидрата метилового сложного эфира 1-сер.1на и 12,1 мл (110 ммоль)N-метилморфолина в 150 мл диметилформамида и продолжают перемешивать при -20°С в те- чение 30 мин и затем при комнатной температуре 3 ч. Обработав полученный продукт обычным способом, получают масло. После двух кристаллизации из смеси эт1 лацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80 С) получают дипептидное производное, выход 30,53 г (69,5); т.пл. 140,5-141 C; ,13°(c 1,4 в диметилформамиде) XIII. К 1 л раствора в метаноле VIII L 1 п i-ч -.-г-, -, i-, .i--ч. шп 30,53 г (69,5 ммоль} полученного выше сложного эфира добавл ют 15 мл 62 вес/об. расГвора гидрата гидразина . Спуст  16 ч выдел ют гидразид , промывают его метанолом, эфиром и перекристаллизовывают из гор чего этанола; получают 23,18 г (75,8), т.пл. 178-179C;CofJ 25, 27(с, 1 в диметилформамиде) ;Rri, D 0,65; Е 0,20; RJ F 0743; Rr, Н 0,50 Р ц и,и; t г u,4j); rvt., XIV, XV. 0,77 МЛ (4,64 ММОЛЬ 6,02 н.хлористого водорода в диоксане добавл ют при перемешивании к охлажденному () раствору 0,502 г (Г,36 ммоль)N-бензилоксикарбонил-1-триптофилг1 серин-гидразида в 5.мл диметилформамида, затем в реакционную смесь ввод т 0,14 мл (1,22 ммоль) трет.-бутилнитрита.Спуст  30 мин раствор охлаждают до -30 С и нейтрализуют, добавив 0,65 мл триэтиламина . В реакционную массу ввод т предварительно охлажденную (-20 С смесь 0,547 г (0,77 ммоль) дихлоргидрата 1-тирозилазаглицил-и-лейцил -L-jЗpгинил-L-пpoлинэтилaмидa . и 0,108 мл (,(. ,11 ммоль)триэтиламина в 5 мл диметилформамида, реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при и в течение 48 ч при 4°С. Затем фильтруют, фильтрат упаривают досуха в вакууме. Полученный сырой пептид .чист т на хроматографической колонке с силикагелем, использу  в качестве элюента хлороформ, 10 об.-ный метанол в хлороформе и смесь хлороформ:.метанол:вода 11:8:2,
9
выход 0,l42k г (52,9),84 (с, 1 ,5 в метаноле); Rr,, А 0,61; Rr, С 0,36; R|, D 0,б7Т Rr, К .0,90. XVIII. (). Процесс осуществл ют в услови х Описанных в стадии V,. выход 66%; т,пл. 102-10it C,i:olJ 15,5 (с, 1 в метаноле); R, О 0,76 RJ, Е 0,68; R±, F 0,76; R, Н 0,7.
XIX. (R-Me). Аналогична стадии VI .
XX.(RsMe). Аналогидна стадии VII, выход 93, т.пл. И5-1 6С; ;«. ,7 ( с. 1,2, в метаноле); Rp, А 0,88; R, В 0,88; R{, С 0,83; , D 0,80; R, t 0,59; Rf, Н 0,75.
XXI.к растиору 2,k г ( ммоль) метилового сложного эфира N-бензилоксикарбонил-0-бензил-1-тирозил-азалинил-1-лейцина в 36 мл метанола
при комнатной температуре при перемешивании добавл ют 12 мл (12 ммоль) 1 Н.гидроокиси натри , перемешивание продолжают еще в течение 3 ч. Метанол отгон ют в вакууме, и kO мл водного остатка подкисл ют лимонной кислотой (рН 3), продукт экстрагируют этилацетатом. После промывки 5тилацетатного экстракта водой и сушки над сульфатом натри  растворитель отгон ют, остаток раствор ют в 200 мл смеси диметилформамид:вода 3:2 и ввод т в колонку со 100 мл смолы АС 1 Х-2. Колонку промывают 50 мл указанного выше растворител , и трипептид элюируют 0,2 М уксусной кислотой в смеси диметилформамид: вода 3:2. Фракции, содержащие трипептид, объедин ют упаривают в вакууме, остаток растирают с ЭФКРОМ) выход 1,22 г (51,7); т.пл. 195С (с разложением, ,4 (с, 1 в диметилформамиде ).
XXII.(). Аналогична стадии 28, выход )25,9(c., 1 в ме-. таноле); Rr. А,0,72; Rr, В 0,76;
Rr, С 0,85.
XXIll(). Аналогична стадии XI.
XXIV. () .Аналогична стадии XV, с той разницей, что конечный продукт чист т фильтрацией на геле Сефадекс LH-20 в диметилформамиде, после хроматографической очистки на
силикагеле; выход 63 /с; jell-33 2,76 (с 0,8 в метаноле); RJ, А 0,58; R, С 0.42; R, О 0,65; Rf, К 0,95.
XXV. К 2k;3 г иОО ммоль) перемешиваемой и охлажденной (О С )сус1610
пензии М-бензилоксикарбонил-1-пролина добавл ют 11,2г (100 ммоль) хлоргидрата семикарбазйда и ,5 мл (100 ммоль) триэтиламина в 200 мл диметилформамида , 20,6 г (100 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и перемешивание продолжают в течение 16 ч при k С. Дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат концентрируют . К остатку добавл ют 200 мл воды и продукт из раствора жстрагируют этилацетатом СЗ х 50 ил). Через 1 ч из водного раствора продукт выпадает в осадок. Перекристаллизацией из
водного метанола получают амид дипептида; выход 1б,5 г СЗЗ.Э); т.пл.189190°C;rotJ ii3 ,6°(c, 1,4 в диметилформамиде ); Rjg, D 0,5V, R, F 0,52; Rr. H 0,38; R, К 0,78.
