MX2007008781A - Compuestos farmaceuticos. - Google Patents

Compuestos farmaceuticos.

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MX2007008781A
MX2007008781A MX2007008781A MX2007008781A MX2007008781A MX 2007008781 A MX2007008781 A MX 2007008781A MX 2007008781 A MX2007008781 A MX 2007008781A MX 2007008781 A MX2007008781 A MX 2007008781A MX 2007008781 A MX2007008781 A MX 2007008781A
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MX
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hormone
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hydrogen
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MX2007008781A
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Paul Graham Wyatt
Jayne Elizabeth Curry
John Francis Lyons
Matthew Simon Squires
Neil Thomas Thompson
Kyla Merriom Thompson
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Astex Therapeutics Ltd
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Abstract

La presente invencion proporciona una combinacion de un agente auxiliar y un compuesto que tiene la formula (0): o sales a tautomeros o N-oxidos o solvatos de los mismos; en donde el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilacion, un agente anticancer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulacion de hormonas; X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbociclico o heterociclico de 5 o 6 miembros; A es un enlace, SO2, C=O, NR9(C=O) o O(C=O), en donde R9 es hidrogeno o C1-4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi o C1--4 alcoxi; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2 o 3 atomos de carbono de longitud; R1 es hidrogeno; un grupo carbociclico o heterociclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo; o un grupo C1-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o mas substituyentes seleccionados de halogeno (por ejemplo, fluor), hidroxi, C1-4 hidrocarbiloxi, amino, mono- o di- C1-4 hidrocarbilamino, y grupos carbociclicos o heterociclicos que tienen de 3 a 12 elementos de anillo, y en donde 1 o 2 de los atomos de carbono del grupo hidrocarbilo puede ser reemplazado opcionalmente por un atomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrogeno; halogeno; C1-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); o un grupo C1-4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halogeno (por ejemplo, fluor), hidroxilo o C1-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); R3 es seleccionado de hidrogeno y grupos carbociclicos y heterociclicos que tienen de 3 a 12 elementos de anillo; y R4 es hidrogeno o un grupo C1-4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halogeno (por ejemplo, fluor), hidroxilo o C1--4 alcoxi (por ejemplo, metoxi).

Description

COMPUESTOS FARMACÉUTICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a combinaciones de compuestos de pirazole que inhiben o modulan la actividad de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o cinasa de sintasa de glucógeno (GSK, por ejemplo, GSK-3) con un agente auxiliar seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anti-cáncer, un inhibidor CDK adicional y una hormona, agonista de hormona, antagonista de hormona o agente de modulación de hormona, y a los usos terapéuticos de dichas combinaciones. Antecedentes de la Invención Los compuestos de la fórmula (I) y subgrupos de los mismos y el compuesto piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico y la sal de adición de ácido clorhídrico del mismo, se describen en nuestra Solicitud de Patente Internacional anterior No.
PCT/GB2004/003179 (Publicación No. WO 2005/012256) como inhibidores de Cinasas Dependientes de Ciclina (cinasas CDK) y Cinasa-3 de Sintasa de Glucógeno (GSK-3). Las sales de adición de ácido metanosulfónico y ácido acético del compuesto piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico y cristales de los mismos y método para elaborarlos, se describen en nuestras Solicitudes de Patente anteriores USSN 60/645,973 y GB 0501475.8. Las cinasas de proteína constituyen una gran familia de enzimas relacionadas en forma estructural que son las responsables de controlar una amplia variedad de procesos de transducción de señal dentro de la célula (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Las cinasas pueden ser categorizadas en familias mediante los substratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Los motivos de secuencia han sido identificados porque corresponden generalmente a cada una de estas familias de cinasas (por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Kníghton, y asociados, Science, 253:407-414 (1991); Hiles, y asociados, Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, y asociados, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia Bustos, y asociados, EMBO J., 13:2352-2361 (1994)). Las cinasas de proteína pueden estar caracterizadas por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación y otras cinasas, interacciones proteína-proteína, interacciones proteína-lípido e interacciones proteína-polinucleótido. Se puede regular una cinasa de proteína individual a través de más de un mecanismo.
Las cinasas regulan muchos diferentes procesos celulares, incluyendo, pero sin limitarse a, procesos de proliferación, diferenciación, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, agregando grupos de fosfato a las proteínas objetivo. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores de encendido/apagado moleculares que pueden modular o regular la función biológica de la proteína objetivo. La fosforilación de las proteínas objetivo ocurren en respuesta a una variedad señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), eventos de ciclo celular, tensiones ambientales o nutricionales, etc. Las funciones de cinasa de proteína adecuadas en las trayectorias de señalización para activar o desactivar (ya sea directa o indirectamente), por ejemplo, una enzima metabólica, proteína de regulación, receptor, proteína citoesqueletal, canal o bomba de iones o factor de transcripción. La señalización no controlada se debe al control defectuoso de la fosforilación de proteína que ha estado implicado en un gran número de enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedad de condiciones del sistema inmune, enfermedad y condiciones del sistema nervioso central y angiogénesis. Cinasas Dependientes de Ciclina El proceso de la división de célula eucariótica puede ser ampliamente dividida en una serie de fases secuenciales denominadas G1, S, G2 y M. El progreso correcto a través de las diversas fases del ciclo celular, ha mostrado ser dependiente de manera importante de la regulación de espacio y tiempo de una familia de proteínas conocidas como cinasas dependiente de ciclina (cdks) y un grupo diverso de sus partes de proteína cognado, denominadas ciclinas. Las cdks son cdc2 (también conocidas como cdkl), proteínas de cinasa de serina-treonina homologas que tienen la capacidad de utilizar ATP como un substrato en la fosforilación de diversos polipéptidos en un contexto dependiente de la secuencia. Las ciclinas son una familia de proteínas caracterizadas por una región de homología, que contiene aproximadamente 100 aminoácidos, denominados "caja de ciclina" la cual se utiliza para enlazar, y definir en forma selectiva, las proteínas de parte cdk específica. La modulación de los niveles de expresión, rangos de degradación y niveles de activación de diversas cdks y ciclinas a lo largo del ciclo celular, conduce a la formación cíclica de una serie de complejos cdk/ciclina, en donde las cdks son enzimáticamente activas. La formación de estos complejos controla el paso a través de los puntos de revisión del ciclo celular independiente, y permite que continúe de esta forma el proceso de división celular. La falla para satisfacer los criterios bioquímicos de requisito previos en un punto de revisión de ciclo celular determinado, por ejemplo, falla para formar un complejo de cdk/ciclina requerido, puede conducir a una detención de ciclo celular y/o apoptosis celular. La proliferación celular aberrante, tal como se manifiesta en cáncer, con frecuencia puede atribuirse a la pérdida de un control de ciclo celular correcto. La inhibición de la actividad enzimática cdk, proporciona de esta manera un medio a través del cual la división anormal de células puede tener su división detenida y/o exterminada. La diversidad de cdks, y complejos cdk, y sus papeles importantes en la transmisión del ciclo celular, proporciona un amplio espectro de objetivos terapéuticos potenciales seleccionados sobre las bases de una racionalización bioquímica definida. El progreso de la fase G1 a la fase S del ciclo celular, es regulada principalmente mediante cdk2, cdk3, cdk4 y cdk? a través de la asociación con miembros de las ciclinas tipo D y E. Las ciclinas tipo D parecen instrumentales en la habilitación del pasaje más allá del punto de restricción G1, en donde el complejo E cdk2/ciclina es la clave para la transición de la fase G1 a S. El progreso subsecuente a través de la fase S y la entrada en G2, se considera que requiere el complejo A de cdk2/ciclina. Tanto la mitosis, como la transición de la fase de G2 a M que la activa, se regulan a través de complejos de cdkl y ciclinas tipo A y B. Durante la fase G1 la proteína de Retinoblastoma (Rb), y las proteínas de cavidad relacionadas tales como p130, son substratos para los complejos cdk(2, 4, & 6)/ciclina. El progreso a través de G1 es en parte facilitado por la hiperfosforilación, y por lo tanto la inactivación, de Rb y p130 a través de los complejos cdk(4/6)/ciclina-D. La hiperfosforilación de Rb y p130 origina la liberación de factores de transcripción, tales como E2F, y por lo tanto la expresión de genes necesarios para el progreso a través de G1 y para la entrada en la fase S, tal como el gen de ciclina E. La expresión de la ciclina E facilita la formación del complejo E cdk2/ciclina que amplifica, o mantiene, niveles E2F a través de la fosforilación de Rb. El complejo E cdk2/ciclina también fosforila otras proteínas necesarias para las réplicas de ADN, tal como NPAT, la cual ha estado implicada en biosíntesis de histona. El progreso G1 y la transición G1/S también son regulados a través de la trayectoria Myc estimulada por mitógeno, la cual se alimenta en la trayectoria de cdk2/ciclina E. Cdk2 también se conecta a la trayectoria de respuesta de daño de ADN transmitida por p53 a través de la regulación p53 de los niveles p21. p21 es un inhibidor de proteína de cdk2/ciclina E y por lo tanto tiene la capacidad de bloquear, o retrasar la transición G1/S. El complejo E cdk2/ciclina puede representar de esta forma un punto en el cual los estímulos bioquímicos de las trayectorias Rb, Myc y p53 están integrados hasta cierto punto. Cdk2 y/o el complejo E cdk2/ciclina representa de esta forma buenos objetivos para terapéuticos diseñados para detener, o recuperar el control de, el ciclo celular en células que se dividen en forma aberrante.
El papel exacto de cdk3 en el ciclo celular no está claro. Ya que todavía no se ha identificado una parte de ciclina cognado, aunque una forma negativa dominante de células retrasadas por cdk3 en G1, sugiere de esta forma que cdk3 tiene un papel importante en la regulación de la transición G1/S. Aunque la mayoría de las cdks han estado implicadas en la regulación del ciclo celular, existe evidencia de que ciertos miembros de la familia cdk están implicados en otros procesos bioquímicos. Esto se ejemplifica a través de cdk5, lo cual es necesario para un desarrollo neuronal correcto y que también ha estado implicado en la fosforilación de diversas proteínas neuronales tales como Tau, NUDE-1, sinapsinl, DARPP32 y el complejo Mund 8/Sintaxin1 A. La cdk5 neuronal es activada convencionalmente enlazando a las proteínas p35/p39. Sin embargo, la actividad cdk5 puede ser desregulada a través del enlace de p25, una versión truncada de p35. La conversión de p35 a p25, y la desregulación subsecuente de la actividad cdk5, puede ser inducida mediante isquemia, excitotoxicidad y péptido ß-amiloide. En forma consecuente, p25 ha estado implicada en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, y por consiguiente es de interés como un objetivo para terapéuticos dirigidos contra estas enfermedades. Cdk7 es una proteína nuclear que tiene actividad cdc2 CAK y enlaza a ciclina H. Cdk7 ha sido identificada como componente del complejo de transcripción TFIIH el cual tiene dominio de terminal-C de polimerasa II de ARN (CTD). Esta ha estado asociada con la regulación de la trascripción de VIH-1 a través de la trayectoria bioquímica transmitida por Tat. Cdkd enlaza a la ciclina C y ha estado implicada en la fosforilación de CTD de la polimerasa II de ARN. En forma similar el complejo cdk9/ciclina-T1 (complejo P-TEFb) ha estado implicado en el control de elongación de la polimerasa II de ARN. PTEF-b también se requiera para la activación de transcripción del genoma de VIH-1 a través del transactivador viral Tal, a través de su interacción con ciclina T1. Cdk7, cdkd, cdk9 y el complejo P-TEFb por consiguiente son objetivos potenciales para terapéuticos anti-virales. En una transmisión de nivel molecular de la actividad del complejo cdk/ciclina, se requiere una serie de eventos de fosforilación o desfosforilación estimuladores e inhibidores. La fosforilación cdk se lleva a cabo a través de un grupo de cinasas que activan cdk (CAKs) y/o cinasas tales como weel, Myt1 y Mik1. La desfosforilación se lleva a cabo mediante fosfatasas tales como cdc25 (a & c), pp2a ó KAP. La actividad del complejo cdk/ciclina puede ser regulada en forma adicional a través de dos familias de inhibidores proteínaceos celulares endógenos: la familia Kip/Cip o la familia INK. Las proteínas INK enlazan en forma específica a cdk4 y cdk6. p16lnk4 (también conocida como MTS1) es un gen supresor de tumores potencial que es mutado o eliminado en un gran número de cánceres primarios. La familia Kip/Cip contiene proteínas tales como p2lcl|P Waf1, P27K?p1 y p57k,p2. Tal como se describió previamente, p21 es inducida por p53 y también tiene la capacidad de desactivar los complejos cdk2/ciclina(E/A) y cdk4/ciclina(D1/D2/D3). Los niveles atípicamente bajos de la expresión p27, han sido observados en cánceres de seno, colon y próstata. De manera adversa la sobre-expresión de ciclina E en tumores sólidos, ha mostrado estar correlacionada con un diagnóstico deficiente del paciente. La sobre-expresión de ciclina D1 ha estado asociada con cáncer de esófago, seno, escamoso y de pulmón de célula no pequeña. Los papeles pivótales de cdks, y sus proteínas asociadas, en la coordinación y conducción del ciclo celular en proliferación de células, han sido señalados anteriormente. Algunas de las trayectorias bioquímicas en las cuales cdks juega un papel importante también ha sido descrita. El desarrollo de mono-terapias para el tratamiento de padecimientos proliferativos, tales como cánceres, utilizando terapéuticos dirigidos en forma genérica en cdks, o cdks específicos, es por consiguiente potencialmente deseable. Los inhibidores cdk podrían también ser utilizados de manera concebible para tratar otras condiciones tales como infecciones virales, enfermedades autoinmune y enfermedades neurodegenerativas, entre otras Los terapéuticos dirigidos por cdk, también pueden proporcionar beneficios clínicos en el tratamiento de las enfermedades descritas previamente, cuando se utilizan en terapia de combinación con agentes terapéuticos ya sean existentes o nuevos Las terapias anti-cáncer dirigidas por cdk, podrían tener ventajas potenciales con respecto a muchos agentes anti-tumor normales, ya que pueden interactuar de manera no directa con el ADN y por consiguiente deben reducir el riesgo de desarrollo de tumor secundario Cinasa de Smtasa de Glucógeno La Cinasa de Sintasa de Glucógeno-3 (GSK3) es una cinasa de sepna-treonina que ocurre como dos isoformas expresadas en forma ubicuota en humanos (GSK3a & beta GSK3ß) GSK3 ha estado implicada por tener papeles en desarrollo embponico, síntesis de proteína, proliferación celular, diferenciación celular, dinámicas de microtúbulo, motihdad celular y apoptosis celular Por lo tanto GSK3 ha estado implicada en el progreso de estados de enfermedad tales como diabetes, cáncer, enfermedad de Alzheimer, ataques, epilepsia, enfermedad neuronal motora y/o trauma de cabeza Filogenéticamente GSK3, está relacionad de manera más cercana con las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) La secuencia de substrato de péptido de consenso conocida por GSK3, es (Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr), en donde X es cualquier aminoácido (en las posiciones (n + 1), (n + 2), (n + 3)) y pSer y pThr son fosfo-serina y fosfo-treonina respectivamente (n + 4). GSK3 fosforila la primera serina, o treonina, en la posición (n). La fosfo-serina o fosfo-treonina, en la posición (n + 4), parece necesaria para imprimar GSK3 para producir una vuelta de substrato máxima. La fosforilación de GSK3a en Ser21, o GSK3ß en Ser9, conduce a la inhibición de GSK3. Los estudios de competición de mutagénesis y péptidos han conducido al modelo de que el término-N fosforilado de GSK3, tiene la capacidad de competir con el substrato de fosfo-péptido (S/TXXXpS/pT) a través de un mecanismo de autoinhibición. También existen datos que sugieren que GSK3a y GSK3ß pueden ser sutilmente regulados mediante fosforilación de tirosinas 279 y 216, respectivamente. La mutación de estos residuos a un Phe origina una reducción en la actividad de cinasas in vivo. La estructura cristolográfica de rayos-X de GSK3ß, ha ayudado a cubrir con luz los aspectos de la activación y regulación de GSK3. Las formas GSK3 parten de la trayectoria de respuesta de insulina de mamíferos y tiene la capacidad de fosforilar, y por lo tanto, desactivar la sintasa de glucógeno. La desactivación de la actividad de sintasa de glucógeno, y por lo tanto la síntesis de glucógeno a través de la inhibición de GSK3, ha sido considerada de esta forma un medio potencial para combatir la diabetes tipo II, o la diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM): una condición en la cual los tejidos del cuerpo se hacen resistentes a la estimulación de insulina. En la respuesta de insulinas celular en hígado, los tejidos adiposos, o de músculos se activan mediante la insulina que enlaza a un receptor de insulina extracelular. Esto origina la fosforilación, y el subsecuente reclutamiento a la membrana del plasma, de las proteínas del substrato receptoras de insulina (IRS). La fosforilación adicional de las proteínas IRS inicia el reclutamiento de fosfoinositida-3 cinasa (P13K) a la membrana de plasma, la cual tiene la capacidad de liberar el segundo fosfatidilinositilo 3,4,5-trifosfato (PIP3) mensajero. Esto facilita la localización conjunta de la cinasa de proteína dependiente de 3-fosfoinos¡tida-1 (PDK1) y la cinasa de proteína B (PKB ó Akt) a la membrana, en donde PDK1 activa PKB. PKB también tiene la capacidad de fosforilar, y por lo tanto inhibir, GSK3a y/o GSK3ß a través de la fosforilación de Ser9 o ser21, respectivamente. La inhibición de GSK3 activa posteriormente la inactivación de la actividad de sintasa de glucógeno. Los agentes terapéuticos que tienen la capacidad de inhibir GSK3, pueden tener la capacidad de esta forma de inducir las respuestas celulares akin a las observadas en una estimulación de insulina. Un substrato in vivo adicional de GSK3, es el factor de inicio de síntesis de proteína eucariótica 2B (elF2B). elF2B es desactivada a través de la fosforilación y por lo tanto tiene la capacidad de suprimir la biosíntesis de proteína. La inhibición de GSK3, por ejemplo, mediante desactivación de la proteína de "objetivo mamífero de rapamicina" (mTOR), puede desactivar de esta forma la biosíntesis de proteína. Finalmente existe cierta evidencia para la regulación de la actividad de GSK3 a través de la trayectoria de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAPK) mediante la fosforilación de GSK3 mediante cinasas tales como la cinasa de proteína 1 activada por cinasa de proteína activada por mitógeno (MAPKAP-K1 ó RSK). Estos datos sugieren que la actividad GSK3 puede ser modulada mediante estímulos mitogénicos, de insulina y/o aminoácidos. También se ha mostrado que GSK3ß es un componente clave en la trayectoria de señalización Wnt de vertebrados. Esta trayectoria bioquímica ha mostrado ser importante para el desarrollo embriónico normal y regula la proliferación de células en tejidos normales. GSK3 se inhibe en respuesta de estímulo Wnt. Esto puede conducir a la desfosforilación de substratos GSK3 tales como Axin, el producto del gen de poliposis coli adenomatoso (APC) y catenina-ß. La regulación aberrante de la trayectoria Wnt ha estado asociada con muchos cánceres. Las mutaciones en APC, y/o ß-catenina, son comunes en cáncer colorectal y otros tumores, ß-catenina también ha mostrado ser de importancia en la adhesión celular. Por lo tanto GSK3 también puede modular los procesos de adhesión celular hasta cierto punto. Además de las trayectorias bioquímicas descritas anteriormente, también existen datos que implican a GSK3 en la regulación de división celular a través de fosforilación de ciclina-D1, en la fosforilación de factores de transcripción tales como c-Jun, CCAAT/proteína aumentadora de enlace a (C/EBPa), c-Myc y/o otros substratos tales como Factor Nuclear de células-T Activadas (NFATc), Factor de Impacto con Calor-1 (HSF-1) y proteína de enlace de elemento de respuesta c-AMP (CREB). GSK3 también parece jugar un papel, a pesar de ser específica del tejido, en la regulación de apoptosis celular. El papel de GSK3 en modular la apoptosis celular, a través del mecanismo pro-apoptótico, puede ser de relevancia particular para condiciones médicas en las cuales puede ocurrir apoptosis neuronal. Los ejemplos de estos son traumas de cabeza, ataques, epilepsia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de neuronas motoras, parálisis supernuclear progresivo, degeneración corticobasal y enfermedad de Pick's. Se ha mostrado in vitro que GSK3 tiene la capacidad hiper-fosforilar y microtúbulo asociado con la proteína Tau. La hiperfosforilación de Tau interrumpe su enlace normal a microtúbulos y también puede conducir a la formación de filamentos Tau intra-celulares. Se considera que la acumulación progresiva de estos filamentos conduce a la disfunción y degeneración neuronal eventual. La inhibición de la fosforilación Tau, a través de la inhibición de GSK3, también puede proporcionar un medio para limitar y/o conservar los efectos neurodegenerativos. Difusión de Linfomas de Célula-B Grandes (DLBCL) El progreso de ciclo celular se regula a través de la acción combinada de ciclinas, cinasas dependientes de ciclina (CDKs) e inhibidores-CDK (CDKi), los cuales son reguladores del ciclo celular negativo. p27KIP1 es una CDKi clave en la regulación de ciclo celular, cuya degeneración es requerida para la transición G1/S. A pesar de la ausencia de la expresión p27KIP1 en la proliferación de linfocitos, se han reportado algunos linfomas de célula-B agresivos que muestran una tinción p27KIP1 anómala. Una expresión altamente anormal de p27KIP1 se encuentra en linfomas de este tipo. El análisis de la relevancia clínica de estos descubrimientos mostró que el alto nivel de expresión p27KIP1 en este tipo de tumor, es un marcador de pronóstico adverso, en análisis tanto univariados como multivariados. Estos resultados muestra que existe una expresión p27KIP1 anormal en la Difusión de Linfomas de Célula-B (DLBCL), con importancia clínica adversa, lo que sugiere que esta proteína p27KIP1 anómala puede volverse no funcional a través de interacción con otras proteínas reguladoras del ciclo celular (Br. J. Cáncer. 1999 Jul; 80(9): 1427-34, p27KIP1 is abnormally expressed in Diffuse Large B-cell Limphomas and is associated with an adverse clinical outcome. Saez A, Sánchez E, Sánchez-Beato M, Cruz MA. Chacón I, Muñoz E, Camacho Fl, Martinez-Montero JC, Mollejo M, García JF, Piris MA. Departament of Pathology, Virgen de la Salud Hospital, Toledo, España).