XXVI. Каталитическое восстановление над 5 вес.- палладием на угле в 80 об.-ном водном диметилформамиде в течение 6 ч при комнатной температуре в присутствии двух эквивалентов хлористого водорода.
XXVII. К. раствору 8,24 г (31 ммоль) М-бензилоксикарбонил-1-лейцина и ,55 мл (32,5 ммоль) триэтиламина в 100 мл тетрагидрофурана при темрературе от -10 до -15 С добавл ют 2,83 мл (29,5 ммоль этилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 3 мин и выливают в интенсивно перемешиваемый раствор 5,79 г (31 ммоль) Н нитро-1-аргинина в 15,5 мл (31 ммоль) 2 н.гидроокиси натри  и 50 мл диметилформамида при -10°С„ Полученную смесь перемешивают при -10 С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток дел т на части и помещают в смесь 50 мл этилацетата и 50 мл воды. Водную фазу отдел ют, экстрагируют двум  порци ми этилацет тата. Объединенные органические фазы промывают в 25 мл воды. Водные слои отдел ют, объедин ют и подкисл ют насыщенным раствором лимонной кислоты , продукт экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Экстракты из этилацетата объедин ют, промывают водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают досуха. После перекристаллизации остатка из смеси этилацетат-петролейный эфир (т„кип. 60-80°С) получают дипептид, выход 8,98 г( ); т.пл, 150-1б5°С (с разложением). 1.1 XXVII. К охлажденному до УС раствору 9,2. г (20 ммоль) N-бензилоксикарбонил-1-лейцил-{N -нитро -L-аргинина , ,2 г (20 ммоль) хлоргидрата L-пролилазаглицинамида, 5, г (0 ммоль) 1-гидроксибензо .триазола и 3 мл (20 ммоль) триэтиламина в диметилформамиде добавл ют 8,2 г (0 ммоль)дициклогексилкарбодиимида . Реакционную смесь перемеши вают в течение ночи при комнатной температуре. Дициклогексилмочевину отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха. После перекристаллизации ос татка из смеси метанол:простой эфир получают тетрапептидное производное выход 12,2 г (38,3); т.пл. 88-90С о(Лд -30, 2 (с. 1,0 в диметилформамидe ;R .f, D 0,57; Rjf, F 0,АО; Ri:,H 0,26; R|, К 0,63. XXIX.Гидрирование над 5 вес.% палладием на угле в водном этаноле в течение 16 ч в присутствии двух эквивалентов хлористого водорода. XXX.6, г (11,0 ммоль) N-бензилоксикарбонил-0-бензил-1-тирозин-2 ,k,5-трихлорфенилового сложного эфира и 1,39б г (10 ммоль) хлоргидрата D-аланинмгтилового сложного эфира раствор ют в 50 мл диметилфор мамида и 1, мл (10,0 ммоль)триэтил амина, и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре . Реакционную смесь обрабатываю обычным способом, остаток перекристаллизовывают из гор чего этилацета та, получают защищенный сложный метиловый эфир дипептида, выход 248 3,782 г (77.2%); т.пл. 1бЗ° CjfriJr -12,(с, 1,1 в диметилформамиде). XXXI.Раствор 3,35 г (7,0 ммоль) М-бензилоксикарбонил-0-бензил-1-тирозил-О-аланина метилового сложного эфира в мл теплого метанола обрабатывают 10 мл (120 ммоль) 62 вес/об. гидразин гидрата, полученную смесь оставл ют на ночь при . Выпавший в.осадок гидразид отфильтровывают, промывают метаноло и эфиром и дважды перекристаллизовы вают из кип щего метанола. Выход „л 3,068 г (89,22;); т.пл. 217 C; olj|3 -20,4 (с, i;i в диметилформамиде) Ф, А 0,73; Rr, В 0.75; R. С 0,67; R Ri, D 0,70; R, E 0,50; R,F 0, R|, H 0,67; R., К 0,85; R, Q 0,25. XXXII и XXXIII. При перемешивани к охлажденному () раствору 612 1 ,1 8- г (2, ммоль) N-бендилоксикарбонил-О-бензил-L-тирозил-О-аланингидразида добавл ют 1,6 мл С 9,6 ммоль) 6,02 М раствора хлористого водорода в диоксане, затем 0,29 мл (2,52 лonti) трет.-бутилнитрита. Спуст  15 мин добавл ют предварительно охлажденный (-20С) раствор 1,03 г (2,0 ммоль) 1-лейцил-1-аргинил-1-пролилазаглицин-амид-дигидрохлорида и 1,62 мл (11,6 ммоль)триэтиламина в 15 мл диметилформамида. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч При комнатной температуре, Хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток помещают в колонку с силикагалем, продукт элюируют 5 об.%-ным метанолом в хлороформе, 10 об.-ным метанолом , в хлороформе и смесью хлороформ:метанол: вода 11:8:2. Фракции, содержавшие продукт, объедин ют, и пептид чист т повторно колоночной хроматографией на силикагеле, использу  в качестве элюирующего растворител  смесь ацетонитрил:вода 3:1. Выход 890 мг (46,4%);Cot3|f-45, (с, 1,1 в метаноле); RP, А 0, R, В 0,69; K, С 0,Ai: XXXIV.Аналогична стадии XI. XXXV.Аналогична стадии XV, выход ,t(c, 1,3 в метаноле ); Rf, А 0,80; R., С 0,7; Rr, D 0,65; Rf, К 0,95. XXXVIII, Аналогич.на стадии III/ А 0,9; ВЫХОД 69,. т.пл. 135 С; R, О 0,64; Rf., 8 0,65; Кг., С О. Ro, пХ г- л Tf-   -л. «. R|, F 0,35; R|, Н 0,19 R, к 0,86. XXXIX-. Аналогична стадии IV. XL.(А 0 - Phe). Раствор 7,2 г (2,8 ммоль)N-бeнзилoкcикapбoнил-Dфенилаланина и 3,б2 г 25 ммоль)L-лейцинметилового сложного эфира в 100 мл этилацетата охлаждают до и к нему добавл ют 5,15 г (25 ммоль) дициклогексикарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при с в течение ночи После обычной обработки с последующей перекристаллизацией остатка из смеси этилацетат:петролейный эфир (т.кип.60-80 с) получают дипептид 9,1 г (86%); т.пл. 123-124 0 &iJl)-8. (с, 2,1 в метаноле); Rr, D 0,76; Rj, E 0,б5; Rr, F 0, Rj, H 0,73. XL I. (A D - Phe). Каталитическое восстановление над 5 вес.- палладием на угле Р. этаноле, содержащем 3 один эквивалент хлористого водорода, в течение 5 м. XL II. (A D-Phe). К насыщенному ра створу ,Э8 г (8,36 ммоль) N-бензилокси-карбонил-О-бензил-L-тирозин-2 ,4,5-трихлорфенильного сложного эфира и 2,5 г (7,6 ммоль) хлоргидрата 0-фенилаланил-1-лейцинметиловог сложного эфира в диметилформамиде до бавл ют 1,1 мл ( 7,6 ммоль триэтилами на и перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре Хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают , и фильтрат упаривают досуха. После перекристаллизации остатка из водного метанола получают производное трипептида с выходом 3,6 г, (69,); т.пл. ISS-IS C; Rr, D 0,82 Rp , Е 0,69; Ro, Н 0,78; R., Р 0,71 R, Q 0,82. XLII. (A D-Phe). Раствор 3, г (5,0 ммоль) описанного в стадии XL I I сложного метилового эфира и гидрата гидразина (60 ммоль) в 30 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение k ч концентрируют до небольшого -объема, гидразид осаждают добавлением 500 мл воды. Отфильтровывают, промывают водой , смесью метанол:простой эфир I: и простым эфиром и сушат. Выход 2,9 ( 85,91); т.пл. 179-180С; RP, А 0,81 Rr, В 0,79; Кг Rj, Е 0,49; Ri, F 0,65; R., Н 0,67; D Р П 9С. R . П П :П;7 RJ, Р 0,25; R, Q 0,:57. XL IV и XLV.(). 1,83 мл (11 ммоль) раствора 6,02 М хлористого водорода в диоксане добавл ют к раствору 1,86 г (2,75 ммоль) N-бензилoкcикapбoнил-0-бeнзил-L-тиpoзил-D-фeнипзлaнил-L-лeйцин гидразида в 5 мл при -20 С, в полученную смесь ввод т 0,33 мл (,2,89 ммоль) трет.-бутилнитрита . Спуст  2 мин добавл ют-1 ,89 мл (13,5 ммоль) предварительно охлажденного раствора ( ) триэтиламина и 1,02 г (2,5 ммоль) хлоргидрата N -нитро-Ь-аргнинил-Ь-пролилазаглицин-амида в 10 мл диметилформамида , реакционную смесь перемешивают в течение ночи при С. Получают гексапептидное производное, ко торое чист т колоночной хроматографией на силикагеле (20 г), использу  в качестве элюирующих растворителей 5 об.|-ный метанол в хлороформе, 10 об.% метанол в хлороформе и смесь хлороформ:метанол:вода 11:8:2, вы614 ХОД продукта 0,7t г (29,3 ), т.мл. 13/ 139С; Rf, А 0,68; Rr, В 0,72; RP, С 0,58; Rr, D U,S2; Rr, Н 0,39: R:, к 0,95. t XLVI, XLVII и XLVIII. L-пироглютaмил-L-гиcтидин-гидpaзид (10 ммол) превращают в азид по способу, описан .ному в общем способе, и соедин ют со сложным метиловым эфиром L-триптoфил-L-cepинa (11 ммоль), полученным гидрированием N-бензилоксикарбонильного производного над 5 вес.4 палладием на угле в диметилформамиде при -10 С в течение 30 мин и при С в течение 24 ч. Хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха.Сырой пептид чист т колоночной хроматографией на силикагеле , использу  в качестве элюирующего растворител  10 об.;-ный метанол в хлороформе, 20 об. - ый метанол в хлороформе и смесь хлороформ:метанол: вода 11:8:2. Выход продукта т.