Leucemia Linfocítica Crónica La leucemia linfocítica crónica de células-B (CLL) es la leucemia más común en el hemisferio Oeste, con aproximadamente 10,000 nuevos casos diagnosticados cada año (Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cáncer Statistics, 1997. Ca. Cáncer. J. Clin. 47:5, (1997)). En forma relativa a otras formas de leucemia, el pronóstico general de CLL es bueno, incluso con los pacientes en la etapa más avanzada que tienen una supervivencia promedio de 3 años. La adición de fludarabina como una terapia inicial para pacientes CLL sintomáticos, ha conducido a un mayor rango de respuestas completas (27% v 3%) y duración de la supervivencia libre de progreso (33 versus 17 meses) en comparación con las terapias a base de alquilator utilizadas previamente. Aunque el logro de una respuesta clínica completa después de terapia es el paso inicial hacia el aumento de supervivencia en CLL, la mayoría de los pacientes ya sea no logran una remisión completa o fallan en su respuesta a la fludarabina. Además, todos los pacientes con CLL tratados con fludarabina tienen una regresión eventual, que hace su papel como un simple agente puramente paliativo (Raí KR, Peterson B, Elias L, Shepherd L, Hiñes J, Nelson D, Cheson B, Kolitz J, Schiffer CA: Una Comparación aleatorizada de fludarabina y clorambucil en pacientes con leucemia linfocítica crónica no tratada previamente. A CALGB SWOG, CTG/NCI-C and ECOG Inter-Group Study. Blood 88:141a, 1996 (abstr 552, suppl 1). Por consiguiente, la identificación de agentes nuevos con mecanismos de acción novedosos que complementan la citotoxicidad de la fludarabina y eliminan la resistencia inducida por factores de resistencia a fármacos CLL intrínsicos, será necesaria si se quieren considerar avances adicionales en la terapia de estas enfermedades. El factor predictivo de manera uniforme, más ampliamente estudiado para una respuesta eficiente a terapia y supervivencia inferior en pacientes CLL, es la función p53 aberrante, tal como está caracterizada por mutaciones de punta o eliminaciones del cromosoma 17p13. De hecho, virtualmente no se han documentado respuestas a terapia ya sea con alquilator o análogo de purina en múltiples series de casos en instituciones para pacientes CLL con función p53 anormal. La introducción de un agente terapéutico que tiene la capacidad de superar la resistencia a fármacos asociada con la mutación p53 en CLL, podría ser potencialmente un avance importante para el tratamiento de la enfermedad. La flavopiridol y CYC 202, inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina inducen a apoptosis in vitro de células malignas procedentes de leucemia linfocítica crónica de célula-B (B-CLL). La exposición del flavopiridol da como resultado la estimulación de la actividad de caspasa 3 y la disociación dependiente de caspasa de p27 (kipl), un regulador negativo del ciclo celular, el cual es sobre-expresado en B-CLL (Blood. 199d Nov 15; 92(10): 3604-16 Flavopiridol induce apoptosis en células de leucemia linfocítica crónica a través de la activación de caspasa-3 sin evidencia de modulación bcl-2 o dependencia de p53 funcional. Byrd JC, Shinn C, Waselenko JK, Fuchs EJ, Lehman TA, Nguyen PL, Flinn IW, Diehl FL, Sausville E, Grever MR). Aqentes auxiliares A continuación se describirá con detalle una amplia variedad de agentes auxiliares seleccionados de anticuerpos monoclonales, agentes de alquilación, agentes anti-cáncer, inhibidores CDK adicionales y hormonas, agonistas de hormonas, antagonistas de hormonas y agentes de modulación de hormonas, descubrimiento de aplicación en las combinaciones de la presente invención. Es un objeto de la presente invención proporcionar combinaciones terapéuticas de compuestos de pirazole que inhiben o modulan (en particular, inhiben) la actividad de cinasas dependientes de ciclina (CDK) y/o cinasa de sintasa de glucógeno (por ejemplo, GSK-3) con un agente auxiliar seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anti-cáncer, un inhibidor CDK adicional y una hormona, agonista de hormona, antagonista de hormona o agente de modulación de hormonas. Dichas combinaciones pueden tener un efecto eficaz conveniente contra crecimiento de célula de tumor, en comparación con los efectos respectivos mostrados por los componentes individuales de la combinación. Técnica Anterior WO 02/34721 de Du Pont, describe una clase de [1,2-c]pirazol-4-onas de indeno, como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina. WO 01/81348 de Bristol Myers Squibb, describe el uso de 5-tio-, sulfinilo- y sulfonilpirazolo[3,4-b]-piridinas de inhibidores de cinasa dependiente de ciclina. WO 00/62778 de Bristol Myers Squibb, describe una clase de inhibidores de cinasa de tirosina de proteína. WO 01/72745A1 de Cyclasel, describe 4-heteroaril-pirimidinas substituidas-2 y su preparación, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso como inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) y por lo tanto su uso en el tratamiento de padecimientos proliferativos tales como cáncer, leucemia, psoriasis y similares. WO 99/21d45 de Agouron, describe derivados de 4-aminotiazole que inhiben las cinasas dependientes de ciclina (CDKs), tales como CDK1, CDK2, CDK4 y CDK6. La presente invención también está dirigida al uso terapéutico o profiláctico de composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos para tratar malignidades y otros padecimientos, administrando cantidades efectivas de dichos compuestos. WO 01/53274 de Agouron, describe como inhibidores de cinasas CDK, una clase de compuestos que pueden comprender un anillo de benceno substituido con amida enlazado a un grupo heterocíclico que contiene N. WO 01/96290 (Pharmacia & Upjohn), describe una clase de derivados de tiofeno de 3-aminocarbonil-2-carboxamido en la forma de inhibidores de cinasa de proteína. WO 01/53268 y WO 01/02369 de Agouron, describe compuestos que transmiten o inhiben la proliferación celular a través de la inhibición de cinasas de proteína tales como cinasa dependiente de ciclina y cinasa de tirosina. Los compuestos Agouron tienen un anillo de arilo o heteroarilo adherido directamente o a través de un grupo CH = CH ó CH = N a la posición-3 de un anillo de indazole. WO 00/39108 y WO 02/00651 (ambas de Du Pont Pharmaceuticals) describen compuestos heterocíclicos que son inhibidores de enzimas de proteasa de serina tipo tripsina, especialmente el factor Xa y trombina. Los compuestos se manifiestan como útiles como anticoagulantes y para la prevención de padecimientos tromboembólicos. La Patente US 2002/0091116 (Zhu y asociados), WO 01/19798 y WO 01/64642 describen cada una diversos grupos de compuestos heterocíclicos como inhibidores del Factor Xa. Se describen y ejemplifican algunas carboxamidas de pirazole substituidas-1. WO 02/070510 (Bayer), describe una clase de compuestos de ácido amino-dicarboxílico para utilizarse en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Aunque los pirazoles se mencionan de manera genérica, no existen ejemplos específicos de pirazoles en este documento. WO 97/03071 (Knoll AG), describe una clase de derivados de carboxamida-heterociclilo para utilizarse en el tratamiento de padecimientos del sistema nervioso central. Los pirazoles se mencionan de manera general como ejemplos de grupos heterocíclicos pero no se describen o ejemplifican compuestos de pirazole específicos. WO 97/40017 (Novo Nordisk), describe compuestos que son moduladores de fosfatasas de tirosina de proteína. WO 03/020217 (Univ. Connecticut), describe una clase de 3-carboxamidas de pirazole como moduladores receptores canabinoides para tratar condiciones neurológicas. Se manifiesta (página 15) que los compuestos pueden ser utilizados en quimioterapia de cáncer, pero no queda claro si los compuestos son activos como agentes anti-cáncer o si son administrados para otros propósitos. WO 01/58869 (Bristol Myers Squibb), describe moduladores receptores canabinoides que pueden ser utilizados inter alia para tratar una variedad de enfermedades. El uso principal es considerado en el tratamiento de enfermedades respiratorias, aunque se hace referencia al tratamiento de cáncer. WO 01/02385 (Aventis Crop Science), describe derivados de 1 -(quinolina-4-il)-1 H-pirazole como fungicidas. Se describen pirazoles no substituidas-1 como intermediarios sintéticos. WO 2004/039795 (Fujisawa), describe amidas que contienen un grupo de pirazole substituido-1 como inhibidores de secreción de apolipoproteína B. Los compuestos se manifiestan como útiles para tratar condiciones tales como hiperlipidemia. WO 2004/000318 (Cellular Genomics), describe diversos monociclos substituidos con amino como moduladores de cinasa. Ninguno de los compuestos ejemplificados son pirazoles. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona combinaciones de un agente auxiliar seleccionado de anticuerpos monoclonales, agentes de alquilación, agentes anti-cáncer, inhibidores CDK adicionales y hormonas, agonistas de hormonas, antagonistas de hormonas y agentes de modulación de hormonas, con compuestos pirazole que tienen actividad de inhibición o modulación de cinasa dependiente de ciclina, en donde las combinaciones tienen eficacia contra crecimiento celular anormal. La presente invención proporciona además combinaciones de la presente invención que se combinan en forma adicional con otras clases de gentes terapéuticos o tratamientos que pueden ser administrados juntos (ya sea en forma concurrente o en diferentes intervalos de tiempo) con las combinaciones de la presente invención, tal como se describirá más adelante. Por lo tanto, por ejemplo, se considera que las combinaciones de la presente invención serán útiles para aliviar o reducir la incidencia de cáncer. Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona una combinación de un agente auxiliar tal como se describió anteriormente, y un compuesto que tiene la fórmula o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; A es un enlace, SO2, C = O, NR9(C = O) ó O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o C1. hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi o C?- alcoxi; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2 ó 3 átomos de carbono de longitud; R1 es hidrógeno; un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo; o un grupo d-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, d.4 hidrocarbiloxi, amino, mono- o di-C?-4 hidrocarbilamino y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde 1 ó 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno, halógeno; C^ alcoxi (por ejemplo, metoxi); o un grupo d.4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o C-?-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); R3 es seleccionado de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo C-|.4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o C?- alcoxi (por ejemplo metoxi). En una modalidad, la presente invención proporciona una combinación de un agente auxiliar tal como se describió anteriormente y un compuesto que tiene la fórmula (Io): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) ó O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o C^ hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi o C^ alcoxi; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2 ó 3 átomos de carbono de longitud; R1 es hidrógeno; un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo; o un grupo C-?-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, C-?-4 hidrocarbiloxi, amino, mono- o di-C?-4 hidrocarbilamino y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tiene de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde 1 ó 2 átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno, halógeno; C?. alcoxi (por ejemplo, metoxi); o un grupo C?.4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o C1-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); R3 es seleccionado de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo C?-4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo flúor), hidroxilo o C1.4 alcoxi (por ejemplo metoxi). En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación de un agente auxiliar tal como se describió anteriormente y un compuesto que tiene la fórmula (I): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4-; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) ó O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o C?- hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi o C?-4 alcoxi; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2 ó 3 átomos de carbono de longitud; R1 es hidrógeno; un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo; o un grupo Ci-ß hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, C^ hidrocarbiloxi, amino, mono- o dí-C1.4 hidrocarbilamino y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tiene de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde 1 ó 2 átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno, halógeno; C^ alcoxi (por ejemplo, metoxi); o un grupo C?- hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o d-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); R3 es seleccionado de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo Ct-4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo flúor), hidroxilo o C?-4 alcoxi (por ejemplo metoxi). Cualquiera de uno o más de las siguientes provisiones opcionales, y cualquier combinación, puede aplicar a los compuestos de las fórmulas (0), (Io), (I) y sub-grupos de los mismos: (a-i) Cuando A es un enlace y Y-R3 es un alquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituido o fenilalquilo opcionalmente substituido, entonces R1 es uno diferente a un grupo dihidronaftaleno substituido o no substituido, dihidrocromano, dihidrotiocromano, tetrahidroquinolina o tetrahidrobenzfuranilo. (a-ii) X y R3 son cada uno, uno diferente a una porción que contiene un gruó de maleimida en donde le grupo de maleimida tiene átomos de nitrógeno adheridos a las posiciones 3 y 4 del mismo. (a-iii) R es uno diferente a una porción que contiene un grupo de nucleósido de purina. (a-iv) X y R3 son cada uno, uno diferente a una porción que contiene un grupo ciclobuteno-1 ,2-diona, en donde el grupo ciclobuteno-1 ,2-diona tiene átomos de nitrógeno adheridos a las posiciones 3 y 4 del mismo. (a-v) R3 es uno diferente a una porción que contiene un grupo 2-piridilo o 2-pirimidinilo monosubstituido-4 o disubstituido-4,5 o un grupo 1 ,2,4-triazin-3-ilo o 3-piridazinilo monosubstituido-5 o disubstituido-5,6. (a-vi) X y R3 son cada uno, uno diferente a una porción que contiene un grupo pirazol-3-ilamina substituido o no substituido enlazado a un grupo piridina, diazina o triazina substituido o no substituido. (a-vii) En donde A es C = O y Y-R3 es un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituido o fenilalquilo opcionalmente substituido, entonces R es uno diferente a un grupo tetrahidronaftaleno substituido o no substituido, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrocromanilo o tetrahidrotiocromanilo. (a-viii) Cuando R3 es H y A es un enlace, R1, es uno diferente a una porción que contiene un grupo bis-arilo, bis-heteroarilo o arilo heteroarilo. (a-ix) R3 es uno diferente a una porción que contiene un grupo 1,2,8,8a-tetrahidro-7-metil-ciclopropa[c]pirrolo[3,2,e]indole-4-(5H)-ona. (a-x) Cuando Y es un enlace, R3 es hidrógeno, A es CO y R1 es un grupo fenilo substituido, cada substituyente en el grupo fenilo es uno diferente a un grupo CH2-P(O)RxRy, en donde R" y Ry son cada uno seleccionados de grupos alcoxi y fenilo. (a-xi) X es uno diferente a 4-(ter-butiloxicarbonilamino)-3-metilimidazol-2-ilcarbonilamino. En otra modalidad, la presente invención proporciona una combinación de un agente auxiliar tal como se describió anteriormente y un compuesto que tiene la fórmula (la): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4-; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) ó O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o d. hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi o d-4 alcoxi; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1 , 2 ó 3 átomos de carbono de longitud; R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo; o un grupo d-ß hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, C?-4 hidrocarbiloxi, amino, mono- o di-C?- hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde 1 ó 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser reemplazados opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno, halógeno; C?-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); o un grupo C?. hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o d-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); R3 es seleccionado de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo d. hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo flúor), hidroxilo o C1 alcoxi (por ejemplo metoxi). Cualquiera de uno o más de las siguientes provisiones opcionales, en cualquier combinación, pueden aplicar a los compuestos de la fórmula (la) y sub-grupos de los mismos: Provisiones de (a-i) a (a-xi) anteriores. (b-i) R3 es uno diferente a un grupo azabiciclo puenteado. (b-ii) Cuando A es un enlace, entonces R3 es uno diferente a una porción que contiene un grupo fenilo substituido o no substituido que tiene adherido a una posición orto del mismo, un grupo carbamoilo o tricarbamoilo substituido o no substituido. (b-i¡¡) Cuando A es un enlace, entonces R3 es uno diferente a una porción que contiene un grupo isoquinolina o quinoxalina, teniendo cada uno adherido un anillo de piperidina o piperazina substituido o no substituido. (b-iv) Cuando A es un enlace y R1 es un grupo alquilo, entonces R3 es uno diferente a una porción que contiene un grupo de tiatriazina. (b-v) Cuando R1 ó R3 contiene una porción en la cual el anillo heterocíclico que tiene un miembro de anillo S( = O)2 está fusionado a un anillo carbocíclico, el anillo carbocíclico es uno diferente a un anillo de benceno substituido o no substituido. (b-vi) Cuando A es un enlace, R1 es uno diferente a un grupo arilalquilo, heteroarilalquilo o piperidinilalquilo, teniendo cada uno adherido un substituyente seleccionado de ciano, y grupos ciano, amino, aminoalquilo, amidina, guanidina y carbamoilo substituidos o no substituidos. (b-vii) Cuando X es un grupo R1-A-NR4-, A es un enlace y R1 es un grupo no aromático, entonces R3 es uno diferente a un grupo arilo o heteroarilo monocíclico de seis miembros enlazado directamente a un grupo heteroarilo bicíclico fusionado-5,6. En otra modalidad, la presente invención proporciona una combinación de un agente auxiliar tal como se describió anteriormente, y un compuesto de la fórmula (Ib): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde X es un grupo R1-A-NR4-; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) ó O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o d.4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi o C?- alcoxi; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2 ó 3 átomos de carbono de longitud; R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo; o un grupo d.8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, C?- hidrocarbiloxi, amino, mono- o di-C1. hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde 1 ó 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser reemplazados opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno, halógeno; C?-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); o un grupo d- hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o C?-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); R3 es seleccionado de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo d- hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo flúor), hidroxilo o d- alcoxi (por ejemplo metoxi). Cualquiera de uno o más de las siguientes provisiones opcionales, en cualquier combinación, pueden aplicar a los compuestos de la fórmula (Ib) y sub-grupos de los mismos: Provisiones de (a-i) a (a-vii), (a-ix) y (a-xi). Provisiones de (b-i) a (b-vii). (c-i) Cuando A es un enlace, R1 es uno diferente a un grupo arilalquilo, heteroarilalquilo o piperidinilalquilo substituido. (c-ii) Cuando X es un grupo amino o alquilamino y Y es un enlace, R3 es uno diferente a un grupo tiazolilo disubstituido, en donde uno de los substituyentes es seleccionado de ciano y fluoroalquilo. La referencia en la provisión (a-iii) a un grupo nucleósido de purina, se refiere a grupos de purina substituidos y no substituidos que tienen adheridos un grupo monosacárido (por ejemplo, una pentosa o hexosa) o derivados de un grupo monosacárido, por ejemplo, un grupo monosacárido desoxi o un grupo monosacárido substituido. La referencia en la provisión (b-¡) a un grupo azabiciclo puenteado se refiere a sistemas de anillo puenteados de bicicloalcano en los cuales uno de los átomos de carbono del bicicloalcano ha sido reemplazado por un átomo de nitrógeno. En sistemas de anillo puenteado, dos anillos comparten más de dos átomos, ver por ejemplo, la publicación de Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4° Edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Las provisiones (a-i) a (a-x), (b-i) a (b-vii), (c-i) y (c-ii) en las fórmulas (I), (la) y (Ib) anteriores, se refieren a las descripciones en los siguientes documentos de la técnica anterior. (a-i) US 2003/0166932, US 6,127,382, US 6,093,838 (a-ii) WO 03/031440 (a- iii) WO 03/014137 ( (aa--iivv)) WO 02/083624 (a- v) WO 02/064586 (a- vi) WO 02/22608, WO 02/22605, WO 02/22603 & WO 02/22601 (a- vii) WO 97/48672, WO 97/19052 (a- viii) WO 00/06169 (a- ix) US 5,502,068 (a- x) JP 07188269 (b- i) WO 03/040147 (b- ü) WO 01/70671 (b- iii) WO 01/32626 2 (b-vi) US 6,020,357, WO 99/32454 & WO 98/28269 (b-vii) WO 2004/012736 (c-i) US 6,020,357, WO 99/32454 & WO 98/28269 (c-ii) US 2004/0082629 Cualquiera de una o más de las provisiones opcionales anteriores, (a-i) a (a-xi), (b-i) a (b-vii), (c-i) y (c-ii) en cualquier combinación, también pueden aplicar a los compuestos de las fórmulas (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos tal como se define en la presente invención. En los siguientes aspectos y modalidades de la presente invención, las referencias a "una combinación de acuerdo con la presente invención", se refiere a la combinación de un agente auxiliar tal como se describió anteriormente y un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII). En esta sección, tal como en las otras secciones de la presente solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) incluyen todos los otros subgrupos definidos en la presente invención. El término "subgrupos" incluye todas las preferencias, ejemplos y compuestos particulares aquí definidos. Además, una referencia a un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos incluye formas iónicas, de sal, de solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos, tal como se describirá más adelante. Preferentemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos. Más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos. La presente invención también proporciona: Una combinación de acuerdo con la presente invención para utilizarse para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o que surge del crecimiento celular anormal en un mamífero. Una combinación de la presente invención para utilizarse en la profilaxis o tratamiento de un estado o condición de enfermedad transmitida por una cinasa dependiente de ciclina o cinasa de sintasa de glucógeno-3. Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición de enfermedad transmitido por una cinasa dependiente de ciclina o una cinasa de sintasa de glucógeno-3, en donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo, una combinación de la presente invención. Un método para aliviar o reducir la incidencia de un estado o condición de enfermedad transmitido por una cinasa dependiente de ciclina o cinasa de sintasa de glucógeno-3, en donde el método comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo, una combinación de la presente invención. Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o que surge del crecimiento celular anormal en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una combinación de acuerdo con la presente invención en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de células anormal. Un método para tratar una enfermedad o condición que comprende o que surge del crecimiento celular anormal en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una combinación de acuerdo con la presente invención en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento celular anormal. Una combinación de acuerdo con la presente invención para utilizarse en la inhibición de crecimiento de tumor en un mamífero. Un método para inhibir crecimiento de tumor en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de tumor de una combinación de acuerdo con la presente invención. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una combinación de acuerdo con la presente invención para utilizarse en medicina. El uso de una combinación de acuerdo con la presente invención, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cualquiera de los estados o condiciones de enfermedad aquí descritos. Un método para el tratamiento o profilaxis de cualesquiera de los estados o condiciones de enfermedad descritos en la presente invención, en donde el método comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un paciente que necesita del mismo) una combinación de acuerdo con la presente invención.