пл. 142-145 C (с разложением); fl, Л 0,39; Rf, В 0,72; R,., С 0,5; . R, D 0,48; R, К 0,61. XLIX. Раствор сложного метилового эфира L-пироглютамил- Ь-гистидил-Ь-триптофил-Ь-серина (5,4 ммоль) в 70 мл диметилформамида обрабатывают гидразин гидратом ( 1ПО ммоль) в течение 4 ч. Диметилформамид отгон ют в вакууме, остаток растирают с этанолом , отдел ют, промывают этанолом и эфиром, сушат. Выход 88,2%,т.пл.184189С; Rf, А 0,18; Rj, В 0,55; , С 0,39; , D 0,27; R-, К 0,58. L. (A D-Trp). 4,87 г (23,6 ммоль) дициклогексилкарбодиимида добавл ют к раствору 7,27 г (21,5 ммоль) N-бензилоксикарбонил-О-триптофана , 3.12 г (21,5 ммоль) сложного метилового эфира лейцина и 5,8 г (43 ммоль) 1-гидроксибензотриазола в 50 мл диметилформамида при . Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и обрабатывают обычным способом. После перекристаллизации из смеси этилацетат:петролейный эфир (т„кип. 60-80°с) получают ипептидное производное С 9,55 г), в котором с помощью хроматографии в тонком слое обнаруживают следы примесей . Продукт чист т колоночной хроматографией на силикагеле ГЗОО г/, использу  в качестве элюирующего растворител  хлороформ и 5 об.-ный метанол в хлороформе. Выход продукта 15 3,10 г (), т.пл. 151-1530С; R, А О. Rf, В 0,80; Rn, С 0,86; Rp, D 0,78; R, Е 0,61; Rf, F 0,68; Rj, Н 0,73; R, P 0,55; Rf, Q 0,73. LI. (A D-Trp).Каталитическое воестановление в 80 об.2; водном диметил формамиде над 5 вес.% палладием на угл& в течение 5 Чо LI I .(A D-Trp). Раствор П,69 г (20 ммоль) сложного эфира N-бензилоксикарбонил-О-бензил-L-тирозин-2 ,4, трихлорфенила, 6,28 г ((19 ммоль сложного эфира 0-триптофил-1-лейцина в 100 мл диметилформамида перемешива при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь обрабатывают обычным способом и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат:пе ролейный эфир (т.кип. 60-80 С) получают трипептидное производное с выхо дом г (62,5%)-т.пл.165-166 С; Р.г, А 0,78; Rr, В 0,73; Ro, С 0, Rr, D 0,80; R|, Н 0,62; Rf, F 0,70; R, Н 0,76; R, P 0,58; R, Q 0,68. LI I I. (A D-Trp).7,26r (10,1 ммоль) раствора сложного метилового эфира М-бензилоксикарбоиил-0-бензил-1-тиро зил-О-триптофил-Ь-лейцина в смеси 200 мл метанола и 50 мл диметилформамида обрабатывают гидразин гидратом ( 100 ммоль) при комнатной температуре Спуст  2k ч раствор концентрируют ( д приблизительно 30 мл) и добавл ют 500 мл воды. Трипептидный гидразид отдел ют, промывают водой, смесью метанол:эфир 1:А и эфиром, сушат. Получают 6,86 (9,6%) продукта с т.пл. 200-202 0; R., А 0,90; R, В 0,95; Rf, С 0,90; R, D 0, RI, Q 0,59. LIV и LV.(.Trp) . При перемешивании и охлаждении () раствора 1,97 г (2,75 ммоль) N-бензилоксикарбонил-0-бензил-1-тирозил-0-трипто фил-1-лейцингидразида в 10 мл димети формамида обрабатывают 1,83 мл (П ммоль) 6,02 М раствора хлористог водорода в диоксане, а затем 0,33 мл (2,89 ммоль) трет.-бутилнитрита. Спуст  2 мин добавл ют предварительно охлажденный (-20с) раствор 1,02 (2,5 ммоль) хлоргидрата N -нитро-L-аргинил-L-пропил-азаглицин-амида и 1,89 г (13,5 ммоль),триэтиламина в 10 мл диметилформамида и полученную реакционную смесь перемешивают в течение при . Ее обрабатывают обычным С1гособом, полученный оста1616 ток-( 1,27 г) помещают в колонку с силикагелем ( 230 г) и продукт элюируют хлороформом и 5 об,/-ный Метанолом 3 хлороформе. Выход 0,91 г (3,4%); т.пл. 139-1 СС с разложением ); RJ, А 0,67; R{, В 0,72; RO, С 0,58; R, О 0,62; Rp, Н 0, Rj, К 0,95. LVI. (А 0:Туг(Ме)).К охлажденному до О С раствору 3,17 г (9,64 ммоль Z-D-Tyr(Me)-OH, 1,92 г (10,6 ммоль) Leu-OMe, НС1, 2,6 г, (19,2 ммоль)1-гидроксибензотриазола и 1,6 мл (11 ммоль) триэтиламина в 30 мл диметилформамида добавл ют 2,29 г (11,1 ммоль) N , М-дициклогексилкарбодиимида . Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при с и обрабатывают обычным способом. После перекристаллизации из гор чего циклогексана получают защищенное дипептидное производное. Выход 1,41 г (95,2%); R, D 0,83; Rr, Е 0,б9; Rr:, P 0,72; Rr,-Q 0,76Г LVI I. (А 07Гуг(Ме)) .Каталитическое восстановление над 5 вес, палладием на угле в смеси метанол:диметилформамид: вода 8:1:1, содержащей 1,2 эквивалента хлористого водорода, в течение 3 часов. LVIII. (А 0-Туг(Ме)). Раствор (Bzl)-OCp (8,2ммоль).,0-Туг(Ме)--Leu-OMe , НС1 (b,2 ммоль) и триэтиламина (8,2 ммоль) в 60 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь затем обрабатывают обычным способом. Продукт отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Выход 81,2%; т.пл. 191-192°С; RJ, О 0,85; RI:, 0,73; R, F 0,72; Rj, Q 0,78. LI X.((Me)). Гидразин гидрат (12,9 ммоль) добавл ют к раствору 4,59 г (6,4 ммоль) Z-Tyr(Bz1)-0-Туг (Me)-Leu-Me в 25 мл диметилформамида и 50 мл метанола и реакционную смесь оставл ют на ночь при комнатной температуре. Метанол отгон ют в вакууме, продукт осаждают водой, собирают , промывают водой и сушат, получают продукт с т.пл. 212-213 0; Rr, Е 0,49; Ri, F 0,66; Rj, Н 0,69; Rr. Q 0.70. LX и LXIо (A D-Tyr(Me)).3,54 г (iJ,0 ммоль) гидразида, полученного на стадии LIX, раствор ют в 10 мл диметилформамиде и охлаждают при перемешивании до , добавл ют к 173 нему 3,3« мл (20. ммоль) 5,92 М НС1 в диоксане, затем 0,6 мл (5,25 ммоль трет.-бутилнитрита. Спуст  2 мин вво д т предварительно охлажденный раствор 2,0 г (5 MMO/fb)H-Arg(N )-Рго-AzGly-NH HCI и 3,55 мл (25 ммоль ) триэтиламина в 10 мл диметилформамид перемешивание продолжают при в течение ночи. Реакционную смесь обра батывают обычным способом, а получен ный сырой продукт чист т на хроматографической колонке с силикагелем, использу  в качестве элюирующего растворител  хлороформ, 5 обД-ную смесь метанола в хлороформе и 10 обД-ный метанол в хлороформе Выход 3,72 г (70,9%); R, А 0,64; R, В 0,72; R, С 0,55; Rr, D 0,66; Rr,F р,АО; R., Н 0,52. , LXII. (A D-Ser(Bu )). Аналогична стадии LVI. Полученный продукт перекристаллизовывают из водного метанола Выход 90, т.пл. 107108С; RP, D 0,80; R, Е 0,68; Rr, F 0,73; Rr, Н 0,72; Ro, Р 0,72; R., Q 0,7t. . LX1II„(A D-Ser(Bu )).Каталитическое восстановление над 5 вес. палла дием на угле в смеси диметилформамид:метанол 8:2 в течение 5 ч, LXIV.(.Ser(But)), Растйор 19,17 г (32,7 ммоль) Z-Tyr (Bzl)-OCp и H-Ser()-Leu-OMe (32,7 ммоль) в 100 мл диметилфопмамида оставл ют при комнатной температуре на 72 ч. В результате обычной обработки раствора получают твердое вещество, которое промывают эфиром и сушат. Выхо 17,6 г 79,); т.пл. 135-137 С; R,D 0,80; R, F 0,77; R-{, Q 0,81. LXV. (A D-Ser()) . Аналогична стадии LIX. Перекристаллизаци  из водного метанола. Выход 56,2%/ т.пл. 13 -136°С; Rr, О 0,66; R, Н 0, Rj, Q 0, LXVI и LXVII.(A D-Ser(Bu)). Аналогичны стадии LV и LXI. Полученный продукт чист т хроматографией на колонке с силикагелем, использу  в качестве элюирующего растворител  хлоформ и 5об.-ный метанол в хлороформе. Выход 38, т.пл. Rj, А 0,ЬЦ; R , В 0,71; R , С 0,55; R , О 0,65; R , F 0, R , Н 0,43; R , Q 0,16. LXVII I.(A D-Tyr(Me)). 5,13 г (24,9 ммоль дициклогексилкарбодиимида добавл ют к охлажденному ( и перемешиваемому раствору Z-0 -Туг(Ме)-ОН (22,6 ммоль),5,98 г (24,9 ммоль) H-Me-Leu-OMe, НВг, 3,5 мл (24,9 ммоль)триэтиламина и 6,12 г (45,2 ммоль) 1-гидроксибензотриазола в 50 мл диметилформамида и перемешивание продолжают в течение ночи при . Реакционную смесь обрабатывают обычным способом и полученный продукт чист т колоночной хроматографией на силикагеле, использу  дл  элюировани  хлороформ. Выход 55,2, масло; R, О 0,83; Rf, Е 0,78; R, Н 0,79; R,P 0,80; Rr, Q 0,79. LXIX.(A D-Tyr (Me)). Каталитическое восстановление над 5 весД палладием на угле в смеси метанол:вода 8:2, содержащей эквивалент хлористого водорода -в течение 6ч. LXX.(A D-Tyr(Ме)). Аналогична стадии LVI I I .. Продукт чист т колоночной хроматографией на силикагеле, использу  дл  элюировани  эфир. LXXI . (A D-Tyr(Me)). Раствор 4,85 г (6,69 ммоль) Z-Tyr(Bzl)-D-Tyr(Me)MeLeu-OMe и гидразин гидрат., (120,7 ммоль) в 150 мл метанола выдерживают ночь при комнатной темпе- ратуре. Гидразид осаждают, добавл   воду, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол:вода. Выход 91,1%; т.пл. 129-131 С; Rn, D 0,79; R, Е 0,60; Rj , F 0,68; Rr, Н 0,73; Rf, Q 0,77. LXXI I и LXXII I. Аналогичны стади м LX и LXI . I Перекристаллизаци  из смеси метанолгпростой эфир; выход 23,8%; т.пл. 152-15 °С; Ri. А 0,67; R, В 0,68; R, С 0,58; Rf,D 0,59; R, Н 0,50; R, К 0,94; Rf,Q 0,35la
aXI
ц ю
(О
21

Claims (1)

1. Шредер Э. и Любке К. Пептиды М., Мир 9б7, Ч.1, с.116.