Un método para aliviar o reducir la incidencia de un estado o condición de enfermedad aquí descrito, en donde el método comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un paciente que necesita del mismo) una combinación de acuerdo con la presente invención. Un método para el diagnóstico y tratamiento de un cáncer en un paciente mamífero, en donde el método comprende (i) clasificar a un paciente para determinar si un cáncer que padece el paciente es uno que puede ser susceptible a tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra cinasas dependientes de ciclina de un agente auxiliar tal como se describió anteriormente, (¡i) cuando se indica que por lo tanto el paciente es susceptible a la enfermedad o condición, administrar posteriormente al paciente una combinación de acuerdo con la presente invención. El uso de una combinación de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un cáncer en un paciente que ha sido clasificado y al que se le ha determinado el padecimiento, o que está en riesgo de padecer de, un cáncer que puede ser susceptible a tratamiento con una combinación de un agente auxiliar tal como se describió anteriormente, y un compuesto que tiene actividad contra cinasa dependiente de ciclina. Un método para tratar un cáncer en un paciente, en donde el método comprende administrar una combinación de acuerdo con la presente invención al paciente en una cantidad en un programa de administración que es terapéuticamente eficaz en el tratamiento de cáncer. Un método para prevenir, tratar o manejar cáncer en un paciente que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una combinación de acuerdo con la presente invención. El uso de una combinación de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano.
Un equipo que comprende una combinación de acuerdo con la presente invención. Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un agente auxiliar tal como se describió anteriormente en secuencias, por ejemplo, antes o después, o en forma simultánea con una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos tal como se define en la presente invención. Un equipo terapéutico para terapia anti-cáncer que comprende un agente auxiliar tal como se describió anteriormente, en forma de dosificación de un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención, también en forma de dosificación (por ejemplo, en donde las formas de dosificación están empaquetadas en un empaque exterior común. Un método de terapia de cáncer de combinación en un mamífero, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente auxiliar tal como se describió anteriormente, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención. Un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención para utilizarse en terapia de combinación con un agente auxiliar tal como se describió anteriormente, para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o surge del crecimiento de célula anormal en un mamífero. Un compuesto de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y subgrupos de los mismos, tal como se define en la presente invención para utilizarse en terapia de combinación con un agente auxiliar tal como se describió anteriormente para inhibir el crecimiento de tumor en un mamífero. Un compuesto de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y subgrupos de los mismos, tal como se define en la presente invención para utilizarse en terapia de combinación con un agente auxiliar tal como se describió anteriormente, para prevenir, tratar o manejar cáncer en un paciente que necesita del mismo. Un compuesto de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub- grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención para utilizarse en el aumento o potenciación del rango de respuesta en un paciente que padece de un cáncer, en donde el paciente está siendo tratado con un agente auxiliar tal como se describió anteriormente. Un método para aumentar o potenciar el rango de respuesta en un paciente que padece de un cáncer, en donde el paciente está siendo tratado con un agente auxiliar tal como se describió anteriormente, en donde el método comprende administrar al paciente, en combinación con el agente auxiliar tal como se describió anteriormente, un compuesto de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención. El uso de una combinación de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para cualquiera de los usos terapéuticos tal como se definen en la presente invención. En cada uno de los usos anteriores, métodos y otros aspectos de la presente invención, así como cualesquiera aspectos y modalidades de la presente invención tal como se establecerá más adelante, referencias a los compuestos de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención, incluyen dentro de su alcance las sales o solvatos o tautómeros o N-óxidos de los compuestos. La presente invención también proporciona las combinaciones, usos, métodos, compuestos y procesos adicionales tal como se establecen en las reivindicaciones adjuntas. Preferencias y Definiciones Generales Tal como se utiliza en la presente invención, el término "modulación", tal como se aplica a la actividad de cinasa dependiente de ciclina (CDK) y cinasa de sintasa de glucógeno (GSK, por ejemplo, GSK-3), se proyecta para definir un cambio en el nivel de actividad biológica de la cinasa(s). Por lo tanto, la modulación comprende cambios fisiológicos que efectúan un incremento o disminución en la actividad de cinasa relevante. En el último caso, la modulación puede describirse como una "inhibición". La modulación puede surgir directamente o indirectamente, y puede ser transmitida por cualquier mecanismo y en cualquier nivel fisiológico, incluyendo por ejemplo, en el nivel de la expresión de gen (incluyendo por ejemplo, la modificación por transcripción, traducción y/o posttraducción), en el nivel de expresión de genes que codifican elementos reguladores que actúan directa o indirectamente en los niveles de la actividad de cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o cinasa de sintasa de glucógeno-3 (GSK-3), o en el nivel de actividad de enzimas (por ejemplo, cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o cinasa de sintasa de glucógeno-3 (GSK-3)) (por ejemplo, mediante mecanismos alostéricos, inhibición competitiva, desactivación de sitio activo, perturbación de trayectorias inhibidoras de retroalimentación, etc.). por lo tanto, la modulación puede implicar la expresión elevada/suprimida o la sobre- o sub-expresión de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o cinasa de sintasa de glucógeno-3 (GSK-3), incluyendo amplificación genética (por ejemplo, múltiples copias genéticas) y/o expresión incrementada o disminuida a través de un efecto de transcripción, así como hiper- (o hipo)actividad y (des)activación de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o cinasa de sintasa de glucógeno-3 (GSK-3) (incluyendo (des)activación) mediante mutación(s). Los términos "modulado" y "modular" serán interpretados de manera correspondiente. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "transmitido", tal como se utiliza por ejemplo junto con las cinasas dependientes de ciclina (CDK) y/o cinasa de sintasa de glucógeno-3 (GSK-3) tal como se describe en la presente invención (se aplica por ejemplo, a diversos procesos fisiológicos, enfermedades, estados, condiciones, terapias, tratamientos o intervenciones) se proyecta para operar en forma limitativa de modo que los diversos procesos, enfermedades, estados, condiciones, tratamientos o intervenciones a los cuales se aplica el término, son aquellos en los cuales la cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o cinasa de sintasa de glucógeno-3 (GSK-3) juega un papel biológico importante. En casos en donde el término se aplica a una enfermedad, estado o condición, el papel biológico que juega la cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o cinasa de sintasa de glucógeno-3 (GSK-3) puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la manifestación de los síntomas de la enfermedad, estado o condición (o su etiología o progreso). Por lo tanto, la actividad de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o cinasa de sintasa de glucógeno-3 (GSK-3) (y en particular niveles aberrantes de la actividad de cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o cinasa de sintasa de glucógeno-3 (GSK-3), por ejemplo, sobre-expresión de cinasa dependiente de ciclina (CDK) y/o cinasa de sintasa de glucógeno-3 (GSK-3)) no necesita ser necesariamente la causa próxima de la enfermedad, estado o condición: más bien, se contempla que las enfermedades, estados o condiciones transmitidas por CDK-y/o GSK- (por ejemplo, GSK-3) incluyen aquellas que tienen etiologías multifactoriales y progresos complejos en los cuales CDK y/o GSK-3 está implicada únicamente de manera parcial. En casos en donde el término se aplica a tratamiento, profilaxis o intervención (por ejemplo, en los tratamientos transmitidos por "CDK"y profilaxis transmitida por "GSK-3" de la presente invención), el papel que juega CDK y/o GSK-3 puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la operación del tratamiento, profilaxis o resultado de la intervención. El término "intervención", es un término de la técnica que se utiliza en la presente invención para definir cualquier entidad que efectúe un cambio fisiológico en cualquier nivel. Por lo tanto, la intervención puede comprender la inducción o represión de cualquier proceso fisiológico, evento, trayectoria bioquímica o evento celular/bioquímico. Las intervenciones de la presente invención efectúan normalmente (o contribuyen a) la terapia, tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición. Las combinaciones de la presente invención, son combinaciones de un agente auxiliar tal como se describió anteriormente y un compuesto de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos que producen un efecto terapéuticamente eficaz. El término "eficaz" incluye efectos convenientes tales como aditividad, sinergia, efectos secundarios reducidos, toxicidad reducida, tiempo incrementado para el progreso de la enfermedad, tiempo incrementado de supervivencia, sensibilización o re-sensibilización de un agente a otro, o rango de respuesta mejorado. En forma conveniente, un efecto eficaz puede permitir que sean administradas a un paciente dosis menores de cada uno o de cualquier componente, disminuyendo de esta forma la toxicidad de la quimioterapia, produciendo y/o manteniendo al mismo tiempo, el mismo efecto terapéutico.
Un efecto "sinérgico" en el contexto de la presente invención, se refiere a un efecto terapéutico producido por la combinación la cual es mayor a la suma de los efectos terapéuticos de los componentes de la combinación cuando se presentan en forma individual. Un efecto "aditivo" en el contexto de la presente invención, se refiere a un efecto terapéutico producido por la combinación la cual es mayor al efecto terapéutico de cualesquiera de los componentes de la combinación cuando se presentan en forma individual. El término "rango de respuesta" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere en el caso de un tumor sólido, al grado de reducción en el tamaño del tumo en un punto de tiempo determinado, por ejemplo, 12 semanas. Por lo tanto, por ejemplo, un rango de respuesta del 50% significa una reducción en el tamaño del tumor del 50%. Las referencias en la presente invención a una "respuesta clínica" se refieren a rangos de respuesta de 50% o más. Una "respuesta parcial" se define en la presente invención como un rango de repuesta menor al 50%. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "combinación", tal como se aplica a dos o más compuestos y/o agentes (también referidos en la presente invención como los componentes), puede definir material en el cual dos o más compuestos/agentes están asociados. Los términos "combinados" y "combinación" dentro de este contexto, también serán interpretados de manera correspondiente. La asociación de los dos o más compuestos/agentes en una combinación, pueden ser físicos o no físicos. Los ejemplos de compuestos/agentes combinados asociados en forma física, incluyen: composiciones (por ejemplo, formulaciones unitarias) que comprenden los dos o más compuestos/agentes en mezclas en adición (por ejemplo, dentro de la misma dosis de unidad); composiciones que comprenden material en el cual los dos o más compuestos/agentes están enlazados en forma química/fisicoquímica (por ejemplo, reticulación, aglomeración molecular o enlace a una porción de vehículo común); composiciones que comprenden material en el cual los dos o más compuestos/agentes están química/fisicoquímicamente empacados juntos (por ejemplo, colocados en o dentro de vesículas lípidas, partículas (por ejemplo, micro- o nanopartículas) o gotas de emulsión); equipos farmacéuticos, empaques farmacéuticos o empaques de pacientes en cuales los dos o más compuestos/agentes están empacados en conjunto o se representan juntos (por ejemplo, como parte de una formación de dosis de unidad); Los ejemplos de compuestos/agentes combinados asociados en forma no física incluyen: material (por ejemplo, una formulación no unitaria) que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes juntos con instrucciones para la asociación extemporánea de al menos un compuesto para formar una asociación física de los dos o más compuestos/agentes; material (por ejemplo, una formulación no unitaria) que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes juntos con instrucciones para terapia de combinación con dos o más compuestos/agentes; material que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes junto con instrucciones para administración a una población de pacientes en los cuales el otro de los dos o más compuestos/agentes, han sido administrados (o están siendo) administrados: material que comprende al menos uno de los dos o más compuestos/agentes en una cantidad o en una forma que se adapta en forma específica para utilizarse en combinación con el otro(s) de los dos o más compuestos/agentes. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "terapia de combinación" pretende definir terapias que comprenden el uso de una combinación de dos o más compuestos/agentes (tal como se definió anteriormente). Por lo tanto, las referencias a la "terapia de combinación", "combinaciones" y el uso de compuestos/agentes "en combinación" en esta solicitud, se pueden referir a compuestos/agentes que son administrados como parte del mismo régimen de tratamiento general. Por lo tanto, la posología de cada uno de los dos o más compuestos/agentes puede diferir: cada uno puede ser administrado al mismo tiempo o en diferentes tiempos. Por consiguiente se podrá apreciar que los compuestos/agentes de la combinación pueden ser administrados en secuencias (por ejemplo, antes o después) o en forma simultánea, ya sea en la misma formulación farmacéutica (por ejemplo, juntos), o en formulaciones farmacéuticas diferentes (por ejemplo, por separado). En forma simultánea en la misma formulación se encuentra como una formulación unitaria, en tanto que en forma simultánea en diferentes formulaciones farmacéuticas no es unitaria. Las posologías de cada uno de los dos o más compuestos/agentes en terapia de combinación también puede diferir con respecto a la ruta de administración. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "equipo farmacéutico" define una formación de una o más dosis de unidad de una composición farmacéutica junto con medios de dosificación (por ejemplo, aparato de medición) y/o medios de suministro (por ejemplo, inhalador o jeringa), opcionalmente todos contenidos dentro de un paquete exterior común. En equipos farmacéuticos que comprenden una combinación de dos o más compuestos/agentes, los compuestos/agentes individuales pueden ser formulaciones unitarias o no unitarias. La dosis(s) de unidad puede estar contenida dentro de un paquete de burbuja de plástico. El equipo farmacéutico puede comprender opcionalmente en forma adicional instrucciones para uso. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "paquete farmacéutico" define una formación de una o más dosis de unidad de una composición farmacéutica, contenida opcionalmente dentro de un paquete externo común. En paquetes farmacéuticos que comprenden una combinación de dos o más compuestos/agentes, los compuestos/agentes individuales pueden ser formulaciones unitarias o no unitarias. La dosis(s) de unidad puede estar contenida dentro de un paquete de burbuja de plástico. El paquete farmacéutico puede comprender opcionalmente en forma adicional instrucciones para uso. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "paquete del paciente" define un paquete, prescrito para un paciente, el cual contiene composiciones farmacéuticas para todo el transcurso del tratamiento. Los paquetes para paciente normalmente contienen uno o más paquetes de burbuja de plástico. Los paquetes para pacientes tienen una ventaja con respecto a las prescripciones tradicionales, cuando un farmacéutico divide el suministro de un paciente de un farmacéutico procedente de un suministro en volumen, en cuanto a que el paciente siempre tiene acceso al inserto del paquete contenido en el paquete para el paciente, lo cual normalmente falta en las prescripciones para pacientes. La inclusión de un inserto de paquete ha mostrado mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones del especialista. Las combinaciones de la presente invención pueden producir un efecto terapéuticamente eficaz con relación al efecto terapéutico de los compuestos/agentes individuales cuando se administran por separado. Las siguientes preferencias generales y definiciones todas aplican a cada una de las porciones X, Y, R9, R1 a R4 y cualquier sub-definición, sub-grupo o modalidad de las mismas, a menos que el contexto indique lo contrario. En la presente especificación, las referencias a la fórmula (I) incluyen las fórmulas (0), (Io), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos, ejemplos o modalidades de las fórmulas (0), (Io), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) a menos que el contexto indique lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, las referencias a usos terapéuticos inter alia, formulaciones farmacéuticas y procesos para elaborar compuestos, en donde se refieren a la fórmula (I), también serán tomados como referencias a las fórmulas (0), (Io), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos, ejemplos o modalidades de las fórmulas (0), (Io), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII). En forma similar, en donde las preferencias, modalidades y ejemplos son proporcionadas par compuestos de la fórmula (I), también aplican a las fórmulas (0), (Io), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos, ejemplos o modalidades de las fórmulas (0), (Io), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) a menos que el contexto lo requiera de otra forma. Las referencias a grupos "carbocíclicos" y "heterocíclicos" tal como se utiliza en la presente invención, a menos que el contexto indique lo contrario, deben incluir sistemas de anillo tanto aromáticos como no aromáticos. Por lo tanto, por ejemplo, el término "grupos carbocíclicos y heterocíclicos" incluye dentro de su alcance, sistemas de anillo carbocíclico y heterocíclico completamente saturados y parcialmente saturados, insaturados, aromáticos, no aromáticos. En general, dichos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, de 3 a 12 elementos de anillo, más normalmente de 5 a 10 elementos de anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembros de anillo, más normalmente de 3 a 7, y preferentemente 5 ó 6 elementos de anillo. Los ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros de anillo y más normalmente 9 ó 10 miembros de anillo.
Los grupos carbocíclicos o heterocíclicos pueden ser grupos arilo o heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros de anillo, más normalmente de 5 a 10 miembros de anillo. El término "arilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo carbocíclico que tiene carácter aromático y el término "heteroarilo" se utiliza en la presente invención denotar un grupo heterocíclico que tiene carácter aromático. Los términos "arilo" y "heteroarilo" abarcan sistema de anillo policíclicos (por ejemplo, bicíclicos), en donde uno o más anillos son no aromáticos, siempre que al menos un anillo sea aromático. En dichos sistemas policíclicos, el grupo puede ser adherido a través del anillo aromático, o a través de un anillo no aromático. Los grupos arilo o heteroarilo pueden ser grupos monocíclicos o bicíclicos y puede ser substituido o no substituido con uno o más substituyentes, por ejemplo, uno o más grupos R10, tal como se define en la presente invención. El término "grupo no aromático" abarca sistemas de anillo insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillo carbocíclico y heterocíclico parcialmente y completamente saturados. Los términos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refiere a anillos en donde la estructura(s) de anillo contiene átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por ejemplo, un enlace C = C, C=C ó N = C. El término "completamente saturado" se refiere a anillos en donde no existen enlaces múltiples entre los átomos de anillo. Los grupos carbocíclicos saturados incluyen grupos cicloalquilo tal como se define más adelante. Los grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluyen grupos cicloalquenilo tal como se define más adelante, por ejemplo, ciclopentenilo, cicioheptenilo y ciclooctenilo. Un ejemplo adicional de un grupo cicloalquenilo es ciciohexenilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce elementos de anillo, y más normalmente, de cinco a diez elementos de anillo. El grupo heteroarilo, puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco miembros o seis miembros o una estructura bicíclica formada a partir de anillos de cinco y seis miembros fusionados o dos anillos de seis miembros fusionados, o a manera de ejemplo adicional, dos anillos de cinco miembros fusionados. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos normalmente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Normalmente, el anillo de heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más normalmente hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. En una modalidad, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno de anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos de heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazole o piridina, o esencialmente no básico como en el caso de un nitrógeno de Índole o pirróle. En general, el número de átomos nitrógeno básicos que se encuentran en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquiera substituyentes de grupo amino del anillo, serán menos de cinco. Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen pero no se limitan a, grupos pirróle, furano, tiofeno, imidazole, furazano, oxazole, oxadiazole, oxatriazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, pirazole, triazole y tetrazole. Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen pero no se limitan a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina. Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de: a) un anillo de benceno fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; b) un anillo de piridina fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; c) un anillo de pirimidina fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; d) un anillo de pirróle fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; e) un anillo de pirazole fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; f) un anillo de imidazole fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; g) un anillo de oxazole fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; h) un anillo de isoxazole fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; i) un anillo de tiazole fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; j) un anillo de isotiazole fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; k) un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; I) un anillo de furano fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; m) un anillo de oxazole fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; n) un anillo de isoxazole fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; o) un anillo de ciciohexilo fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; p) un anillo de ciclopentilo fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo; Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de 5 miembros fusionado a otro anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, imidazotiazole (por ejemplo, ¡midazo[2, 1 -b]tiazole) e imidazoimidazole (por ejemplo, imidazo[1 ,2-a]imidazole). Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de 6 miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos benzefurano, benzetiofeno, benzimidazole, benzoxazole, isobenzoxazole, benzoisoxazole, benzetiazole, benzisotiazoles, isobenzofurano, Índole, isoindole, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazole, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1 ,5-a]pirimidina), triazolopirimidina (por ejemplo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-ajpirimidina), benzodioxole y pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo[1 ,5-a]piridina). Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros fusionados incluyen, pero no se limitan a, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, ftalazina, naftiridina y pteridina. Un sub-grupo de grupos heteroarilo comprende grupos piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, cromanilo, tiocromanilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazole, benzotiazolilo y benzisotiazole, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adenina, guanina), indazolilo, benzodioxolilo, cromenilo, isocromenilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzodiazínilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los ejemplos de grupos arilo y heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen grupos tetrahidronaftaleno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenzetieno, dihidrobenzofurano, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina, benzo[1 ,3]dioxole, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, indolina e indano. Los ejemplos de grupos arilos carbocíclicos incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos heterocíclicos substituidos o no substituidos (por uno o más grupos R10) que tienen de 3 a 12 elementos de anillo, normalmente de 4 a 12 elementos de anillo, y más usualmente de 5 a 10 elementos de anillo. Dichos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y normalmente tienen de 1 a 5 elementos de anillo de heteroátomo (más normalmente elementos de anillo de 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos) normalmente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando se encuentra azufre, puede, en donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en la forma de -S-, -S(O)- ó -S(O)2-. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, porciones de éter cíclico (por ejemplo, tal como en tetrahidrofurano y dioxano), porciones de tioéter cíclico (por ejemplo, tal como en tetrahidrotiofeno y ditiano), porciones de amina cíclicos (por ejemplo, tal como en pirrolidina), porciones de amida cíclica (por ejemplo tal como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, porciones de éster cíclico (por ejemplo, como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo, tal como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, morfolina y tiomorfolina y su S-óxido y S, S-dióxido). Los ejemplos adicionales de grupos heterocíclicos son aquellos que contienen una porción de urea cíclica (por ejemplo, tal como en imidazolidin-2-ona). En un sub-grupo de grupos heterocíclicos, los grupos heterocíclicos contienen porciones de éter cíclico (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), porciones de tioéter cíclico (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), porciones de amina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidina), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, tiomorfolina). Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos incluyen grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6 y 7 miembros. Los ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (por ejemplo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, pirano, (2H-pirano o 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazole, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, piranilo de 4-tetrahidro), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y piperazinas de N-alquilo tales como piperazina de N-metilo. Los ejemplos adicionales incluyen tiomorfolina y su S-óxido y S, S-dióxido (particularmente tiomorfolina). Los ejemplos aún adicionales incluyen azetidina, piperidona, piperazona y piperidinas de N-alquilo, tales como piperidina de N-metilo. Un sub-grupo preferido de grupos heterocíclicos no aromáticos consiste en grupos saturados tales como azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S, S-dióxido, piperazina, piperazinas de N-alquilo y piperidinas de N-alquilo. Otro sub-grupo de grupos heterocíclicos no aromáticos consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S, S-dióxido, piperazina y piperazinas de N-alquilo tales como piperazina de N-metilo. Un sub-grupo particular de grupos heterocíclicos consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazinas de N-alquilo (por ejemplo, piperazina de N-metilo) y opcionalmente tiomorfolina. Los ejemplos de grupos carbocíclicos no aromáticos incluyen grupos de cicloalcano tales como ciciohexilo y ciclopentilo, grupos cicloalquenilo, tales como ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo y ciclooctenilo, así como ciclohexadienilo, ciclooctatetraeno, tetrahidronaftenilo y decalinilo. Los grupos carbocíclicos no aromáticos preferidos son anillos monocíclicos y más preferentemente anillos monocíclicos saturados. Los ejemplos típicos son anillos carbocíclicos saturados de tres, cuatro, cinco y seis miembros, por ejemplo, anillos de ciclopentilo y ciciohexilo opcionalmente substituidos. Un sub-grupo de grupos carbocíclicos no aromáticos incluye grupos monocíclicos substituidos o no substituidos (por uno o más grupos R10) y particularmente grupos monocíclicos saturados, por ejemplo, grupos cicloalquilo. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo; más normalmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, particularmente ciciohexilo. Los ejemplos adicionales de grupos cíclicos no aromáticos incluyen sistemas de anillo puenteado tales como bicicloalcanos y azabicicloalcanos, aunque dichos sistemas de anillo puenteado generalmente son menos preferidos. Por el término "sistemas de anillo puenteado" se entienden sistemas de anillo en los cuales dos anillo comparten más de dos átomos, ver por ejemplo, la publicación de Advanced Organic Chemistry, de Jerry March. 4o Edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Los ejemplos de sistemas de anillo puenteado incluyen biciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1 ]octano y aza-biciclo[3.2.1 ]octano. Un ejemplo particular de un sistema de anillo puenteado es el grupo 1-aza-biciclo[2.2.2]octan-2-ilo. Cuando se hace referencia en la presente invención a grupos carbocíclicos y heterocíclicos, el anillo carbocíclico o heterocíclico puede, a menos que el contexto indique lo contrario, ser substituido o no substituido por uno o más grupos substituyentes R10 seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-C?-4 hidrocarbilamino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 elementos de anillo; un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X C(X2)X1, S, SO, SO2, NRC, SO2NRc ó NRcSO2; y Rb es seleccionado de hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tiene de 3 a 12 elementos de anillo, y un grupo C1-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-d.4 hidrocarbilamino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 elementos de anillo y en donde uno o más átomos de carbono del grupo C1-8 hidrocarbilo puede ser reemplazado opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1 ó X1C(X2)X1; Rc es seleccionado de hidrógeno y d-4 hidrocarbilo; y X1 es O, S ó NRC y X2 es =O, =S ó =NRC. Cuando el grupo substituyente R10 comprende o incluye un grupo carbocíclico o heterocíclico, el grupo carbocíclico o heterocíclico puede ser no substituido, o puede ser substituido propiamente con uno o más grupos R10 substituyentes adicionales. En un sub-grupo de compuestos de la fórmula (I), dichos grupos substituyentes adicionales R10 pueden incluir grupos carbocíclicos o heterocíclicos, los cuales normalmente no son propiamente substituidos en forma adicional. En otro sub-grupo de compuestos de la fórmula (I), los substituyentes adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, aunque son seleccionados de otra forma a partir de los grupos descritos anteriormente en la definición de R10. Los substituyentes R10 pueden ser seleccionados de modo que contengan no más de 20 átomos de no hidrógeno, por ejemplo, no más de 15 átomos de no hidrógeno, por ejemplo, no más de 12 u 11, ó 10 ó 9, u 8 ó 7, Ó 6 Ó 5 átomos de no hidrógeno. Cuando los grupos carbocíclicos y heterocíclicos tienen un par de substituyentes en átomos de anillos adyacentes, los dos substituyentes pueden ser enlazados para formar un grupo cíclico. Por lo tanto, dos grupos adyacentes R10, junto con átomos de carbono o heteroátomos a los cuales están adheridos, creen formar un anillo heteroarilo de 5 miembros o un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, en donde los grupos heteroarilo y heterocíclicos contienen hasta 3 elementos de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S. Por ejemplo, un par adyacente de substituyentes en los átomos de carbono adyacentes de un anillo, pueden enlazarse a través de uno o más heteroátomos, y opcionalmente grupos alquileno substituidos para formar un grupo oxa-, dioxa-, aza-, diaza- o oxa-aza-cicloalquilo fusionado. Los ejemplos de dichos grupos substituyentes enlazados incluyen: Los ejemplos de substituyentes de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. El flúor y cloro son particularmente preferidos.