и
His
Trp
SU772480485A 1976-05-11 1977-05-11 Способ получени полипептидов или их солей SU910116A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB19327/76A GB1524747A (en) 1976-05-11 1976-05-11 Polypeptide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU910116A3 true SU910116A3 (ru) 1982-02-28

Family

ID=10127509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772480485A SU910116A3 (ru) 1976-05-11 1977-05-11 Способ получени полипептидов или их солей

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4100274A (ru)
JP (1) JPS52136172A (ru)
AT (2) AT379400B (ru)
AU (1) AU508025B2 (ru)
BE (1) BE854467A (ru)
BG (1) BG60740B2 (ru)
CA (1) CA1101844A (ru)
CH (2) CH627151A5 (ru)
CS (1) CS199673B2 (ru)
DD (1) DD136738A5 (ru)
DE (1) DE2720245C2 (ru)
DK (1) DK149596C (ru)
ES (1) ES458691A1 (ru)
FI (1) FI64139C (ru)
FR (1) FR2351092A1 (ru)
GB (1) GB1524747A (ru)
HU (1) HU179990B (ru)
IE (1) IE44426B1 (ru)
IL (1) IL52014A (ru)
NL (2) NL191793C (ru)
NO (2) NO147304C (ru)
NZ (1) NZ183931A (ru)
PL (2) PL104362B1 (ru)
SE (2) SE437837B (ru)
SU (1) SU910116A3 (ru)
YU (1) YU40672B (ru)
ZA (1) ZA772433B (ru)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4234571A (en) * 1979-06-11 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone
DE3411224A1 (de) * 1984-03-27 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematarmen herstellung von peptidzwischenprodukten der gonadorelin- und gonadorelinanaloga-synthese und neue zwischenprodukte bei diesem verfahren
US4760053A (en) * 1984-08-02 1988-07-26 Fernand Labrie Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers
US4666885A (en) * 1985-02-08 1987-05-19 Fernand Labrie Combination therapy for treatment of female breast cancer
US4705778A (en) * 1985-10-22 1987-11-10 Sri International Orally active LHRH analogs
JPH0284272U (ru) * 1988-12-20 1990-06-29
JP2672677B2 (ja) * 1989-02-09 1997-11-05 タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド Ｌｈｒｈ同族体
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
ZA901847B (en) * 1989-03-10 1991-10-30 Endorecherche Inc Combination therapy for the treatment of estrogen sensitive diseases
KR0181264B1 (ko) * 1989-07-07 1999-03-20 라브리 페르낭 성스테로이드 활성 억제용 안드로겐 유도체
EP0595796B1 (en) * 1989-07-07 2003-01-15 Endorecherche Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
GB9112859D0 (en) * 1991-06-14 1991-07-31 Ici Plc Peptide process
UA35589C2 (ru) * 1992-05-21 2001-04-16 Андорешерш Інк. ИНГИБИТОРЫ ТЕСТОСТЕРОН 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТЕСТОСТЕРОН 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗЫ
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US7833543B2 (en) * 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
EP1008656A4 (en) * 1996-06-13 2000-09-20 Itoham Foods Inc METHOD FOR PRODUCING LH-RH DERIVATIVES
US20060025328A1 (en) * 1997-05-28 2006-02-02 Burns Patrick J Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US6051558A (en) * 1997-05-28 2000-04-18 Southern Biosystems, Inc. Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US6242421B1 (en) 1997-11-06 2001-06-05 Richard Lloyd Bowen Methods for preventing and treating Alzheimer's disease
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040265285A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-30 Monash University Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration
AUPR074500A0 (en) * 2000-10-13 2000-11-09 Monash University Treatment of t cell disorders
US20040259803A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-23 Monash University Disease prevention by reactivation of the thymus
US20040241842A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-02 Monash University Stimulation of thymus for vaccination development
US20040258672A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-23 Monash University Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration
US20050020524A1 (en) * 1999-04-15 2005-01-27 Monash University Hematopoietic stem cell gene therapy
US20070274946A1 (en) * 1999-04-15 2007-11-29 Norwood Immunoloty, Ltd. Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation
ES2154590B1 (es) 1999-05-20 2001-11-01 Lipotec Sa Procedimiento de sintesis de peptidos en fase solida
AR023940A1 (es) 2000-05-03 2002-09-04 Eriochem Sa Procedimiento para la produccion de microcapsulas de liberacion prolongada de peptidos solubles en agua
DE10032256C2 (de) * 2000-07-03 2003-06-05 Infineon Technologies Ag Chip-ID-Register-Anordnung
US20060088512A1 (en) * 2001-10-15 2006-04-27 Monash University Treatment of T cell disorders
AU2002250968C1 (en) 2001-02-19 2018-01-04 Novartis Ag Cancer treatment
CN1700917B (zh) 2001-05-16 2010-04-28 诺瓦提斯公司 含n-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺和化疗药的联合形式
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
CA2466659A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anticancer agents
GB0128510D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US20030144203A1 (en) * 2001-12-19 2003-07-31 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for slowing senescence and treating and preventing diseases associated with senescence
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
NZ536513A (en) 2002-05-16 2007-10-26 Novartis Ag Use of EDG receptor binding agents in cancer
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
AU2003299659A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
KR101204247B1 (ko) 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
GB0320806D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US20080279812A1 (en) * 2003-12-05 2008-11-13 Norwood Immunology, Ltd. Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation
CN1964970B (zh) 2004-04-07 2011-08-03 诺瓦提斯公司 Iap的抑制剂
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2571420A1 (en) * 2004-06-25 2006-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
MX2007002962A (es) * 2004-09-17 2008-03-05 Durect Corp Sistema de distribucion controlada.