En la definición de los compuestos de la fórmula (I) anterior, tal como se utiliza en la presente invención, el término "hidrocarbilo" es un término genérico que comprende grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos que tienen un esqueleto todo de carbono y consisten en átomos de carbono e hidrógeno, excepto cuando se indica lo contrario. En ciertos casos, tal como se define en la presente invención, uno o más de los átomos de carbono que hacen el esqueleto de carbono pueden ser reemplazados por un átomo o grupo de átomo específicos. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo incluyen grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo carbocíclico, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo y aralquilo carbocíclico, aralquenilo y aralquinilo. Dichos grupos pueden ser no substituidos, cuando se indique, substituidos por uno o más substituyente tal como se define en la presente invención. Los ejemplos y preferencias expresadas más adelante, aplican a cada uno de los grupos substituyentes de hidrocarbilo o grupos substituyentes que contienen hidrocarbilo referidos en las diversas definiciones de substituyentes de los compuestos de la fórmula (I), a menos que el contexto lo indique de otra manera. Los grupos hidrocarbilo no aromáticos preferidos son grupos saturados, tales como grupos alquilo y cicloalquilo. Generalmente a manera de ejemplo, los grupos hidrocarbilo pueden tener hasta ocho átomos de carbono, a menos que el contexto lo requiera de otra forma. Dentro del sub-grupo de grupos de hidrocarbilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos d-6 hidrocarbilo, tales como grupos d- hidrocarbilo (por ejemplo, grupos C?-3 hidrocarbilo o grupos C?-2 hidrocarbilo), siendo los ejemplos específicos cualquier valor individual o combinación de valores seleccionados de grupos hídrocarbilo C?, C2, C3, C , El término "alquilo" cubre grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propílo, isopropilo, n-butilo, ísobutilo, ter-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, butilo de 2-metilo, butilo de 3-metilo y n-hexilo y sus isómeros. Dentro del sub-grupo de grupos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos C1-6 alquilo, tales como grupos C1-4 alquilo (por ejemplo, grupos C?-3 alquilo o grupos C?.2 alquilo). Los ejemplos de grupos cicloalquilo son aquellos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano y cicioheptano. Dentro del sub-grupo de grupos cicloalquilo, el grupo cicloalquilo tendrá de 3 a 8 átomos de carbono, siendo los ejemplos particulares grupos C3.6 cicloalquilo. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, butenilo, buta-1 ,4-dienilo, pentenilo y hexenilo. Dentro del sub-grupo de grupos alquenilo, el grupo alquenilo tendrá de 2 a 8 átomos de carbono, siendo los ejemplos particulares grupos C2.6 alquenilo, tales como grupos C2. alquenilo. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciciohexenilo. Dentro del sub-grupo de grupos cicloalquenilo, los grupos cicloalquenilo que tienen de 3 a 8 átomos de carbono, y los ejemplos particulares grupos C3.6 cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, grupos etinilo y 2-propinilo (propargilo). Dentro del sub-grupo de grupos alquinilo que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos C2.6 alquinilo, tales como grupos C2- alquinilo. Los ejemplos de grupos arilo carbocíclicos incluyen grupos fenilo substituidos y no substituidos. Los ejemplos de grupos cicloalaquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo carbocíclico, aralquenilo y aralquinilo, incluyen grupos fenetilo, bencilo, estirilo, fen i I eti n i lo , ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo y ciclopentilmetilo. Cuando se encuentra, y cuando se indica, un grupo hidrocarbilo puede ser opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, alcoxi, carboxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o di-C?-4 hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 3 a 12 (normalmente de 3 a 10 y más normalmente de 5 a 10) elementos de anillo. Los substituyentes preferidos incluyen halógeno, tal como flúor. Por lo tanto, por ejemplo, el grupo hidrocarbilo substituido puede ser un grupo parcialmente fluorinado o perfluorinado, tal como difluorometilo o trifluorometilo. En una modalidad preferida, los substituyentes incluyen grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen elementos de 3 a 7 anillos, más normalmente, elementos de 3, 4, 5 ó 6 de anillo. Cuando se indica, uno o más átomos de carbono de un grupo hidrocarbilo pueden ser reemplazados opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1 ó X1C(X2)X1 (o un subgrupo de los mismos) en donde X1 y X2 son tal como se definió anteriormente, siempre que permanezca al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo. Por ejemplo, se pueden reemplazar 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono del grupo hidrocarbilo por uno de los átomos o grupos descritos, y los átomos o grupos de reemplazo pueden ser los mismos o diferentes. En general, el número de átomos de carbono lineales o de esqueleto reemplazados, corresponderán al número de átomos lineales o de esqueleto en grupo que los reemplaza. Los ejemplos de grupos en los cuales uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo han sido reemplazados por un átomo o grupo de reemplazo, tal como se definió anteriormente, incluye éteres o tioéteres (C reemplazado por O ó S), amidas, esteres, tioamidas y tioésteres (C-C reemplazado por X1C(X2) ó C(X2)X1), sulfonas y sulfóxidos (C reemplazado por SO ó SO2), aminas (C reemplazado por NRC) Los ejemplos adicionales incluyen ureas, carbonatos y carbamatos (C-C-C reemplazado por X1C(X2)X1) Cuando un grupo amino tiene dos substituyentes hidrocarbilo, ellos pueden, junto con el átomo de nitrógeno al cual están adheridos, y opcionalmente con otro heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxigeno, enlazarse para formar una estructura de anillo de elementos de 4 a 7 anillos, más normalmente elementos de 5 a 6 anillos El término "aza-cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo cicloalquilo en el cual uno de los elementos de anillo de carbono ha sido reemplazado por un átomo de nitrógeno Por lo tanto los ejemplos de grupos aza-cicloalquilo incluyen pipepdina y pirrohdina El término "aza-cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo cicloalquilo en el cual uno de los elementos de anillo de carbono ha sido reemplazado por un átomo de oxígeno Por lo tanto los ejemplos de grupos oxa-cicloalquilo incluyen tetrahidrofurano y tetrahidropirano En forma análoga, los términos "diaza-cicloalquilo", "diosa- cicloalquilo" y "aza-oxa-cicloalquilo" se refieren en forma respectiva a grupos cicloalquilo en los cuales dos elementos de anillo de carbono han sido reemplazados por dos átomos de nitrógeno, o por dos átomos de oxígeno, o por un átomo de nitrógeno y por un átomo de oxígeno. La definición "Ra-R " tal como se utiliza en la presente invención, ya sea con respecto a substituyentes que se encuentran en una porción carbocíclica o heterocíclica, o con respecto a otros substituyentes que se encuentran en otros lugares en los compuestos de la fórmula (I), incluyen, entre otros, compuestos en donde Ra es seleccionado de un enlace, O, CO, OC(O), SC(O), NRcC(O), OC(S), SC(S), NRCC(S), OC(NRc), SC(NRC), NRCC(NRC), C(O)O, C(O)S, C(O)NRc, C(S)O; C(S)S, C(S)S, C(S) NRP, C(NRc)O, C(NRC)S, C(NRC)NRC, OC(O)O, SC(O)O, NRcC(O)O, OC(S)O, SC(S)O, NRcC(S)O, OC(NRc)O, SC(NRc)O, NRcC(NRc)0, OC(O)S, SC(O)S, NRcC(O)S, OC(S)S, SC(S)S, NRCC(S)S, OC(NRc)S, SC(NRC)S, NRCC(NRC)S, OC(O)NRc, SC(O)NRc, NRcC(O) NRC, OC(S)NRc, SC(S) NRC, NRCC(S)NRC, OC(NRc)NRc, SC(NRC)NRC, NRCC(NRCNRC), S, SO, SO2, NRC, SO2NRc y NRcSO2 en donde Rc es tal como se definió anteriormente. La porción Rb puede ser hidrógeno o puede ser un grupo seleccionado de grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 elementos de anillo (normalmente de 3 a 10 y más normalmente de 5 a 10), y un grupo d-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo, carbocíclico y heterocíclico son tal como se estableció anteriormente. Cuando Ra es O y Rb es un grupo d-8 hidrocarbilo, Ra y Rb juntos forman un grupo hidrocarbiloxi. Los grupos hidrocarbiloxi preferidos incluyen hidrocarbiloxi saturado tal como alcoxi (por ejemplo, C?_6 alcoxi, más normalmente d_4 alcoxi tal como etoxi y metoxi, particularmente metoxi), cicloalcoxi (por ejemplo, C3-6 cicloalcoxi tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciciohexiloxi) y cicloalquilalcoxi (por ejemplo C3-6 cicloalquild-2 alcoxi tal como ciclopropilmetoxi). Los grupos hidrocarbiloxi pueden ser substituidos a través de varios substituyentes tal como se define en la presente invención. Por ejemplo, los grupos alcoxi pueden ser substituidos por halógeno (por ejemplo como en difluorometoxi y trifluorometoxi), hidroxi (por ejemplo, como en hidroxietoxi), C?_2 alcoxi (por ejemplo, como en metoxietoxi), hidroxi-C1.2 alquilo (como en hidroxietoxietoxi) o un grupo cíclico (por ejemplo, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico no aromático tal como se definió anteriormente). Los ejemplos de grupos alcoxi que contienen un grupo heterocíclico no aromático como un substituyente, son aquellos en los cuales el grupo heterocíclico es una amina cíclica saturada tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, d- alquil-piperazinas, C3-7-cicloalquil-piperazinas, tetrahidropirano o tetrahidrofurano, y el grupo alcoxi es un grupo C?- alcoxi, más normalmente un grupo d-3 alcoxi tal como metoxi, etoxi o n-propoxi. Los grupos alcoxi substituidos por un grupo monocíclico, tal como pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina y derivados substituidos-N de los mismos, tales como N-bencilo, N-d- acilo y N-d-4 alcoxicarbonilo. Los ejemplos particulares incluyen pirrolidinoetoxi, piperidinoetoxi y piperazinoetoxi. Cuando Ra es un enlace y Rb es un grupo C?-8 hidrocarbilo, los ejemplos de grupos hidrocarbilo Ra-Rb son tal como se definió anteriormente. Los grupos hidrocarbilo pueden ser grupos saturados tales como cicloalquilo y alquilo y los ejemplos particulares de dichos grupos incluyen metilo, etilo y ciclopropilo. Los grupos hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo) pueden ser substituidos por varios grupos y átomos tal como se define en la presente invención. Los ejemplos de grupos alquilo substituidos incluyen grupos alquilo substituidos por uno o más átomos de halógeno, tal como flúor y cloro (los ejemplos particulares incluyen bromoetilo, cloroetilo y trif I uoroetilo), o hidroxi (por ejemplo, hidroximetilo e hidroxietilo), d-8 aciloxi (por ejemplo, acetoximetilo y benciloximetilo), amino y mono- y dialquilamino (por ejemplo, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminometilo, dimetilamínoetilo y ter-butilaminometilo), alcoxi (por ejemplo, d-2 alcoxi tal como metoxi - como en metoxietilo), y grupos cíclicos tales como grupos cicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo y grupos heterocíclicos no aromáticos tal como se definió anteriormente). Los ejemplos particulares de grupos alquilo substituidos por un grupo cíclico, son aquellos en donde el grupo cíclico es una amina cíclica saturada, tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, C?- -alquil-piperazinas, C3.7-cicloalquil-piperazinas, tetrahidropirano y tetrahidrofurano, y el grupo alquilo es un grupo d_ alquilo, más normalmente un grupo d-3 alquilo tal como metilo, etilo o n-propilo. Los ejemplos específicos de grupos alquilo substituidos por un grupo cíclico incluyen pirrolidinometilo, pirrolidinopropilo, morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolinopropilo, piperidinilmetilo, piperazinometilo y formas substituidas-N de los mismos tal como se define en la presente invención. Los ejemplos particulares de grupos alquilo substituidos por grupos arilo y grupos heteroarilo incluyen grupos bencilo y piridilmetilo. Cuando Ra es SO2NRc, Rb puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un grupo d-8 hidrocarbilo opcionalmeníe substituido, o un grupo carbocíclico o heterocíclico. Los ejemplos de Ra-Rb, en donde Ra es SO2NRc incluyen grupos aminosulfonilo, C?-4 alquilaminosulfonilo y di-C?-4-alquilaminosulfonilo, y sulfonamidas formadas a partir de un grupo amino cíclico tal como piperidina, morfolina, pirrolidina, o una piperazina opcionalmente substituida-N, tal como piperazina de N-metilo. Los ejemplos de grupos Ra-Rb en donde Ra es SO2, incluyen grupos alquilsulfonilo, heteroariisulfonilo y ariisulfonilo, particularmente grupos sulfonilo arilo y heteroarilo monocíclicos. Los ejemplos particulares incluyen metiisulfonilo, fenilsulfonilo y toluenosulfonilo. Cuando Ra es NRC, Rb puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un grupo d-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido, o un grupo carbocíclico o heterocíclico. Los ejemplos de Ra-Rb en donde Ra es NRC incluye amino, C1-4 alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, ter-butilamino), d¡-C?-4 alquilamino (por ejemplo, dimetilamino y dietilamino) y cicloalquilamino (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino). Modalidades Específicas y Preferencias con Respecto a las Porciones X. Y. A. R9. R1 a R4 y R10 X En la fórmula (I), X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros. En una modalidad, X es un grupo R1-A-NR4-. En otra modalidad, X es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros. A En la fórmula (I), A es un enlace, C = O, NR9(C = O) ó O(C = O). Se podrá apreciar que la porción R1-A-NR4 enlazada a la posición-4 del anillo pirazole puede tomar la forma de una amina R1-NR4, una amida R1-C( = O)NR4, una urea R1-NR9C( = O)NR4 o un carbamato R1-OC( = O)NR4. En un grupo preferido de compuestos de la presente invención, A es C = O y por lo tanto el grupo R1-A-NR4 toma la forma de una amida R -C( = O)NR4. En otro grupo de compuestos de la presente invención, A es un enlace y por lo tanto el grupo R1-A-NR4 toma la forma de una amina R1-NR4. E R4 es hidrógeno o un grupo d_4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o C1.4 alcoxi (por ejemplo, metoxi). El número de substituyentes opcionales del grupo hidrocarbilo, normalmente variará de acuerdo con la naturaleza del substituyente. Por ejemplo, cuando el substituyente es halógeno, puede tener de uno a tres átomos de halógeno presentes, preferentemente dos o tres. Cuando el substituyente es un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi, normalmente habrá un solo de dichos substituyentes presente. R4 es preferentemente hidrógeno o C?-3 alquilo, más preferentemente hidrógeno o metilo y lo más preferentemente es hidrógeno. Ri R9 es hidrógeno o un grupo C?- hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxilo o C?-4 alcoxi (por ejemplo metoxi). Cuando R9 es d- hidrocarbilo substituido por hidroxilo o d-4 alcoxi, normalmente existe uno de dichos substituyentes presente. Preferentemente, R9 es hidrógeno o d-3 alquilo, más preferentemente hidrógeno o metilo y lo más preferentemente R9 es hidrógeno.
R2 es hidrógeno, halógeno, d- alcoxi, o un grupo C?-4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno, hidroxilo o C?- alcoxi. Cuando R2 es halógeno, preferentemente se selecciona de cloro y flúor y más preferentemente es flúor. Cuando R2 es C1-4 alcoxi, puede ser, por ejemplo, C,.3 alcoxi, más preferentemente d-2 alcoxi y lo más preferentemente metoxi. Cuando R2 es un grupo d-4 hidrocarbilo opcionalmente substituido, el grupo hidrocarbilo es preferentemente un grupo C?-3 hidrocarbilo, más preferentemente un grupo C?-2 hidrocarbilo, por ejemplo, un grupo metilo opcionalmente substituido. Los substituyentes opcionales para el grupo hidrocarbilo opcionalmente substituidos son seleccionados preferentemente de flúor, hidroxilo y metoxi. El número de substituyentes opcionales en el grupo hidrocarbilo normalmente variará de acuerdo con la naturaleza del substituyente. Por ejemplo, cuando el substituyente es halógeno, puede tener de uno a tres átomos de halógeno presentes, preferentemente dos o tres. Cuando el substituyente es hidroxilo o metoxi, normalmente tendrá solo uno de dichos substituyentes presente. Los grupos hidrocarbilo que constituyen R2, son preferentemente grupos hidrocarbilo saturados. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo saturados incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y ciclopropilo. En una modalidad, R2 es hidrógeno, halógeno, C-?-4 alcoxi, o un grupo d_4 hidrocarbilo, opcionalmente substituido por halógeno, hidroxilo o C1 alcoxi. En otra modalidad, R2 es hidrógeno, flúor, cloro, metoxi, o un grupo C?.3 hidrocarbilo opcionalmente substituido por flúor, hídroxilo o metoxi. En una modalidad preferida, R2 es hidrógeno o metilo, más preferentemente hidrógeno.