GB0425854D0 (en) * 2004-11-25 2004-12-29 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
MX2007008781A (es) 2005-01-21 2007-09-11 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
ES2336826T3 (es) 2005-05-03 2010-04-16 Novetide, Ltd. Procedimientos para la produccion de un peptido que presenta una amida c-terminal.
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
KR20080054417A (ko) 2005-09-27 2008-06-17 노파르티스 아게 카르복시아민 화합물 및 ｈｄａｃ 의존성 질환의 치료에있어서의 그의 용도
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
AU2007247112B2 (en) 2006-05-09 2010-08-26 Novartis Ag Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
CN101516885A (zh) 2006-09-29 2009-08-26 诺瓦提斯公司 作为pi3k脂质激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
DK2117521T3 (da) 2006-11-03 2012-09-03 Durect Corp Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain
EP2120900A2 (en) 2007-02-15 2009-11-25 Novartis AG Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
WO2009075782A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
CN102036953B (zh) 2008-03-24 2015-05-06 诺华股份有限公司 基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂
JP5330498B2 (ja) 2008-03-26 2013-10-30 ノバルティス アーゲー 脱アセチル化酵素ｂのヒドロキサメートを基にした阻害剤
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
PL2370076T3 (pl) * 2008-11-28 2017-06-30 Novartis Ag Kombinacja farmaceutyczna zawierająca inhibitor Hsp 90 i inhibitor mTOR
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
UA105794C2 (ru) 2009-06-26 2014-06-25 Новартіс Аг 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНА КАК ИНГИБИТОРЫ Cyp17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
MX2012001838A (es) 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
BR112012008075A2 (pt) 2009-08-26 2016-03-01 Novartis Ag compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4
EA201200471A1 (ru) 2009-09-10 2012-10-30 Новартис Аг Простые эфирные производные бициклических гетероарилов
KR101398772B1 (ko) 2009-11-04 2014-05-27 노파르티스 아게 Ｍｅｋ 억제제로서 유용한 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
GEP20135998B (en) 2009-12-08 2013-12-25 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
WO2011156908A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Endorecherche, Inc. Methods of treating or preventing estrogen-related diseases
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012120469A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Novartis Ag Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
WO2012149413A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US20150030561A1 (en) 2011-05-16 2015-01-29 Genzyme Corp. Use of CXCR4 Antagonists
IN2014DN00123A (ru) 2011-06-09 2015-05-22 Novartis Ag
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
CN103608349A (zh) 2011-06-27 2014-02-26 诺瓦提斯公司 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐
BR112014006223A8 (pt) 2011-09-15 2018-01-09 Novartis Ag 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
KR101656592B1 (ko) 2011-12-22 2016-09-23 노파르티스 아게 디히드로-벤조-옥사진 및 디히드로-피리도-옥사진 유도체
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
US20140357633A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
MX2014007732A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los mismos componentes de enlace.
WO2013096049A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
KR20140107578A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
WO2013096059A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
US20130310387A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Monocyclic Heteroaryl Cycloalkyldiamine Derivatives
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
WO2013188763A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2014027300A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives as inhibitors of spleen tyrosine kinases (syk)
HUE033380T2 (en) 2012-10-02 2017-11-28 Gilead Sciences Inc Inhibitors of histone demethylases
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
PE20151667A1 (es) 2013-02-27 2015-11-27 Epitherapeutics Aps Inhibidores de histona desmetilasas
EP2983468A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Durect Corp COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
JP6494634B2 (ja) 2013-09-22 2019-04-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されているアミノピリミジン化合物および使用方法
MX2016009226A (es) 2014-01-15 2016-10-05 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas.