R1 es hidrógeno, un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 elementos de anillo, o un grupo C?-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, d-4 hidrocarbiloxi, amino, mono- o di-C?-4 hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 elementos de anillo, y en donde 1 ó 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2. Los ejemplos de grupos carbocíclicos o heterocíclicos y grupos hidrocarbilo y preferencias generales para dichos grupos, se establecen anteriormente en la sección de Preferencias y Definiciones Generales, tal como se indicará más adelante. En una modalidad, R1 es un grupo arilo o heteroarilo. Cuando R es un grupo heteroarilo, los grupos heteroarilo particulares incluyen grupos heteroarilo monocíclicos que contienen hasta tres elementos de anillo de heteroátomo seleccionados de O, S y N, y grupos heteroarilo bicíclicos que contienen hasta 2 elementos de anillo de heteroátomo seleccionados de O, S y N, y en donde ambos anillos son aromáticos. Los ejemplos de dichos grupos incluyen furanilo (por ejemplo, 2-furanilo o 3-furanilo), ¡ndolilo (por ejemplo, 3-indolilo, 6-indolilo), 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxinilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-ilo), pirazolilo (por ejemplo, pirazole-5-ilo), pirazolo[1 ,5-a]piridinilo (por ejemplo, pirazolo[1 ,5-a]piridina-3-ilo), oxazolilo (por ejemplo,), isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-4-ilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo), pirrolilo (por ejemplo, 3-pirrolilo), imidazolilo y tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tien ilo) . Un sub-grupo de grupos heteroarilo R1, consiste de furanilo (por ejemplo, 2-furanilo o 3-furanilo), indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, quinolinilo, pirrolilo, imidazolilo y tienilo. Un sub-grupo preferido de grupos heteroarilo R1 incluye 2-furanilo, 3-furanilo, pirrolilo, imidazolilo y tienilo. Los grupos arilo R1 preferidos son grupos fenilo. El grupo R1 puede ser un grupo carbocíclico o heterocíclico substituido o no substituido en el cual uno o más substituyentes pueden ser seleccionados del grupo R10 tal como se definió anteriormente. En una modalidad, los substituyentes en R1 pueden ser seleccionados del grupo R10a que consiste en halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace, O, CO, X3C(X4), C(X4)X3, X3C(X4)X3, S, SO ó SO2, y Rb es seleccionado de hidrógeno y un grupo d-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi y grupos carbocíclico o heterocíclicos no aromáticos monocíclicos que tienen de 3 a 6 elementos de anillo; en donde el uno o más átomos de carbono del grupo C?-8 hidrocarbilo puede ser reemplazado opcionalmente por O, S, SO, SO2, X3C(X4), C(X4)X3 ó X3C(X4)X3; X3 es O ó S; y X4 es =O ó =S. Cuando los grupos carbocíclicos y heterocíclicos tienen un par de substituyentes en átomos de anillo adyacentes, los dos substituyentes pueden ser enlazados para formar un grupo cíclico. Por lo tanto, dos grupos R10 adyacentes, junto con átomos de carbono o heteroátomos a los cuales están adheridos, pueden formar un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo carbocíclico o heterocíclíco no aromático de 5 ó 6 miembros, en donde los grupos heteroarilo y heterocíclico contienen hasta 3 elementos de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S. En particular, los dos grupos R10 adyacentes, junto con átomos de carbono o heteroátomos a los cuales están adheridos, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 6 miembros, que contiene hasta 3, en particular 2, elementos de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O y S. Más particularmente, los dos grupos R10 adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico no aromático de 6 miembros que contiene 2 elementos de anillo de heteroátomo seleccionado de N ó O, tal como dioxano por ejemplo, [1,4 dioxan]. En una modalidad, R1 es un grupo carbocíclico, por ejemplo fenílo que tiene un par de substituyentes en átomos de anillo adyacentes enlazados para formar un grupo cíclico, por ejemplo para formar 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina. Más particularmente, los substituyentes en R1 pueden ser seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace u O, y Rb es seleccionado de hidrógeno y un grupo d-4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno (preferentemente flúor) y grupos carbocíclicos o heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros (por ejemplo, grupos que contienen hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y N, tal como piperidina no substituida, pirrolidino, morfolino, piperazino y piperazino de N-metilo. El grupo R puede ser substituido por un substituyente. Por lo tanto, por ejemplo, puede haber 1 ó 2 ó 3 ó 4 substituyentes. En una modalidad, en donde R1 es un anillo de seis miembros (por ejemplo, un anillo carbocíclico tal como un anillo de fenilo), puede haber uno, dos o tres substituyentes y estos pueden localizarse en las posiciones 2, 3, 4 ó 6 alrededor del anillo. A manera de ejemplo, un grupo fenilo R1 puede ser monosubstituido-2, monosubstituido-3, disubstituido-2,6, disubstituido-2,3, disubstituido-2,4, disubstituido-2,5, trisubstituido-2,3,6, trisubstituido-2,4,6. Más particularmente, un grupo fenilo R1 puede ser monosubstituido en la posición-2 o disubstituido en las posiciones 2 y 6 con substituyentes seleccionados de flúor, cloro y Ra-Rb, en donde Ra es O y Rb es C?- alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En una modalidad, el flúor es un substituyente preferido. En otra modalidad, los substituyentes preferidos son seleccionados de flúor, cloro y metoxi. Los ejemplos particulares de grupos R1 no aromáticos incluyen grupos cicloalquilo monocíclicos substituidos o no substituidos (por uno o más grupos R10). Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo; más normalmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, particularmente ciciohexilo. Los ejemplos adicionales de grupos R1 no aromáticos incluyen grupos heterocíclicos substituidos o no substituidos (por uno o más grupos R 0) que tienen de 3 a 12 elementos de anillo, normalmente de 4 a 12 elementos de anillo, y más normalmente de 5 a 10 elementos de anillo. Dichos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, normalmente tienen de 1 a 5 elementos de anillo de heteroátomo (más normalmente 1, 2, 3 ó 4 elementos de anillo de heteroátomo) normalmente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando se encuentra azufre, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en la forma de -S-, -S(O)- ó -S(O)2-. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, porciones de éter cíclicos (por ejemplo, tal como en tetrahidrofurano y dioxano), porciones de tioéter cíclico (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), porciones de amina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidina), amidas cíclicas (por ejemplo, pirrolidona), esteres cíclicos (por ejemplo, butirolactona), tioamidas y tioésteres cíclicos, sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, morfolina y tiomorfolina y su S-óxido y S, S-dióxido). En un sub-grupo de grupos heterocíclicos R1, los grupos heterocíclicos contienen porciones de éter cíclico (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), porciones de tioéter cíclico (por ejemplo, como en tetrahidrotiofano y ditiano), porciones de amina cíclica (por ejemplo, como en pirrolidina), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, tiomorfolina). Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos R1, incluyen grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6 y 7 miembros tales como morfolina, piperidina (por ejemplo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, pirano (2H-piran o 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazole, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidro piranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y piperazinas de N-alquilo, tal como piperazina de N-metilo. Los ejemplos adicionales incluyen tiomorfolina y su S-óxido y S, S-dióxido (particularmente tiomorfolina). Los ejemplos aún adicionales incluyen piperidinas de N-alquilo tales como piperidina de N-metilo.
Un sub-grupo de grupos heterocíclicos no aromáticos R1 incluyen grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6 y 7 miembros substituidos o no substituidos (por uno o más grupos R10) tales como morfolina, piperidina (por ejemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo 3-piperidinílo y 4-piperidinilo), pirrolidona (por ejemplo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, piperazína y piperazinas de N-alquilo tales como piperazina de N-metilo, en donde un sub-grupo particular consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina de N-metilo. En general, los grupos heterocíclicos no aromáticos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S, S-dióxido, piperazina, piperazinas de N-alquilo y piperidinas de N-alquilo. Otro sub-grupo particular de grupos heterocíclicos consiste en pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazinas de N-alquilo, y opcionalmente piperazina de N-metilo y tiomorfolina. Cuando R1 es un grupo C?.8 hidrocarbilo substituido por un grupo carbocíclico o heterocíclico, los grupos carbocíclicos y heterocíclicos pueden ser aromáticos o no aromáticos y pueden ser seleccionados de ejemplos de los grupos establecidos anteriormente. El grupo hidrocarbilo substituido normalmente es un grupo d_ hidrocarbilo saturado, tal como un grupo alquilo, preferentemente un grupo CH2 ó CH2CH2. Cuando el grupo hidrocarbilo substituido es un grupo C2_ hidrocarbilo, uno de los átomos de carbono y sus átomos de hidrógeno asociados pueden ser reemplazados por un grupo sulfonilo, por ejemplo, como en la porción CH2CH2. Cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico adherido al grupo C1.8 hidrocarbilo es aromático, los ejemplos de dichos grupos incluyen grupos arilo monocíclicos y grupos heteroarilo monocíclicos que contienen hasta cuatro elementos de anillo de heteroátomo seleccionados de O, S y N, grupos heteroarilo bicíclicos que contienen hasta 2 elementos de anillo de heteroátomo seleccionados de O, S y N y en donde ambos anillos son aromáticos. Los ejemplos de dichos grupo se establecen en la sección de "Preferencias y Definiciones Generales" que se encuentra anteriormente. Los ejemplos particulares de dichos grupos incluyen furanilo (por ejemplo, 2-furanilo o 3-furanilo), indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, quinolinilo, pirrolilo, imidazolilo y tienilo. Los ejemplos particulares de grupos arilo y heteroarilo como substituyentes para un grupo d-ß hidrocarbilo, incluyen fenilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, pirrolilo y tienilo. Dichos grupos pueden ser substituidos por uno o más substituyentes R10 ó R10a tal como se definió anteriormente. Cuando R1 es un grupo d.8 hidrocarbilo substituido por jun grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático, el grupo no aromático o heterocíchco puede ser un grupo seleccionado de las listas de dichos grupos establecidos anteriormente Por ejemplo, el grupo no aromático puede ser un grupo monocíclico que tiene de 4 a 7 elementos de anillo, por ejemplo, 5 a 7 elementos de anillo, y normalmente contienen de 0 a 3, más normalmente 0, 1 ó 2, elementos de anillo de heteroátomos seleccionados de O, S y N Cuando el grupo cíclico es un grupo carbocíchco, puede ser seleccionado adicionalmente de grupos monocíclicos que tienen 3 elementos de anillo Los ejemplos particulares incluyen grupos cicloalquilo monocíchcos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y grupos heterocíchcos monocíc cos de 5, 6 y 7 miembros tales como morfolina, pipepdina (por ejemplo, 1-pipepdinilo, 2-p?per?d?n?lo, 3-p?per?d?n?lo y 4-p?per?d?n?lo), pirrohdina (por ejemplo, 1 -pirrolidinilo, 2-p?rrol?d?n?lo y 3-pirrohdinilo), pirrohdona, piperazina, y piperazinas de N-alquilo tales como piperazma de N-metilo En general, los grupos heterociclicos no aromáticos preferidos incluyen pirrohdina, pipepdina, morfohna, tiomorfohna y piperazina de N-metilo Cuando R1 es un grupo C1 8 hidrocarbilo opcionalmente substituido, el grupo hidrocarbilo puede ser como se definió anteriormente, y tiene hasta preferentemente cuatro átomos de carbono de longitud, más normalmente hasta tres átomos de carbono de longitud, por ejemplo, uno o dos átomos de carbono de longitud En una modalidad, el grupo hidrocarbilo es saturado y puede ser cíclico o acíclico, por ejemplo, acíclico. Un grupo hidrocarbilo saturado acíclico (por ejemplo, un grupo alquilo) puede ser un grupo alquilo de cadena recta o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo R de cadena recta, incluyen metilo, etilo, propilo y butilo. Los ejemplos de grupos alquilo R1 de cadena ramificada incluyen isopropilo, isobutilo, ter-butilo y 2,2-dimetilpropilo. En una modalidad, el grupo hidrocarbilo es un grupo saturado lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más normalmente de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2 ó 3 átomos de carbono. Cuando el grupo hidrocarbilo es substituido, los ejemplos particulares de dichos grupos son grupos de metilo y etilo substituidos (por ejemplo, por un grupo carbocíclico o heterocíclico). Un grupo d-8 hidrocarbilo R1 puede ser substituido opcionalmente por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, d-4 hidrocarbiloxi, amino, mono- o di-C?-4 hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 elementos de anillo, y en donde 1 ó 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo, puede ser reemplazado opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2. Los substituyentes particulares del grupo hidrocarbilo incluyen hidroxi, cloro, flúor (por ejemplo, como en trifluorometilo), metoxi, etoxi, amino, metilamino y dimetilamino, siendo los substituyentes preferidos hidroxi y flúor. Cuando A es C = O, los grupos particulares R1-CO son los grupos establecidos en la Tabla 1 que se encuentra a continuación. En la Tabla 1, el punto de adhesión del grupo al átomo de nitrógeno del grupo pirazole-4-amino, está representado por el enlace simple terminal que se extiende a partir del grupo carbonilo. Por lo tanto, a manera de ilustración, el grupo B en la tabla es el grupo trifluoroacetilo, el grupo D en la tabla es el grupo fenilacetilo y el grupo I en la tabla es el grupo 3-(4-clorofenil)propionilo.
Un sub-grupo de los grupos R1-CO consiste en grupos del A al BF en la Tabla 1 anterior. Otro sub-grupo de los grupo R1-CO consiste en grupos del A al BS en la Tabla 1 anterior. Un grupo de grupos preferidos R1-CO consiste en los grupos J, AB, AH, AJ, AL, AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ, BS y BAL Otro grupo de grupos preferidos R'-CO consiste en los grupos J, AB, AH, AJ, AL, AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ y BS. Los grupos R1-CO- más preferidos, son AJ, AX, BQ, BS y BAL Un sub-grupo de grupos R1-CO- particularmente preferido consiste en AJ, BQ y BS. Otro sub-grupo de grupos R1-CO- particularmente preferido consiste en AJ y BQ. Cuando X es R1-A-NR4 y A es C = 0, y R1 es un anillo fenilo que contiene un substituyente en la posición-4, el substituyente en la posición-4 es preferentemente uno además de un grupo fenilo que tiene un grupo S02NH2 ó SO2Me en la posición orto. En una modalidad general, R1 puede ser uno diferente a un grupo tetrahidroquinolina, cromano, cromeno, tiocromano, dihidro-naftaleno o tetrahidronaftaleno substituido o no substituido. Más particularmente, R1 puede ser uno diferente a un grupo tetrahidroquinolina, cromano, cromeno, tiocromano, tiocromeno, dihidro-naftaleno o tetrahidronaftaleno substituido o no substituido enlazado por su anillo aromático a la porción A-NR4-. En otra modalidad general, cuando R1 es un grupo fenilo substituido o no substituido, la porción Y-R3 puede ser una diferente a hidrógeno, CMO alquilo no substituido, C5.10 cicloalquilo no substituido, fenilo no substituido, C1.10 alquilfenilo no substituido o fenil-C?-?0 alquilo no substituido. Dentro del contexto del grupo R1-A-NR4-, cuando R1 es un grupo hidrocarbilo opcionalmente substituido y el grupo hidrocarbilo comprende o contiene un grupo alqueno substituido o no substituido, se prefiere que el enlace doble carbono-carbono del grupo alqueno no esté enlazado directamente al grupo A. También dentro del contexto del grupo R1-A-NR4-, cuando R1 es un grupo hidrocarbilo opcionalmente substituido, el grupo hidrocarbilo puede ser uno diferente a un grupo alqueno. En otra modalidad general, cuando Y es un enlace, R3 es hidrógeno, A es CO y R1 es un grupo fenilo substituido, cada substituyente en el grupo fenilo puede ser uno además del grupo CH2-P(0)RxRy en donde Rx y Ry son seleccionados cada uno de grupos alcoxi y fenilo. Y En los compuestos de la fórmula (I), Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1 , 2 ó 3 átomos de carbono de longitud. El término "alquileno" tiene su significado usual y se refiere a una cadena de hidrocarburo acíclica saturada, divalente. La cadena de hidrocarburo puede ser ramificada o no ramificada. Cuando la cadena de alquileno es ramificada, puede tener una o más cadenas laterales del grupo metilo. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2- y -CH(CH3)-CH(CH3)-. En una modalidad, Y es un enlace. En otra modalidad, Y es una cadena de alquileno. Cuando Y es una cadena de alquileno, preferentemente es no ramificada y más particularmente contiene 1 ó 2 átomos de carbono, preferentemente 1 átomo de carbono. Por lo tanto los grupos preferidos Y son -CH2- y -CH2-CH2-, siendo un grupo más preferido (CH)2-. Cuando Y es una cadena ramificada, tiene preferentemente uno o más de dos cadenas laterales de metilo. Por ejemplo, puede tener una sola cadena lateral de metilo. En una modalidad, Y es un grupo -CH(Me)-.
En un sub-grupo de los compuestos, Y es un enlace, CH2, CH2CH2 ó CH2CH(CH3). R3 El grupo R3 es seleccionado de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tiene de 3 a 12 elementos de anillo. En un sub-grupo de compuestos, Y es un enlace y R3 es hidrógeno. En otro sub-grupo de compuestos, Y es una cadena de alquileno tal como se definió anteriormente y R3 es hidrógeno. En otro sub-grupo de compuestos, Y es un enlace o una cadena de alquileno (por ejemplo, un grupo -(CH2)-) y R3 es un grupo carbocíclico o heterocíclico. En un sub-grupo adicional de compuestos, Y es un enlace y R3 es un grupo carbocíclico o heterocíclico. En un sub-grupo aún adicional de compuestos, Y es una cadena de alquileno (por ejemplo, un grupo -(CH2)-) y R3 es un grupo carbocíclico o heterocíclico. Los grupos carbocíclicos y heterocíclicos R3 pueden ser arilo, heteroarilo, carbocíclicos no aromáticos o heterocíclícos no aromáticos y ejemplos de dichos grupos tal como se establece con detalle anteriormente, en sección de Preferencias y Definiciones Generales, tal como se establece a continuación.
Los grupos arilo R3 preferidos, son grupos fenilo substituidos y no substituidos.
Los ejemplos de grupos heteroarilo R3, incluyen grupos heteroarilo monocíclicos que contienen hasta tres (y más preferentemente hasta dos) elementos de anillo de heteroátomo seleccionados de O, S, y N. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen anillos de cinco miembros que contienen uno o dos miembros de anillo de heteroátomo y anillos de seis miembros que contienen un solo miembro de anillo de heteroátomo, más preferentemente nitrógeno. Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo incluyen grupos piridilo, imidazole, pirazole, tiazole, isotiazole, isoxazole, oxazole, furilo, y tiofeno substituidos o no substituidos. Los grupos heteroarilo particulares son grupos piridilo substituidos y no substituidos, por ejemplo grupos 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-pírídilo, especialmente grupos 3- y 4-piridilo. Cuando los grupos piridilo son substituidos, pueden contener uno o más substituyentes, normalmente no más de dos, y más normalmente un substituyente seleccionado, por ejemplo, de d- alquilo (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, flúor o cloro, preferentemente cloro), y C?. alcoxi (por ejemplo, metoxi). Los substituyentes en el grupo piridilo pueden ser seleccionados en forma adicional de amino, mono-C-?-alquilamino y di-C-?- alquilamino, particularmente amino. En una modalidad, cuando R3 es un grupo arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo, los substituyentes en el grupo carbocíclico o heterocíclíco pueden ser seleccionados del grupo R10a que consiste en halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen desde 3 hasta 7 miembros de anillo (normalmente 5 ó 6) y un grupo Ra-Rb, en donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X\ X1C(X2)X\ S, SO, S02, NRC, S02NRc, ó NRcSO2; y R es seleccionado de hidrógeno, un grupo carbocíclíco o heterocíclico con 3 a 7 miembros de anillo y un grupo C1-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- ó di-C?- hidrocarbilamino, un grupo carbocíclico o heterocíclico con 3 a 7 miembros de anillo y en donde uno o más átomos de carbono del grupo C?.8 hídrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por O, S, SO, S02, NRC, X1C(X2), C(X2)X1, ó X1C(X2)X1, y Rc, X1, y X2 son como tal como se define anteriormente. Los ejemplos de grupos R3 no aromáticos incluyen opcionalmente grupos cicloalquilo, oxa-cicloalquilo, aza-cicloalquilo, diaza-cicloalquilo, dioxa-cicloalquilo, y aza-oxa-cicloalquilo opcionalmente substituidos (por R10 ó R10a). Los ejemplos adicionales incluyen grupos C7-?0 aza-bicícloalquilo, tales como 1 -aza-bíciclo[2.2.2]octan-3-ilo. Los ejemplos particulares de dichos grupos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexílo, tetrahidropirano, morolina, tetrahidrofurano, piperidina, y pirrolidina substituidos o no substituidos.
Un subgrupo de grupos R3 no aromáticos consiste en grupos ciclopropílo, cíclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperidina, y pirrolidina. Los grupos R3 no aromáticos preferidos incluyen grupos ciclopentilo, ciciohexilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, piperídina, y pirrolidina substituidos o no substituidos. Los grupos no aromáticos pueden ser substituidos o no substituidos con uno o más grupos R10 ó R10a tal como se definió anteriormente. Los substituyentes particulares para R3 (por ejemplo, (i) cuando R3 es un grupo arilo o heteroarilo o (ii) cuando R3 es un grupo no aromático), son seleccionados del grupo R10a que consiste en halógeno; hidroxi; grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 6 miembros de anillo y contienen hasta dos miembros de anillo de heteroátomos seleccionados de O, N, y S; y un grupo Ra-Rb, en donde Ra es un enlace, O, CO, C02, S02, NH, S02NH, ó NHS02; y R es seleccionado de hidrógeno, un grupo carbocíclico o heterocíclico con de 3 a 6 miembros de anillo y que contiene hasta dos miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de O, N, y S; y un grupo d-ß hidrocarbílo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, carboxi, amino, mono- ó di-C^ hidrocarbílamino, o un grupo carbocíclico o heterocíclico con 3 a 6 miembros de anillo que contiene hasta dos miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de O, N, y S; y en donde uno o dos átomos de carbono del grupo C-?-8 hidrocarbilo puede ser opcionalmente reemplazado por O, S, SO, S02, ó NH. En una modalidad, los grupos substituyentes R10a preferidos en R3 (por ejemplo, (i) cuando R3 es un grupo arilo o heteroarilo o (ii) cuando R3 es un grupo no aromático) incluyen halógeno, un grupo Ra-Rb, en donde Ra es un enlace, O, CO, C(X2)X1, y Rb es seleccionado de hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros de anillo y un grupo C1_ hidrocarbílo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, carboxi, amino, mono-ó di-hidrocarbilamíno, y grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros de anillo. Los grupos substituyentes R10a particularmente preferidos en R3 (por ejemplo, (i) cuando R3 es un grupo arilo o heteroarilo ó (ii) cuando R3 es un grupo no aromático) incluyen halógeno, especialmente flúor, C?_3 alcoxi, tal como metoxi, y C-?-3 hidrocarbilo opcionalmente substituido por flúor, hidroxi (por ejemplo, hidroxímetilo), C1-2 alcoxi, o un anillo heterocíclíco saturado de 5 ó 6 miembros tal como piperidino, morfolino, piperazino, y N-metilpíperazino. En otra modalidad, los sustituyentes para R3 (ya sea aromático o no aromático) son seleccionados de: halógeno (por ejemplo, flúor y cloro) • C1.4 alcoxi (por ejemplo, metoxi y etoxi) opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxí, C-?-2 alcoxi, y anillos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, siendo los anillos heterocíclicos opcionalmente substituidos en forma adicional por uno o más grupos C1. (por ejemplo, metilo) y en donde la S, cuando se encuentra, puede encontrarse como S, SO, ó S02; C?_4 alquilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, d.4 alcoxi, amino, C-|.4 alquilsulfonilamino, grupos cicloalquílo de 3 a 6 miembros (por ejemplo, ciclopropilo), fenilo (opcionalmente substituido por uno o más substítuyentes seleccionados de halógeno, metilo, metoxí, y amino), y anillos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, siendo los anillos heterocíclicos opcionalmente substituidos en forma adicional por uno o más grupos C-?-4 (por ejemplo, metilo), y en donde S, cuando se encuentra, puede encontrarse como S, SO, ó S02; hidroxí; • amino, mono-d--, alquilamino, di-C1- alquilamino, benciloxicarbonílamíno, y d- alcoxicarbonilamino; carboxi y C?-4 alcoxicarbonilo; C?.4 alquilamínosulfonilo y d- alquilsulfonílamino; C-?- alquilsulfonilo; • un grupo 0-Hets ó NH-Hets, en donde Hets es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, siendo los anillos heterocíclicos opcionalmente substituidos en forma adicional por uno o más grupos d-4 (por ejemplo, metilo), y en donde S, cuando se encuentra, puede encontrarse como S, SO, ó S02; anillos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, siendo los anillos heterocíclicos opcionalmente substituidos en forma adicional por uno o más grupos d-4 (por ejemplo, metilo) y en donde S, cuando se encuentra, se encuentra como S, SO, ó S02; oxo; y anillos de arilo y heteroarílo de seis miembros que contienen hasta dos miembros de anillo de nitrógeno y siendo opcíonalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, metilo, y metoxi. En un subgrupo de compuestos preferido, R3 es un grupo heterocíclico o carbocíclico R3a seleccionado de fenilo; C3-6 cicloalquilo; anillos heterocíclicos no aromáticos saturados de 5 y 6 miembros que contienen hasta dos miembros de anillo de heteroátomo de N, O, S, y S02; anillos de heteroarilo de seis miembros que contienen 1, 2, ó 3 miembros de anillo de nitrógeno; y anillos de heteroarilo de 5 miembros que tienen hasta 3 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O, y S; en donde cada grupo carbocíclico o heterocíclico R3a es opcionalmente substituido por hasta cuatro, preferentemente hasta tres, y más preferentemente hasta dos (por ejemplo uno) substituyentes seleccionados de amino; hidroxi; oxo; flúor; cloro; C?_ alquil-(O)q-, en donde q es 0 ó 1 y la porción C?-4 alquilo es opcionalmente substituida por flúor, hidroxi, o C?-2 alcoxi; mono-C-?-4 alquilamino; d¡-d-4 alquílamino, C?_ alcoxicarbonilo, carboxilo; un grupo R8-R16 en donde R8 es un enlace y una cadena C?-3 alquileno, y R16 es seleccionada de C?_4 alquilsulfonilo; d-4 alquilaminosulfonilo; d-4 alquilsulfonilamino; amino; mono-d- alquilamino; di-d-alquilamíno; C1-7 hidroxícarbiloxicarbonilamino; grupos aromáticos de seis miembros que contienen hasta tres miembros de anillo de nitrógeno; C3-6 cicloalquilo; grupos heterocíclicos no aromáticos saturados de 5 ó 6 miembros que contienen uno o dos miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O, S, y S02, el grupo R16 cuando un grupo no aromático saturado está siendo substituido opcionalmente por uno o más grupos metilo, y el grupo R16, cuando el aromático está siendo opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de flúor, cloro, hidroxi, d.2 alcoxi, y d_2 alquilo. En una modalidad adicional, R3 es seleccionado de: grupos alquilo monocíclícos opcionalmente substituidos por 1-4 (por ejemplo, 1-2, por ejemplo 1) substituyentes R10 ó R10a grupos C3-C7 cicloalquilo opcionalmente substituidos por 1-4 (por ejemplo, 1-2, por ejemplo 1) substituyentes R 0 ó • anillos heterocíclicos de cinco miembros saturados que contienen un heteroátomo de anillo seleccionado de O, N, y S, y siendo opcionalmente substituido por un grupo oxo y/o por 1-4 (por ejemplo, 1-2, por ejemplo 1) substituyentes R10 ó R10a; anillos heterocíclícos de 6 miembros saturados que contienen 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de O, N, y S, y siendo opcionalmente substituido por un grupo oxo y/o por 1-4 (por ejemplo, 1-2, por ejemplo 1) substituyentes R10 ó R10a. anillos de heteroarilo de cinco miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos de anillo seleccionados de O, N, y S, y siendo opcionalmente substituidos por 1-4 (por ejemplo, 1-2, por ejemplo 1) substituyentes R10 ó R10a; anillos heteroarílo de seis miembros que contienen 1 ó 2 miembros de anillo (preferentemente un miembro de anillo de nitrógeno) y siendo opcionalmente substituido por 1-4 (por ejemplo, 1-2, por ejemplo 1) substituyentes R10 ó R 0a; grupos mono-azabicicloalquilo y diazabicicloalquilo teniendo cada uno de 7 a 9 miembros de anillo y siendo opcionalmente substituido por 1-2 (por ejemplo, 1) substituyentes R 1,0u ó R 1 Oa Los ejemplos específicos del grupo Y-R3 son como se establecen en la tabla 2. En la tabla 2, el punto de adhesión del grupo al átomo de nitrógeno del grupo pirazole-3-carboxamida está representado por un solo enlace terminal que se extiende a partir del grupo. Por lo tanto, a manera de ilustración, un grupo CA en la tabla es el 4-fluorofenilo, el grupo CB en la tabla es el grupo 4-metoxibencilo, y el grupo CC en la tabla es el grupo 4-(4-metilpiperazino)-fenilmetílo.
Tabla 2 - Ejemplos del Grupo Y-R3 Un subgrupo de grupos seleccionados de la tabla 2, consiste en grupos CA a EU. Otro subgrupo de grupos seleccionados de la tabla 2, consiste en grupos CA a CV. Los grupos preferidos seleccionados de la tabla 2 incluyen grupos CL, CM, ES, ET, FC, FG, y FH. Los grupos particularmente preferidos seleccionados de la tabla 2 incluyen grupos CL, CM, y ES, y más preferentemente CL y CM. En otra modalidad general, cuando R3 es un grupo aza-cicloalquilo, el grupo X en el compuesto de la fórmula (I) es preferentemente R1-A-NR4, en donde A es CO, NR9(C = 0), ó 0(C = 0). Además, o en forma alternativa, cuando R3 es un grupo aza-cicloalquílo, el átomo de nitrógeno del grupo aza-cicloalquilo es preferentemente no substituido con una cadena de alquileno enlazada a un grupo 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina o tetrahidronaftaleno. En otra modalidad general, cuando Y es una cadena de alquíleno de un átomo de carbono de longitud, R3 es uno diferente a un grupo fenilo opcionalmente substituido que contiene un grupo ciciohexiloxilo ó ciclohexiltio substituido o no substituido. En otra modalidad general, R3 es uno diferente a una porción que contiene un anillo de heteroarilo de 5 miembros enlazado directamente por un enlace simple a un grupo arilo monocíclico o bicíclico, o R3 es uno diferente a una porción que contiene un grupo bis-heteroarilo que comprende dos anillos de heteroarilo de cinco miembros enlazados juntos a través de un enlace simple. En una modalidad general adicional, R1 es uno diferente a una porción que contiene un anillo heteroarilo de cinco miembros enlazado directamente por un enlace simple a un grupo arilo monocíclico o bicíclico o R1 es uno diferente a una porción que contiene un grupo bis-heteroarilo que comprende dos anillos heteroarilo de cinco miembros enlazados juntos por un solo enlace. En otra modalidad general, R1-A-NR4 es uno diferente a un grupo nícotinoil-amino o benzoil-amino opcionalmente substituido cuando Y-R3 es un grupo alquilo, cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituido o fenilalquilo opcionalmente substituido. Cuando A es un enlace (y opcionalmente cuando A es CO, NR9(C = 0) ó 0(C = 0)), Y-R3 puede ser uno diferente a un grupo cicloalquilo substituido en la posicíón-1 con una cadena de hidrocarburo que contiene en forma simultánea un substituyente oxi tal como hídroxi, un substituyente arilo y un substituyente diazole o triazole. Preferentemente, R1 ó R3 son cada uno, uno diferente a una porción que contiene un grupo fenilo substituido o que tiene substituyentes tio y/o oxi tales como hidroxi, alcoxi, y alquiltio tanto en las posiciones 3 como 4 del anillo de fenilo. En una modalidad general adicional, cuando Y-R3 es bencilo o fenetilo o naftilmetilo substituido o no substituido, X puede ser uno diferente a C1-5 alquilamino ó d-7 acilamino. El grupo Y-R3 no incluye preferentemente un grupo lactam fusionado con benzo que tiene adherido al mismo un grupo imidazole substituido o no substituido. El grupo Y-R3 no incluye preferentemente la porción -CH = C(C02Rq)-S-, en donde Rq es hidrógeno o alquilo. En otra modalidad general, ni R1 ni R3 contienen una porción en la cual un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de cinco miembros y está enlazado directamente o a través de un grupo alquileno, oxa-alquileno, tía-alquileno, ó aza-alquileno a un grupo piridilo no substituido o a un anillo de arilo, heteroarilo, o piperidina substituido, teniendo cada anillo adherido al mismo un substituyente seleccionado de grupos ciano, y amino substituido y no substituido, aminoalquilo, amidina, guanidina, y carbamoílo. En una modalidad general adicional, R1 y R3 son cada uno, uno diferente a un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno insaturado o un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno, o un grupo benzofurano o benzotiofeno en donde el grupo heterocíclíco que contiene nitrógeno, el grupo heteroarilo que contiene nitrógeno, el grupo benzofurano o benzotiofeno bicíclico están enlazados directamente por un enlace simple a un grupo piridilo o fenilo substituido. En otra modalidad general, ni R1 ni R3 contienen una porción en la cual un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de cinco miembros está enlazado directamente o a través de un grupo alquileno, oxa-alquileno, tia-alquileno, ó aza-alquileno a un grupo arilo, heteroarilo, o piperidina substituido o a un grupo piridilo no substituido. En general, se prefiere que los compuestos de la presente invención, en donde contienen un grupo de ácido carboxílíco, contengan no más de uno de dichos grupos. Subqrupos particulares v preferidos de las fórmulas (I), (la), v Obi Un grupo de compuestos particulares de la presente invención, está representado por la fórmula (II): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R\ R2, R3, e Y son cada uno seleccionados independientemente de R1, R2, R3, e Y es tal como se define en la presente invención. Dentro de la fórmula (II), se prefiere que R2 sea hidrógeno o d- alquilo (por ejemplo, C?-3 alquilo), y más preferentemente R2 sea hidrógeno. En un subgrupo de compuestos de la fórmula (II), R1 es: (i) fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3) seleccionados de flúor, cloro, hidroxi; grupos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, siendo opcionalmente substituidos grupos heterocíclicos por uno o más grupos d- alquilo; d.4 hidrocarbiloxi; y C?. hidrocarbilo; en donde los grupos C?-hidrocarbilo y d_ hidrocarbíloxi son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes elegidos de hidroxi, flúor, d-2 alcoxi, amino, mono y d i - C 1 - 4 alquilamino, fenilo, halofenilo, grupos carbocíclicos saturados que tienen de 3 a 7 miembros de anillo (más preferentemente 4, 5, ó 6 miembros de anillo, por ejemplo 5 ó 6 miembros de anillo) o grupos heterocíclicos saturados de 5 ó 6 miembros de anillo y que contienen hasta 2 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; o 2,3-dihídro-benzo[1 ,4]dioxina; o (ii) un grupo heteroarílo monocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; o un grupo heteroarilo bicíclico que contiene un solo heteroátomo seleccionado de O, S, y N; siendo cada uno de los grupos heteroarilo monocíclícos y bicíclicos opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de flúor; cloro; C?-3 hidrocarbiloxi; y d-3 hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi, flúor, metoxi, o un grupo carbocíclico o heterocíclíco saturado de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N; o (iii) un grupo cicloalquilo substituido o no substituido que tiene de 3 a 6 miembros de anillo; o (iv) un grupo d- hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor; hidroxi; mono- ó d i -C 1 -4 hidrocarbílamino; y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde uno de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo puede ser opcionalmente reemplazado por un átomo o grupo seleccionado de O, NH, SO, y SOz. Cuando el grupo (i) es un subgrupo de los grupos R , consiste en fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor; cloro; hidroxi; d-3 hidrocarbiloxi, y d-3 hidrocarbilo, en donde el grupo hidrocarbílo C1-3 es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes elegidos de hidroxi, flúor, d-2 alcoxi, amino, mono- y di-C1- alquilamino, grupos carbocíclicos saturados que tienen de 3 a 7 miembros de anillo (más preferentemente 4, 5, ó 6 miembros de anillo, por ejemplo 5 ó 6 miembros de anillo) o grupos heterocíclicos saturados de 5 ó 6 miembros de anillo que contienen hasta 2 heteroátomos seleccionados de O, S, y N. En otro subgrupo de compuestos de la fórmula (II), R1 es seleccionado de (ii) y (¡M) anteriormente y adicionalmente de un subgrupo (aii), en donde el subgrupo (aií) consiste en 2-furanilo, 3-furanilo, imidazolilo, 2-piridilo, ¡ndolilo, 2-tienilo, y 3-tienilo, cada uno opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, cloro, C?-3 hidrocarbiloxi, y C?- hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi, flúor, o metoxi. Dentro de los grupos de compuestos definidos a través de la fórmula (II), cuando R1 es (i) un grupo fenilo opcionalmente substituido, puede ser, por ejemplo, un grupo fenilo no substituido o un grupo fenilo monosubstituido-2, monosubstituido-3, disubstítuido-2,3, disubstituido-2,5 ó disubstítuido-2,6 ó 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina, en donde los substituyentes son seleccionados de grupos halógeno, hidroxilo; C?-3 alcoxi; y C?,3 alquilo, en donde el grupo d-3 alquilo es opcionalmente substituido por grupos hidroxi, flúor, C?-2 alcoxi, amino, mono- y di-C?- alquilamino, o grupos carbocíclicos saturados que tienen de 3 a 6 miembros de anillo y/o grupos heterocíclicos saturados de 5 ó 6 miembros de anillo y que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionado de N y O. En una modalidad, R1 es seleccionado de fenilo no substituido, 2-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 2-(2-( pi rrol id i n- 1 -il)etoxi)-fenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo, 2-fluoro-6-metoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, y 2-cloro-6-fluorofenilo, y es opcíonalmente seleccionado en forma adicional de 5-fluoro-2-metoxifenílo. En otra modalidad, R1 es seleccionado de fenilo no substituido, 2-fluorofenilo, 2-hidroxífenilo, 2-metoxifenilo, 2- m eti If en i lo , 2-(2- (pi rro I id i n- 1 -il)etoxi)-fenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, y 2-fluoro-5-metoxifenilo. Los grupos R1 particulares son 2,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-metoxífenilo, y 2,6-diclorofenilo. Un grupo R1 particularmente preferido es 2,6-difluorofenilo. Otro grupo R1 particularmente preferido es 2,6-diclorofenilo. Cuando R1 es (ii) un grupo heteroarilo monocíclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, y N, o un grupo heteroarilo bicíclíco que contiene un solo heteroátomo, los ejemplos de los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos incluyen grupos furanilo (por ejemplo, 2-furanilo y 3-furanilo), imidazolilo, piridilo (por ejemplo, 2-pirídilo), indolilo, tienilo (por ejemplo, 2-tien i lo y 3-tienilo). Los substituyentes opcionales para dichos grupos pueden incluir grupos de cloro, flúor, metilo, metoxi, hidroximetilo, metoximetilo, morfolinometilo, piperazinometilo, N-metílpiperazinometilo, y piperidinilmetilo. Los ejemplos particulares de grupos (ii) incluyen grupos 2-furanilo, 3-metil-2-furanilo, 4-(1 H)-imidazolilo no substituidos, 5-(1 H)-imidazolilo no substituido, 3-furanilo no substituido, 3-tienilo no substituido, 2-metil-3-tienilo no substituido, y 3-pirrolilo no substituido, y los ejemplos adicionales incluyen grupos 4-metoxi-3-tíenilo, 5-(1 -pirrolidinil)metil-2-furilo, y 5-(4- morfolino)metíl-2-furilo. Cuando R1 es (¡ii), un grupo cicloalquilo substituido opcionalmente, puede ser por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo substituido o no substituido. Cuando el grupo cicloalquilo es substituido, los substituyentes preferidos incluyen metilo, flúor e hidroxilo. Los ejemplos particulares de grupos cicloalquilo incluyen 1-metilciclopropilo, 1 -hidroxiciclopropilo, y ciciohexilo, ciclopentilo, y ciclobutilo no substituido. Dentro del contexto de la fórmula (II) y el grupo R1, los ejemplos de grupos hidrocarbilo opcionalmente substituidos son grupos metilo, etilo, y propilo opcíonalmente substituidos, en donde uno de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo es opcionalmente reemplazado por O, NH, SO, ó S02. Los ejemplos particulares de dichos grupos incluyen metilo, etilo, trifluorometilo, metilo, y etilo substituido con un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo, sulfonilmetilo substituido con un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo, hidroximetilo, hidroxietilo, 3-hidroxi-2-propilo, propilo, isopropilo, butilo, y butilo terciario. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo y grupos carbocíclicos y heterocíclicos son como se estableció anteriormente en las definiciones generales de dichos grupos. Los grupos carbocíclicos y heterocíclicos particulares incluyen fenilo, indolilo, tetrazolilo, triazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, imidazolilo substituido o no substituido, en donde los substituyentes opcionales pueden ser seleccionados del grupo R10, y subgrupos de los mismos, tal como se define en la presente invención. En otro subgrupo de compuestos de la fórmula (II), R es un grupo d-4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, C1-4 hidrocarbíloxi, amino, mono- ó di-d-4 hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde uno de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo, puede ser opcionalmente reemplazado por un átomo o grupo seleccionado de O, NH, SO, y S02. En una modalidad, R1 es un grupo R1a-(V)n-, en donde: n es 0 ó 1 ; V es seleccionado de CH2, CH2CH2 y S02CH2; y R1a es un grupo carbocíclico o heterocíclico seleccionado de fenilo; anillos heteroarilo de cinco miembros que tienen hasta cuatro miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O, y S; anillos de heteroarilo de 6 miembros que contienen uno o dos miembros de anillo de nitrógeno; anillos heterocíclicos no aromáticos saturados de cinco o seis miembros que contienen uno o dos miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O, S, y S02; grupos C3-6 cicloalquilo; Índole; y quinolina; en donde cada uno de los grupos carbocíclicos y heterocíclícos R1a pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de grupos carbocíclicos y heterocíclicos no aromáticos saturados de cinco o seis miembros que contienen hasta dos miembros de anillo de heteroátomos seleccionados de N, O, S, y S02; hidroxi; amino; oxo; mono-C?- alquilamino; di-C1.4 alquilamino; flúor; cloro; nitro; d- alquilo-(0)q-, en donde q es 0 ó 1 y la porción C?-alquilo es opcionalmente substituida por flúor, hidroxi, C?