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP2017512804A (ja) 2014-03-31 2017-05-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
US10426753B2 (en) 2014-04-03 2019-10-01 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
KR20170040805A (ko) 2014-08-27 2017-04-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US20220401336A1 (en) * 2019-09-26 2022-12-22 S.I.S. Shulov Innovative Science Ltd. Anti-aging compositions and methods of use thereof
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides
CN115666621A (zh) 2020-01-13 2023-01-31 度勒科特公司 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914412A (en) * 1973-10-11 1975-10-21 Abbott Lab {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
US4005063A (en) * 1973-10-11 1977-01-25 Abbott Laboratories [Des-gly]10 -GnRH nonapeptide anide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
US3901872A (en) * 1974-03-13 1975-08-26 American Home Prod P-glu-his-trp-ser-tyr-d-pgl-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates
JPS50142563A (ru) * 1974-04-26 1975-11-17
US3896104A (en) * 1974-05-22 1975-07-22 American Home Prod P-glu-his-trp-ser-tyr-d-lys-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates
DE2438350C3 (de) * 1974-08-09 1979-06-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US3971737A (en) * 1975-03-24 1976-07-27 American Home Products Corporation [2-Methyl-Ala6 ]LRH
US4018726A (en) * 1975-06-12 1977-04-19 Andrew Victor Schally [D-Phe6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4024121A (en) * 1976-01-27 1977-05-17 Schally Andrew Victor (Pyro)-Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR and intermediates
US3992530A (en) * 1975-12-08 1976-11-16 American Home Products Corporation [D-2-(1,4-Cyclohexadienyl)gly]6 -des-gly10 -lrh nonapeptide amides

Also Published As

Publication number Publication date
SE8007763L (sv) 1980-11-05
SE437837B (sv) 1985-03-18
FR2351092B1 (ru) 1980-02-22
FR2351092A1 (fr) 1977-12-09
NO147304B (no) 1982-12-06
YU40672B (en) 1986-04-30
DK149596C (da) 1987-01-05
CA1101844A (en) 1981-05-26
CS199673B2 (en) 1980-07-31
HU179990B (en) 1983-01-28
DK149596B (da) 1986-08-04
SE7705432L (sv) 1977-11-12
PL197889A1 (pl) 1978-02-13
DE2720245A1 (de) 1977-11-24
AU508025B2 (en) 1980-03-06
NO149586C (no) 1984-05-16
US4100274A (en) 1978-07-11
NL7705130A (nl) 1977-11-15
DD136738A5 (de) 1979-07-25
DK207977A (da) 1977-11-12
JPS6113480B2 (ru) 1986-04-14
IE44426B1 (en) 1981-11-18
YU117277A (en) 1983-02-28
NO149586B (no) 1984-02-06
FI64139C (fi) 1983-10-10
NO147304C (no) 1983-03-16
NL970002I2 (nl) 1997-05-01
FI64139B (fi) 1983-06-30
NL191793B (nl) 1996-04-01
FI771480A (ru) 1977-11-12
ATA217979A (de) 1981-06-15
ES458691A1 (es) 1978-08-16
BE854467A (fr) 1977-11-10
AT379400B (de) 1985-12-27
ATA335877A (de) 1985-05-15
NL970002I1 (nl) 1997-03-03
AU2468177A (en) 1978-11-02
IL52014A0 (en) 1977-07-31
PL104362B1 (pl) 1979-08-31
IE44426L (en) 1977-11-11
NO822984L (no) 1977-11-14
GB1524747A (en) 1978-09-13
NL191793C (nl) 1996-08-02
IL52014A (en) 1979-11-30
CH629475A5 (de) 1982-04-30
PL108860B1 (en) 1980-05-31
NZ183931A (en) 1979-03-16
CH627151A5 (ru) 1981-12-31
SE437993B (sv) 1985-03-25
JPS52136172A (en) 1977-11-14
AT365562B (de) 1982-01-25
ZA772433B (en) 1978-03-29
BG60740B2 (bg) 1996-01-31
DE2720245C2 (de) 1986-09-25
NO771644L (no) 1977-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU910116A3 (ru) Способ получени полипептидов или их солей
CA1156221A (en) Processes for the preparation of new biologically active peptides
TWI515201B (zh) 用於製造地蓋瑞利（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）及其中間產物的方法（二）
DE CASTIGLIONE et al. Synthesis of dermorphins, a new class of opiate‐like peptides
US5977302A (en) Liquid phase process for the preparation of GnRH peptides
US3997516A (en) Method for protecting guanidino group and restoring the same
JPS6317839B2 (ru)
US4124703A (en) Luliberin analogs
US4491541A (en) Peptides
NO166449B (no) Gonadoliberinderivater.
US3953415A (en) Process for the preparation of biologically active polypeptides containing aspartyl group
Van Nispen et al. INVESTIGATION OF THE ROLE OF TRYPTOPHAN IN α‐MSH*: Replacement by L‐Pentamethylphenylalanine and L‐Phenylalanine
US4301066A (en) Preparation of (D-Trp 6)-LH-RH via the heptapeptide H-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
EP0232435A2 (en) Serum thymic factor peptide analogs and a process for the preparation thereof
Dutta et al. Polypeptides. Part 15. Synthesis and biological activity of α-aza-analogues of luliberin modified in positions 6 and 10
GB2185025A (en) Gonadoliberin derivatives containing an aromatic aminocarboxylic acid in the 6-position, pharmaceutical and veterinary compositions containing them and process for preparing same
US3850904A (en) Psychopharmacologically active d-glu or d-his containing peptides
CN111233980A (zh) 一种戈舍瑞林的片段法合成方法
HU187503B (en) Process for preparing gonadoliberine derivatives containing beta-aspartyl group
RU2086561C1 (ru) Способ получения нонапептидэтиламида
CA1131217A (en) Psycho-pharmacological peptides
Rzeszotarska et al. Synthesis of Gonadoliberin, a gonadotropin releasing hormone
Galpin et al. Peptides-XXXIV: Synthesis of the 1–16 fragment of a lysozyme analogue
US3767639A (en) Process for the preparation of secretin
KR840000054B1 (ko) 티모신 α₁의 제조방법