-2 alcoxi, o un grupo carbocíclico o heterocíclíco no aromático saturado de cinco o seis miembros que contiene hasta dos miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de N, O, S, y SO2; fenilo y C?.2 alquileno-dioxí. Los ejemplos específicos de grupos R1-CO- en la fórmula (II) se establecen en la tabla 1 anterior. Un subgrupo de grupos R1-CO preferidos consiste en los grupos J, AB, AH, AJ, AL, AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ, y BS. Otro subgrupo de grupos R1-CO, consiste en los grupos A al BF. Un subgrupo adicional de los grupos R1-CO, consiste en los grupos A a BS. Los grupos particularmente preferidos son los grupos AJ, BQ, y BS de la tabla 1, por ejemplo, el subgrupo que consiste en AJ y BQ. Otro grupo de compuestos de la presente invención, está representado por la fórmula (lll): o sales o tautómeros de N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R1, R2, R3, e Y son tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de, y preferencias, de grupos R1, R2, R3, e Y son como se estableció anteriormente para los compuestos de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), y (II) a menos que el contexto indique lo contrario. Los subgrupos particulares de compuestos de la fórmula (lll), incluyen: (i) compuestos en donde R1 es un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, ó 3 miembros de anillo de heteroátomos seleccionados de N, O, y S; (i¡) compuestos en donde R1 es un grupo C-?.6 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, d.4 hidrocarbiloxi, amino, mono- ó di-C1.4 hidrocarbílamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde uno de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo puede ser opcionalmente reemplazado por un átomo o grupo seleccionado de O, NH, SO, y S02; y (iii) compuestos en donde R es un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático que tiene de 3 a 12 miembros de anillo. Los ejemplos de compuestos de la fórmula (lll) en donde R1 es (i), un grupo heteroarilo incluye grupos heteroarilo monocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, que contienen 1 ó 2 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados de O, N, y S. En una modalidad, el grupo heteroarilo es un grupo monocíclíco que contiene uno o dos miembros de anillo de nitrógeno. En otra modalidad, los grupos heteroarilo son seleccionados de anillos de seis miembros que contienen uno o dos miembros de anillo de nitrógeno, por ejemplo, grupos piridina, pirimidína, pirazina, y pirídazina, consistiendo un subgrupo particular en pirazinilo y piridilo. Los grupos heteroarilo pueden ser no substituidos o substituidos por uno o más grupos R10 tal como se define en la presente invención. Los ejemplos de compuestos de la fórmula (lll) en donde R1 es (ii), un grupo d.6 hidrocarbilo opcionalmente substituido incluye aquéllos en los cuales el grupo hidrocarbílo es hidrocarbilo no substituido, por ejemplo, alquilo no substituido, tal como metilo, etilo, propilo, isopropílo, butilo, isobutilo, t-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, y 3-pentilo. Los ejemplos de compuestos en donde R es un grupo carbocíclico o heterocíclico no aromático incluyen aquéllos en donde el grupo carbocíclico o heterocíclico es monocíclico, y contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno. Los ejemplos particulares de dichos grupos son ciciohexilo y piperidina. Otro subgrupo de compuestos de la fórmula (I) puede ser representado por la fórmula (IV): o sales o tautómeros de N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R1 y R2 son tal como se define en la presente invención; un segundo enlace opcional puede encontrarse entre los átomos de carbono con los números 1 y 2; uno de U y T es seleccionado de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(0)R15, O, y S(0)t; y el otro de U y T es seleccionado de NR14, O, CH2, CHR1X C(R11)2, y C = 0; r es 0, 1, 2, 3, ó 4; t es 0, 1, ó 2; R11 es seleccionado de hidrógeno, halógeno (particularmente flúor), d-3 alquilo (por ejemplo, metilo), y d.3 alcoxi (por ejemplo, metoxi); R13 es seleccionado de hidrógeno, NHR14, NOH, ÑOR14, y Na-Rb; R14 es seleccionado de hidrógeno y Na-Rb; Rd es seleccionado de un enlace, CO, C(X2)X1, S02 y S02NRX Ra, Rb, y Rc son tal como se definió anteriormente; y R15 es seleccionado de hidrocarbilo saturado C?-4 opcionalmente substituido por hidroxi, C?-2 alcoxi, halógeno, o un grupo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico, siempre que U y T no puedan ser simultáneamente O. Los ejemplos y preferencias para los grupos R1 y R2, son tal como se estableció anteriormente para los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), y (II), a menos que el contexto lo indique de otra manera. Dentro de la fórmula (IV), r puede ser 0, 1, 2, 3, ó 4. En una modalidad, r es 0. En otra modalidad, r es 2, y en una modalidad adicional r es 4. Dentro de la fórmula (IV), un subgrupo de compuestos preferidos es el grupo de compuestos en donde existe únicamente un solo enlace entre los átomos de carbono con los números 1 y 2 Sin embargo, en otro subgrupo de compuestos, existe un enlace doble entre ios átomos de carbono con los números 1 y 2 Otro subgrupo de compuestos esta caracterizado por una disubstitución gem en el 2-carbono (cuando existe un solo enlace entre los átomos de carbono con los números 1 y 2) y/o 6-carbono Los disubstituyentes gem preferidos incluyen difluoro y dimetilo Un subgrupo de compuestos adicional, está caracterizado por la presencia de un grupo alcoxi, por ejemplo un grupo metoxi en el átomo de carbono con el número 3, por ejemplo, en una posición alfa con respecto al grupo T Dentro de la fórmula (IV) se encuentran compuestos, en donde, por ejemplo, R3 es seleccionado de cualquiera de los siguientes sistemas de anillo Los sistemas de anillo preferidos incluyen G1 y G3. Un subgrupo de compuestos preferido dentro de la fórmula (IV), puede ser representado por la fórmula (IVa): o sales o tautómeros ó N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R1 y R2 son tal como se definió anteriormente; uno de U y T es seleccionado de CH2. CHR13, CR11R13, NR14, N(0)R15, O, y S(0)t; y el otro de U y T es seleccionado de CH2, CHR11, C(R11)2, y C = 0; r es 0, 1, ó 2; t es 0, 1, ó 2; R11 es seleccionado de hidrógeno y d-3 alquilo; R13 es seleccionado de hidrógeno y Ra-Rb; R14 es seleccionado de hidrógeno y Rd-Rb; Rd es seleccionado de un enlace, CO, C(X2)X1, S02, y S02NRc; Ra, Rb, y Rc son tal como se definió en la presente invención; y R15 es seleccionado de hidrocarbilo saturado C-?-4 opcionalmente substituido por hidroxi, d-2 alcoxi, halógeno, o un grupo carbocíclíco o heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico. Los ejemplos y preferencias para los grupos R1 y R2, son tal como se estableció anteriormente para los compuestos de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), y (II) a menos que el contexto indique lo contrario En la fórmula (IVa), T es seleccionado preferentemente de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(0)R15, O, y S(O),, y U es seleccionado preferentemente de CH2, CHR11, C(R 1)2, y C = O En las definiciones para los substituyentes R11 y R14, Rb es seleccionado preferentemente de hidrógeno, grupos carbocíchcos y heterocíchcos monocíchcos que tienen de 3 a 7 miembros de anillo, y C-i 4 hidrocarbilo (más preferentemente grupos C?- saturados acíchcos) opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, amino, mono- ó d?-C?- hidrocarbilamino, y grupos carbocíchcos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros de anillo (más preferentemente 3 a 6 miembros de anillo) y en donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo Ci 4 puede ser opcionalmente reemplazado por O, S, SO, S02, NRC, X1C(X2), C(X2)X1, Rc es seleccionado de hidrógeno y Ci 4 hidrocarbilo, y X1 es O, S, o NRC, y X2 es =0, =S, ó =NRC R11 es seleccionado preferentemente de hidrógeno y metilo y lo más preferentemente es hidrógeno R13 es seleccionado preferentemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, amino, hidrocarbilamino mono-Ci 4 saturado, hidrocarbilamino d?-C?- saturado, grupos heterocíclicos o carbocíclicos de 5 ó 6 miembros monocíclícos; hidrocarbilo C?- saturado opcionalmente substituido por hidroxi, C?-2 alcoxi, halógeno, o un grupo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclíco. Los ejemplos particulares de R13 son hidrógeno, hidroxi, amino, C?-2 alquilamino (por ejemplo, metilamino) d- alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, y butilo), C?-2 alcoxi (por ejemplo, metoxi), C?-2 alquilsulfonamido (por ejemplo, metanosulfonamido), hidroxi-C1-2 alquilo (por ejemplo, hidroximetilo), C?-2 alcoxi-C?-2 alquilo (por ejemplo, metoximetílo y metoxietilo), carboxi, C1-4 alcoxicarbonilo (por ejemplo, etoxicarbonilo), y amino-C?-2 alquilo (por ejemplo, aminometilo). Los ejemplos particulares de R14 son hidrógeno; C1-alquilo opcionalmente substituido por flúor o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros (por ejemplo un grupo seleccionado de (i) metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo, 2,2,2-trifluoroetílo, y tetrahidrofuranilmetilo; y/o (¡i) 2-fluoroetilo y 2,2-difluoroetilo); cíclopropilmetilo; piridil-C1.2 alquilo substituido o no substituido (por ejemplo 2-pirídilmetilo); fenilo-d-2 alquilo substituido o no substituido (por ejemplo bencilo); d- alcoxicarbonilo (por ejemplo, etoxicarbonílo y t-butiloxicarbonilo); fenil-C?-2 alcoxicarbonilo substituido o no substituido (por ejemplo benciloxicarbonilo); grupos heteroarilo de 5 y 6 miembros substituidos y no substituidos tales como piridilo (por ejemplo, 2-piridílo y 6-cloro-2-piridilo), y pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo); d-2 alcoxi-C?-2 alquilo (por ejemplo, metoximetílo y metoxietilo); C-?.4 alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo). Los compuestos preferidos incluyen aquéllos en los cuales (i) U es CHR13 (más preferentemente CH2) y T es NR14, y (ii) T es CHR13 (más preferentemente CH2) y U es NR14. Un subgrupo de compuestos preferido en particular de la fórmula (IV), puede ser representado por la fórmula (Va): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R14a es seleccionado de hidrógeno, d-4 alquilo opcionalmente substituido por flúor (por ejemplo metilo, etilo, n-propílo, i-propilo, butilo, y 2,2,2-trifluorometilo), ciclopropilmetilo, fenil-C?-2 alquilo (por ejemplo, bencilo), d-alcoxicarbonilo (por ejemplo, etoxicarbonilo y t-butiloxícarbonilo), fenil-C1_2 alcoxícarbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo), d-2 alcoxi-C1.2 alquilo (por ejemplo, metoximetilo y metoxietilo), y d.4 alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo), en donde las porciones fenilo cuando se encuentran son opcionalmente substituidas por 1 a 3 substituyentes seleccionados de flúor, cloro, d-4 alcoxi opcionalmente substituido por fluoro ó d-2 alcoxi, y d-4 alquilo opcionalmente substituido por flúor o d.2 alcoxi; w es 0, 1, 2, 0 3; R2 es hidrógeno o metilo, lo más preferentemente hidrógeno; R11 y r son tal como se definió anteriormente; y R19 es seleccionado de flúor; cloro; d-4 alcoxi opcíonalmente substituido por flúor o d-2 alcoxi; y d-4 alquilo opcionalmente substituido por flúor o d_2 alcoxi. Otro subgrupo de compuestos preferido en particular de la fórmula (IV) puede ser representado por la fórmula (Vb): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R14a es seleccionado de hidrógeno, d-4 alquilo opcíonalmente substituido por flúor (por ejemplo metilo, etilo, n-propílo, i-propilo, butilo, y 2,2,2-trifluorometilo), ciclopropilmetilo, fenil-d-2 alquilo (por ejemplo, bencilo), C1-4 alcoxicarbonilo (por ejemplo, etoxicarbonilo y t- butiloxicarbonilo), fenil-C1_2 alcoxicarbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo), d-2 alcoxi-C-?-2 alquilo (por ejemplo, metoximetilo y metoxietilo), y C?- alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo), en donde las porciones fenilo cuando se encuentran son opcíonalmente substituidas por 1 a 3 substituyentes seleccionados de flúor, cloro, C?_ alcoxí opcionalmente substituido por fluoro ó C?-2 alcoxi, y d- alquilo opcionalmente substituido por flúor o d-2 alcoxi; w es 0, 1, 2, 0 3; R2 es hidrógeno o metilo, lo más preferentemente hidrógeno; R 1 y r son tal como se definió anteriormente; y R19 es seleccionado de flúor; cloro; C1- alcoxi opcionalmente substituido por flúor o d-2 alcoxi; y C?-4 alquilo opcíonalmente substituido por flúor o C1-2 alcoxi. En las fórmulas (Va) y (Vb), cuando w es 1, 2, ó 3, se prefiere que el anillo de fenilo sea monosubstituido-2, monosubstituido-3, disubstituido-2,6, disubstituido-2,3, disubstituido-2,4, trisubstituido-2,3,6, ó trisubstituido-2,4,6. Más preferentemente, el anillo de fenilo es disubstituído en las posiciones 2 y 6 con substituyentes seleccionados de flúor, cloro y metoxi. R11 es preferentemente hidrógeno (o r es 0). R 4a es lo más preferentemente hidrógeno o metilo. Un subgrupo de compuestos preferido de la fórmula (Va) puede ser representado por la fórmula (Via): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R20 es seleccionado de hidrógeno y metilo; R21 es seleccionado de flúor y cloro; y R22 es seleccionado de flúor, cloro y metoxi; o uno de R2 y R22 es hidrógeno y el otro es seleccionado de cloro, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, y benciloxi. Otro subgrupo preferido de compuestos de la fórmula (Va) puede ser representado por la fórmula (Vlb): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R20 es seleccionado de hidrógeno y metilo; R21a es seleccionado de flúor y cloro; y R22a es seleccionado de flúor, cloro, y metoxi. Los compuestos particulares dentro de la fórmula (Vlb) incluyen p?pepd?n-4-?lam?da del acido 4-(2,6-d?fluoro-benzo?lam?no)-1H-p?razol-3-carboxíl?co, (1 -met?l-p?per?d?n-4-?l)-am?da del ácido 4-(2,6-d?fluoro-benzo?lam?no)-1H-p?razol-3-carboxíl?co, p?per?d?n-4-?l-am?da del ácido 4-(2,6-d?fluoro-benzo?lam?no)-1H-p?razol-3-carboxíl?co, y p?per?d?n-4-?l-am?da del ácido 4-(2-fluoro-6-metox?-benzo?lam?no)-1H-p?razol-3-carboxíl?co, o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos Un grupo adicional de compuestos de la presente invención, está representado por la fórmula (Vil) o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, en donde R2, R3, e Y son tal como se definió anteriormente y G es un anillo carbociclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros El grupo G, puede ser un anillo carbociclico o heterocíchco no substituido o puede ser un anillo carbocíclico o heterocíclico substituido que contiene uno o más substituyentes seleccionados de los grupos R10 y R10a tal como se definió anteriormente El anillo carbocíclico o heterocíclico puede ser aromático o no aromático y los ejemplos de dichos anillos heterocíclicos se establecieron anteriormente. Dentro del contexto del grupo G, los anillos heterocíclicos preferidos son los que contienen un átomo de anillo de nitrógeno a través del cual el grupo G se conecta al anillo de pirazole. Los anillos heterocíclicos particulares son anillos heterocíclícos saturados que contienen hasta 3 átomos de nitrógeno (más normalmente hasta 2, por ejemplo 1) y opcionalmente un átomo de oxígeno. Los ejemplos particulares de dichos anillos son anillos de seis miembros tales como piperidina, piperazina, N-metil-piperazina, y morfolina. Cuando el grupo G es un grupo carbocíclico, puede ser, por ejemplo, un anillo de arilo de seis miembros. Por ejemplo, el grupo G puede ser un grupo fenilo no substituido o puede ser un grupo fenilo substituido que contiene uno o más substituyentes seleccionados de los grupos R10 y R10a tal como se definió anteriormente. Los substituyentes, cuando están presentes, son más normalmente substituyentes pequeños tales como hidroxílo, halógeno (por ejemplo, flúor y cloro), y C?-hidrocarbilo (metilo, etilo, y ciclopropilo) opcionalmente substituido por flúor (por ejemplo, trifluorometilo) o hidroxi (por ejemplo, hidroximetilo). En una modalidad general, cuando X es un grupo heterocíclico no aromático, entonces R3 puede ser uno diferente a un grupo arilo o heteroarilo monocíclico de seis miembros enlazado directamente a un grupo heteroarilo bícíclico fusionado-5,6. Un grupo adicional de compuestos de la presente invención, está representado por la fórmula (VIII): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde R1, R2, R3, y Y son tal como se definió en la presente invención. Los grupos preferidos R1, R2,Y, y R3, son tal como se estableció anteriormente en la sección con el subtítulo "Preferencias y Definiciones Generales" y en relación a los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y subgrupos de los mismos tal como se define en la presente invención. Para evitar cualquier duda, quedará entendido que cada preferencia general y específica, modalidad y ejemplo de los grupos R1, puede combinarse con cada preferencia general y específica, modalidad y ejemplo de los grupos R2 y/o R3 y/o R4 y/o R 0 y/o Y y/o R9 y/o subgrupos de los mismos tal como se define en la presente invención, y que todas de dichas combinaciones están contempladas en la presente solicitud.
Los diversos grupos funcionales y substituyentes que hacen los compuestos de la fórmula (I), normalmente son elegidos de modo que el peso molecular del compuesto de la fórmula (I), no exceda 1000. Más normalmente, el peso molecular del compuesto será menor a 750, por ejemplo menor a 700, o menor a 650, o menor a 600, o menor a 550. Más preferentemente, el peso molecular es menor a 525 y, por ejemplo, es 500 o menor. Los compuestos particulares de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil), u (VIII) y subgrupos de los mismos son tal como se ilustra en los ejemplos que se encuentran más adelante. Un compuesto particularmente preferido es piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico y sales de los mismos, particularmente sales de adición tales como las sales de ácido metanosulfónico, ácido acético y ácido clorhídrico. Sales, solvatos, tautómeros, isómeros, N-óxidos, esteres, profármacos, e isótopos Una referencia a un agente auxiliar tal como se describió anteriormente o compuesto de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil), u (VIII) y subgrupos de los mismos, también incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, esteres, profármacos, isótopos, y formas protegidas de los mismos, por ejemplo, tal como se describe más adelante. Preferentemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos. Más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos. Otros compuestos de la fórmula (I) pueden existir en la forma de sales, por ejemplo sales de adición de ácido o, en ciertos casos sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales de carboxilato, sulfonato, y fosfato. Todas de dichas sales están dentro del alcance de la presente invención, y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen las formas de sal de los compuestos. Tal como en las secciones anteriores de la presente solicitud, todas las referencias a la fórmula (I) deben ser tomadas en cuenta como referencia también a las fórmulas(O), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil), u (VIII) y subgrupos de los mismos, a menos que el contexto indique lo contrario. Las formas de sal pueden ser seleccionadas y preparadas de acuerdo con los métodos descritos en la Publicación Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrích Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002. Las sales de adición de ácido pueden formarse con una amplia variedad de ácidos, tanto orgánicos como inorgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfóníco, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, ( + )-canfórico, canfor-sulfónico, ( + )-(1 S)-canfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, carbónico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etan-1 ,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietansulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptoico, D-glucóníco, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, ( + )-L-láctico, (+.)-DL-láctico, lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (+.)-DL-mandélico, metanosul fónico, na ftalen-2-sul fónico, naftalen-1 , 5-d i su I fónico, 1 -hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, salicílíco, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, ( + )-tartárico, tiociánico, p-toluenosulfónico, undecilénico, y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio de cationes. Un grupo de sales particular incluye sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácidos acético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), aspártíco (por ejemplo, L-aspártico), bencenosulfónico, benzoico, canfórico (por ejemplo, ( + )-canfórico), cáprico, caprílico, carbónico, cítrico, ciclámico, dodecanoato, dodecilsulfúrico, etan-1 ,2-disulfóníco, etanosulfónico, fumárico, galactárico, gentísíco, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, clorhídrico, isetiónico, isobutírico, láctico (por ejemplo, ( + )-L-láctico y (+_)-DL-láctico), lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico (por ejemplo, naftaleno-2-sulfónico), naftaleno-1 ,5-disulfónico, nícotínico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tartárico (por ejemplo, ( + )-L-tartárico), tiociánico, toluenosulfónico (por ejemplo, p-toluenosulfónico), valérico, y xinafoico. Otros grupos de sales particulares consisten en sales formadas de ácido clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, ¡setiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, metanosulfóníco, etanosulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico, y lactobiónico. Otro grupo preferido de sales consiste en sales formadas de ácido metanosulfónico, clorhídrico, acético adípico, L-aspártico y DL-láctico. Las sales particulares son sales formadas con ácidos clorhídrico, metanosulfónico y acético. Una sal preferida es la sal formada con ácido metanosulfónico. Otra sal preferida es la sal formada con ácido acético. Una sal preferida adicional es la sal formada con ácido clorhídrico. Por ejemplo, si el compuesto es amónico, o tiene un grupo funcional el cual puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO), entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metal álcali tales como Na+ y K+, cationes de tierra alcalina tales como Ca2+ y Mg2 + , y otros cationes tales como Ar3 + . Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ¡ón de amonio (por ejemplo, NH4 + ) y iones de amonio substituidos (por ejemplo, NH3R + , NH2R2 + , NHR3 + , NR4 + ). Los ejemplos de algunos iones de amonio substituidos adecuados son los que se derivan de: etilamina, dietilamina, diciciohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4 + . Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen una función amina, estos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo a través de la reacción con un agente de alquilacíón de acuerdo con métodos bien conocidos para los expertos en la técnica. Dichos compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I). Las formas de sal de los compuestos de la presente invención, normalmente son sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en la publicación de Berge y Asociados, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, páginas 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse como formas intermediarias que posteriormente pueden ser convertidas en sales farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de sales no farmacéuticamente aceptables, las cuales pueden ser útiles, por ejemplo, en purificación o separación de compuestos de la presente invención, también forman parte de la misma. Las sales particulares para uso en la preparación de composiciones líquidas (por ejemplo, acuosas) de los compuestos de las fórmulas (I) y subgrupos y ejemplos de los mismos tal como se describen en la presente invención, son sales que tienen una solubilidad en un vehículo líquido determinado (por ejemplo, agua) mayor a 25 mg/ml del vehículo líquido (por ejemplo, agua), más normalmente mayor a 50 mg/ml y más preferentemente mayor a 100 mg/ml. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I), tal como se define en la misma, se proporciona en la forma de una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa que contiene el compuesto en la forma de una sal en una concentración mayor a 25 mg/ml, normalmente mayor a 50 mg/ml y preferentemente mayor a 100 mg/ml. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en la presente invención a un compuesto de la fórmula (I) que contiene una función amina, también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, se pueden oxidar uno o más de un átomo de nitrógeno para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos pueden ser formados a través del tratamiento de la amina correspondiente con un agente de oxidación tal como peróxido de hidrógeno o un per-ácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), ver por ejemplo la publicación de Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos pueden elaborarse a través del procedimiento de la publicación L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), en donde el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un solvente inerte tal como diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en un número de diferentes formas isoméricas y tautoméricas geométricas, y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas de dichas formas. Para evitar cualquier duda, cuando un compuesto puede existir en una de diversas formas isoméricas o tautoméricas geométricas, y únicamente uno se escribe o muestra de manera específica, todos los otros también están contenidos en la fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) el grupo pirazole puede tomar cualquiera de las siguientes dos formas tautoméricas A y B. Por simplicidad, la fórmula general (I) ilustra la forma A, pero la fórmula también debe tomarse como que abarca ambas formas tautoméricas.
A B Otros ejemplos de formas tautoméricas incluyen, por ejemplo, formas ceto, enol, y de enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado más adelante), imina/enamina, amida/alcohol de ¡mino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tíocetona/enetiol, y nítro/aci-nitro. ceto enol enolato Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más centros quirálicos, y pueden existir en la forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen todas las formas isoméricas de los mismos (por ejemplo, enantiómeros, epímeros, y diaestereómeros), ya sea como isómeros ópticos individuales, o mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) de dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto requiera lo contrario. Los isómeros ópticos pueden estar caracterizados e identificados por su actividad óptica (por ejemplo, como + y -isómeros, o d y I isómeros) o pueden estar caracterizados en términos de su estereoquímica absoluta utilizando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, ver la publicación de Advanced Organíc Chemistry por Jerry March, 4a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, páginas 109-114, y ver también la publicación de Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385-415. Los isómeros ópticos pueden ser separados por un número de técnicas incluyendo cromatografía quirálica (cromatografía en un soporte quirálico) y dichas técnicas también son conocidas para los expertos en el arte. Como una alternativa a la cromatografía quirálica, los isómeros ópticos pueden ser separados formando sales diaestereoméricas con ácidos quirálicos tales como ácido ( + )-tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido ( + )-mandélico, ácido (-)-málico, y ácido (-)-canforsulfónico, separando los diaestereoisómeros mediante cristalización preferencial, y posteriormente disociando las sales para producir el enantiómero individual de las bases libres. Cuando los compuestos de la fórmula (I) existen como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede exhibir ventajas con respecto al otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Por lo tanto, en ciertas circunstancias, puede ser deseable utilizar un agente terapéutico únicamente uno de un par de enantiómeros o únicamente una de una pluralidad de diaestereoisómeros. Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (I) que tienen uno o más centros quirálicos, en donde al menos el 55% (por ejemplo, al menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ó 95%) del compuesto de la fórmula (I) está presente como un solo isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o diaestereoisómero). En una modalidad general, el 99% o más (por ejemplo, substancialmente todo) de la cantidad total del compuesto de la fórmula (I) puede encontrarse como un solo isómero óptico (por ejemplo, enantiómero o diaestereoisómero). Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos con una o más substituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance, todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 3 (D), y 3H (T). En forma similar, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C, y 14C, y 60, y 1dO. Los isótopos pueden ser radioactivos o no radioactivos. En una modalidad de la presente invención, los compuestos contienen isótopos no radioactivos. Dichos compuestos son preferidos para uso terapéutico. En otra modalidad, sin embargo, el compuesto puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen dichos radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico. Los esteres tales como esteres de ácido carboxílico y esteres aciloxi de los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo de ácido carboxílico o un grupo hídroxilo. también están abarcados en la fórmula (I). Los ejemplos de esteres son compuestos que contienen el grupo -C( = 0)OR, en donde R es un substituyente de éster, por ejemplo, un grupo d-7 alquilo, un grupo C3-20 heterociclilo, o un grupo C5-20 arilo, preferentemente un grupo d-7 alquilo. Los ejemplos particulares de grupos éster incluyen, pero no se limitan a, - C( = 0)OCH3, -C( = 0)OCH2CH3, -C( = 0)OC(CH3)3, y-C( = 0)OPh. Los ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) están representados por -OC( = 0)R, en donde R es un substituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo d_7 alquilo, un grupo C3.20 heterociclilo, o un grupo C5.20 arilo, preferentemente un grupo C?-7 alquilo. Los ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, pero no se limitan a, -OC( = 0)CH3 (acetoxi), OC( = 0)CH2CH3, -OC( = 0)C(CH3)3, -OC( = 0)Ph, y -OC( = O)CH2Ph. También comprendidos por la fórmula (I) se encuentran cualesquiera formas polimórficas de los compuestos, solvatos (por ejemplo, hidratos), complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas o complejos con metales) de los compuestos o profármacos de los compuestos. Por el término "pro fármacos" se entiende por ejemplo a cualquier compuesto que sea convertido in vivo a un compuesto biológicamente activo de la fórmula (I). Por ejemplo, algunos profármacos son esteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C( = O)OR) es disociado para producir el fármaco activo. Dichos esteres pueden ser formados mediante esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxílico (-C( = 0)OH) en el compuesto de origen, con, cuando es adecuado, antes de la protección de cualesquiera otros grupos reactivos presentes en el compuesto de origen, seguido de desprotección, si es requerido. Los ejemplos de dichos esteres metabólicamente lábiles incluyen los de la fórmula -C( = 0)OR, en donde R es: d-7 alquilo (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -¡Bu, -tBu); d-7 aminoalquilo (por ejemplo, aminoetílo; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); y aciloxi-C?-7 alquilo (por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1 -acetoxietilo; 1-(1-metoxi-1-metil)etil-carboniloxietilo; 1-(benciloxi)etilo; ¡sopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1-cíclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboníloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi)carboniloximetilo; 1-(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranil)carboniloximetílo; y 1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietilo).
Asimismo, algunos profármacos son enzimáticamente activados para producir el compuesto activo, o un compuesto el cual, al momento de la reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, tal como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glucósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido. Ácido metanosulfónico y sales de adición de ácido acético del compuesto de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazol-3-carboxílico Las combinaciones de la presente invención pueden comprender cualquiera de los compuestos, sales, solvatos, tautómeros e isótopos de los mismos, y cuando el contexto lo admita, N-óxidos, otras formas iónicas y profármacos, tal como se describirá más adelante. Las referencias al compuesto piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico y sus sales de adición de ácido incluyen dentro de su alcance todos los solvatos, tautómeros, e isótopos de los mismos, y cuando el contexto lo admite, N-óxidos, otras formas iónicas y profármacos. La sal de adición de ácido puede ser seleccionada de sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, adípíco, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), aspártico (por ejemplo, L-aspártico), bencenosulfónico, benzoico, canfórico (por ejemplo, ( + )-canfóríco), cáprico, caprílico, carbónico, cítrico, ciclámíco, dodecanoato, dodecilsulfúrico, etan-1 ,2-disulfóníco, etanosulfónico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), a-oxoglutáríco, glicólico, hipúrico, isetiónico, isobutírico, láctico (por ejemplo, ( + )-L-láctico y (i)-DL-láctico), lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico (por ejemplo, naftaleno-2-sulfónico), naftaleno-1 ,5-dísulfónico, nicotínico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tartárico (por ejemplo, ( + )-L-tartárico), tíociánico, toluenosulfónico (por ejemplo, p-toluenosulfónico), valérico, y xinafoíco. Un subgrupo de las sales de adición de ácido incluye sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, adípico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), aspártico (por ejemplo, L-aspártico), caproico, carbónico, cítrico, dodecanoico, fumárico, galactárico, glucoheptónico, glucónico (por ejemplo, D-glucónico), glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), glicólico, hipúrico, láctico (por ejemplo, ( + )-L-láctico y (j-)-DL-láctico), maleico, palmítico, fosfórico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tartárico (por ejemplo, ( + )-L-tartárico), y tiociánico.
Más particularmente, las sales de adición de ácido formadas con un ácido seleccionado de ácido metanosulfónico y ácido acético, y mezclas de los mismos. En una modalidad, la sal es una sal de adición de ácido formada con ácido metanosulfónico. En otra modalidad, la sal es una sal de adición de ácido formada con ácido acético. Por conveniencia las sales formadas de ácido metanosulfónico y ácido acético pueden ser referidas en la presente invención como las sales de metanosulfonato o mesilato y sales de acetato, respectivamente. En el estado sólido, las sales pueden ser cristalinas o amorfas o una mezcla de las mismas. En una modalidad, las sales son amorfas. En un sólido amorfo, la estructura tridimensional que normalmente existe en una forma cristalina no existe, en las posiciones de las moléculas relativas entre sí en la forma amorfa, son esencialmente aleatorias, ver por ejemplo la publicación de Hancock y Asociados, J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1. En otra modalidad, las sales son substancialmente cristalinas; por ejemplo, son del 50% al 100% cristalinas, y más particularmente pueden ser al menos 50% cristalinas o al menos 60% cristalinas, o al menos 70% cristalinas, o al menos 80% cristalinas, o al menos 90% cristalinas, o al menos 95% cristalinas, o al menos 98% cristalinas, o al menos 99% cristalinas, o al menos 99.5% cristalinas, o al menos 99.9% cristalinas, por ejemplo 100% cristalinas. En una modalidad adicional, las sales son seleccionadas del grupo que consiste en sales que son del 50% al 100% cristalinas, las sales que son al menos 50% cristalinas, las sales que son al menos 60% cristalinas, las sales que son al menos 70% cristalinas, las sales que son al menos 80% cristalinas, las sales que son al menos 90% cristalinas, las sales que son al menos 95% cristalinas, las sales que son al menos 98% cristalinas, las sales que son al menos 99% cristalinas, las sales que son al menos 99.5% cristalinas, y las sales que son al menos 99.9% cristalinas, por ejemplo 100% cristalinas. Más preferentemente, las sales pueden ser aquéllas (o pueden ser seleccionadas del grupo que consiste en aquéllas que) son del 95 al 100% cristalinas, por ejemplo al menos 98% cristalinas, o al menos 99% cristalinas, o al menos 99.5% cristalinas, o al menos 99.6% cristalinas, o al menos 99.7% cristalinas, o al menos 99.8% cristalinas, o al menos 99.9% cristalinas, por ejemplo 100% cristalinas. Un ejemplo de una sal substancialmente cristalina, es una sal cristalina formada con ácido metanosulfónico. Otro ejemplo de sal substancialmente cristalina es una sal cristalina formada con ácido acético.
Las sales, en el estado sólido pueden ser solvatadas (por ejemplo hidratadas) no solvatadas (por ejemplo, anhidro). En una modalidad, las sales son no solvatadas (por ejemplo anhidro). Un ejemplo de una sal no solvatada es la sal cristalina formada con ácido metanosulfónico tal como se define en la presente invención. El término "anhidro" tal como se utiliza en la presente invención, no excluye la posibilidad de la presencia de cierta cantidad de agua, o en la sal (por ejemplo, un cristal de la sal). Por ejemplo, puede haber cierta cantidad de agua presente en la superficie de la sal (por ejemplo, cristal de sal) o cantidades menores dentro del cuerpo de la sal (por ejemplo, cristal). Normalmente, una forma anhidro contiene menos de 0.4 moléculas de agua por molécula de compuesto, y más preferentemente contiene menos de 0.1 moléculas de agua por molécula de compuesto, por ejemplo 0 moléculas de agua. En otra modalidad, las sales son solvatadas. Cuando las sales son hidratadas, pueden contener, por ejemplo hasta tres moléculas de agua de cristalización, más normalmente hasta dos moléculas de agua, por ejemplo, una molécula de agua o dos moléculas de agua. Los hidratos no estoiquiométricos también pueden formarse cuando el número de moléculas de agua presente es menor a uno o de otra manera no es un entero. Por ejemplo, cuando existe menos de una molécula de agua presente, puede ser por ejemplo 0.4, ó 0.5, ó 0.6, ó 0.7, ó 0.8, ó 0.9 moléculas de agua presentes por molécula de compuesto. Otros solvatos incluyen alcoholatos tales como etanolatos e isopropanolatos. Las sales pueden ser sintetizadas a partir del compuesto de origen piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico a través de métodos químicos convencionales tales como los métodos que se describen en la publicación de Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002. Generalmente, dichas sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar el compuesto de origen piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico con el ácido adecuado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de dos; generalmente, se utilizan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonítrilo. Un método para preparar una sal de adición de ácido de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílíco comprende formar una solución de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico de base libre en un solvente (normalmente un solvente orgánico) mezclas de solventes, y tratar la solución con un ácido para formar un precipitado de la sal de adición de ácido. El ácido puede ser agregado como una solución se puede mezclar con el solvente en el cual la base libre es disuelta. El solvente en el cual la base libre es disuelta inicialmente puede ser uno en el cual sea insoluble la sal de adición de ácido del mismo. Como alternativa, el solvente en el cual la base libre es disuelta inicialmente puede ser uno en el cual la sal de adición de ácido sea al menos parcialmente soluble, un diferente solvente en el cual la sal de adición de ácido sea menos soluble, siendo agregada en forma subsecuente de modo que la sal se precipite de la solución. En un método alternativo para formar una sal de adición de ácido, se disuelve piperidín-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico en un solvente que comprende un ácido volátil y opcionalmente un co-solvente, formando de esta manera una solución de la sal de adición de ácido con el ácido volátil, y la solución resultante se concentra o evapora posteriormente para aislar la sal. Un ejemplo de una sal de adición de ácido que puede elaborarse en esta forma es la sal de acetato. En otro aspecto, la combinación de la presente invención incluye una sal de adición de ácido de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico tal como se define en la presente invención, obtenida (o que se puede obtener) tratando un compuesto de la fórmula (X): con un ácido orgánico o inorgánico tal como se define en la presente invención, diferente ácido clorhídrico, en un solvente orgánico para eliminar el grupo terbutiloxicarbonilo y formar una sal de adición de ácido de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pírazol-3-carboxílico con el ácido orgánico o inorgánico, y opcionalmente aislar la sal de adición de ácido formada de esta manera. La sal normalmente se precipita del solvente orgánico conforme es formada, y por lo tanto puede ser aislada mediante separación del sólido de la solución, por ejemplo mediante filtración. Una forma de sal puede ser convertida a la base libre y opcionalmente a otra forma de sal a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la base libre puede ser formada pasando la solución de sal a través de una columna que contiene una fase estacionaria de amina (por ejemplo, columna Strata-NH2). Como alternativa, una solución de la sal en agua puede ser tratada con carbonato de sodio para descomponer la sal y precipitar la base libre. La base libre posteriormente puede ser combinada con otro ácido a través de uno de los métodos descritos anteriormente o en cualquier parte de la presente invención. La forma de sal de metanosulfonato es particularmente conveniente debido a su buena estabilidad a temperaturas elevadas y en condiciones de alta humedad relativa, su no higroscopicidad (tal como se define en la presente invención) ausencia de formación de polimorfos e hidratos, y estabilidad en condiciones acuosas. Además, tiene excelente solubilidad en agua y tiene mejores propiedades fisioquímicas (tal como punto de fusión alto) con relación a otras sales. El término "estable" o "estabilidad" tal como se utiliza en la presente invención, incluye estabilidad química y estabilidad en estado sólido (físico). El término "estabilidad química" significa que el compuesto puede ser almacenado en una forma aislada o en la forma de una formulación en la cual se proporcionan mezclas con adiciones, por ejemplo, con vehículos, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en la presente invención, bajo condiciones de almacenamiento normales, con poca o nada de degradación o descomposición química. La "estabilidad de estado sólido" significa que el compuesto puede ser almacenado en una forma sólida aislada, o la forma de una formulación sólida en la cual se proporciona en mezcla con adiciones, por ejemplo, con vehículos, diluyentes y adyuvantes farmacéuticamente aceptables tal como se describe en la presente invención, bajo condiciones de almacenamiento normales, con poca o nada de transformación de estado sólido (por ejemplo, hidratación, deshidratacíón, solvatización, desolvatización, cristalización, recristalización, o transición de fase de estado sólido). Los términos "no higroscópico" y "sin higroscopicidad" y términos relacionados tal como se utiliza en la presente invención, se refieren a substancias que absorben menos del 5% en peso (con relación a su propio peso) de agua cuando se exponen a condiciones de alta humedad relativa, por ejemplo 90% de humedad relativa, y/o no pasan por cambios en la forma cristalina en condiciones de alta humedad y/o no absorben agua en el cuerpo del cristal (agua interna) en condiciones de alta humedad relativa. Las sales preferidas para utilizarse en las combinaciones de la presente invención, son sales de adición de ácido (tales como mesilato y acetato y mezclas de los mismos tal como se define en la presente invención) que tienen una solubilidad en un vehículo líquido determinado (por ejemplo agua), mayor a 15 mg/ml del vehículo líquido (por ejemplo, agua), más normalmente mayor a 20 mg/ml, preferentemente mayor a 25 mg/ml y más preferentemente mayor a 30 mg/ml. En otro aspecto, se proporciona una combinación que comprende una solución acuosa que contiene una sal de adición de ácido de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (tal como el mesilato y acetato y mezclas de los mismos tal como se define en la presente invención, y preferentemente el mesilato) en una concentración mayor a 15 mg/ml, normalmente mayor a 20 mg/ml, preferentemente mayor a 25 mg/ml, y más preferentemente mayor a 30 mg/ml. En una modalidad preferida, la combinación comprende una solución acuosa que contiene una sal de adición de ácido de piperídin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico seleccionado de una sal de acetato o metanosulfonato o una mezcla de las mismas en una concentración mayor a 15 mg/ml, normalmente mayor a 20 mg/ml, preferentemente mayor a 25 mg/ml, y más preferentemente mayor a 30 mg/ml. En otro aspecto, la combinación de la presente invención incluye una solución acuosa de una sal de adición de ácido de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico (tal como el mesilato y acetato y mezclas de los mismos tal como se define en la presente invención), en donde la solución acuosa tiene un pH de 2 a 12, por ejemplo 2 a 9, y más particularmente 4 a 7. En la solución acuosa definida anteriormente, la sal de adición de ácido puede ser cualquiera de las sales aquí descritas, pero en una modalidad preferida, es una sal de mesilato o acetato tal como se define en la presente invención, y en particular la sal de mesilato. Las combinaciones de la presente invención pueden incluir una solución acuosa de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico en forma protonada junto con uno o más contra-iones opcionalmente uno o más contra-iones adicionales. En una modalidad, uno de los contra-iones es seleccionado de metanosulfonato y acetato. En otra modalidad, uno de los contra-iones es procedente del amortiguador de la formulación tal como se describe en la presente invención, tal como acetato. En una modalidad adicional puede haber uno o más contra-iones adicionales tales como un ion de cloruro (por ejemplo, de solución salina). Las combinaciones de la presente invención pueden incluir una solución acuosa de piperidin-4-ilamida del ácido 4-82,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazol-3-carboxílico en la forma protonada junto con uno o más contra-iones seleccionados de metanosulfonato y acetato y opcionalmente uno o más contraiones adicionales tales como ¡ón de cloruro. En la situación en donde existe más de un contra-ión, la solución acuosa de piperidin-4-ilamida del ácido 4-82,6-dicloro-benzoilamíno)-1 H-pirazol-3-carboxílico en forma protonada contendrá potencialmente una mezcla de contra-iones, por ejemplo una mezcla de contra-iones de metanosulfonato y acetato, y opcionalmente uno o más contra-iones adicionales, tales como ion de cloruro. Las combinaciones de la presente invención pueden incluir una solución acuosa de piperidin-4-ilamida del ácido 4-82,6-dicloro-benzoilamíno)-1 H-pirazol-3-carboxílico en forma protonada junto con uno o más contra-iones seleccionados de metanosulfonato y acetato y opcionalmente uno o más contraiones adicionales tales como ion de cloruro y una mezcla de los mismos. Las soluciones acuosas pueden ser formadas inter alia, disolviendo una sal de mesilato en una solución de iones de acetato (por ejemplo, amortiguador de acetato) o disolviendo una sal de acetato en una solución de ¡ones de mesilato. El mesilato y los iones de acetato pueden encontrarse en la solución en una proporción de mesilato:acetato de desde 10:1 o menos, por ejemplo 10:1 a 1:10, más preferentemente menos de 8:1, o menos de 7:1, o menos de 6:1, o menos de 5:1, o menos de 4:1, o menos de 3:1, o menos de 2:1, o menos de 1:1, más particularmente de 1:1 a 1:10. En una modalidad, el mesilato y los iones de acetato se encuentran en la solución en una proporción de mesilato:acetato de desde 1:1 a 1:10, por ejemplo 1:1 a 1:8, ó 1:1 a 1:7 ó 1:1 ó 1:6 ó 1:1 a 1:5, por ejemplo aproximadamente 1:4.8. Las soluciones acuosas de las sales pueden ser amortiguadas o no amortiguadas, pero en una modalidad son amortiguadas.
En el contexto de la sal de adición de ácido formada con ácido metanosulfónico, un regulador preferido es un regulador formado de ácido acético y acetato de sodio, por ejemplo, en un pH de solución de aproximadamente 4.6. En este pH y en el amortiguador de acetato, la sal de ácido metanosulfóníco tiene una solubilidad de aproximadamente 35 mg/ml. Las sales para utilizarse en las combinaciones de la presente invención normalmente son sales farmacéuticamente aceptables y los ejemplos de sales aceptables se describen en la publicación de Berge y Asociados, 1977, "Pharmaceutícally Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, páginas 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también pueden ser preparadas como formas de intermediario que pueden ser convertidas posteriormente en sales farmacéuticamente aceptables. Dichas formas de sal no farmacéuticamente aceptables de las mismas, también forman parte de la presente invención. Actividad Biológica Los agentes auxiliares de las combinaciones de la presente invención, tienen actividad contra varios cánceres. Los compuestos de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil), u (VIII) y subgrupos de los mismos, son inhibidores o moduladores (en particular inhibidores) de una o más cinasas dependientes de ciclina y/o cinasas de sintasa de glicógeno, y en particular, una o más cinasas dependientes de ciclina seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, y CDK9, y más particularmente seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, y CDK9. Los compuestos preferidos de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil), u (VIII) y subgrupos de los mismos, son compuestos que inhiben una o más cinasas CDK seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK4, y CDK9, por ejemplo CDK1 y/o CDK2. Los compuestos de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil), u (VIII) y subgrupos de los mismos, pueden modular o inhibir GSKs, tal como la cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3). Como consecuencia de su actividad en modular o inhibir la cinasas CDK y/o cinasas de sintasa de glicógeno, y la actividad de los agentes auxiliares aquí descritos, las combinaciones de la presente invención se espera que sean útiles en proporcionar un medio de detención, o recuperación de control de, el ciclo celular en células que se dividen en forma anormal. Por consiguiente se anticipa que los compuestos probarán utilidad en el tratamiento o prevención de padecimientos proliferativos, tales como cánceres. CDKs juegan un papel importante en la regulación del ciclo celular, apoptosis, transcripción, diferenciación, y función CNS. Por consiguiente, los inhibidores CDK pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades en los cuales existe un padecimiento de proliferación, apoptosis o diferenciación tal como cáncer. En particular, los tumores RB + ve pueden ser particularmente sensibles a inhibidores CDK. Los tumores RB-ve también pueden ser sensibles a inhibidores CDK. Los ejemplos de cánceres que pueden inhibidos, incluyen pero no se limitan a, carcinoma, por ejemplo un carcinoma de la vejiga, seno, colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon, y adenoma de colon), riñon, epidermis, hígado, pulmón, por ejemplo adenocarcinoma, cáncer de pulmón de célula pequeña y carcinomas de pulmón de célula no pequeña, esófago, vejiga irritada, ovario, páncreas, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino, estómago, cervical, tiroides, próstata o piel, por ejemplo carcinoma de célula escamosa; un tumor hematopoiético de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, linfoma de célula-B, linfoma de célula-T, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfoma de célula velluda o linfoma de Burkett; un tumor hematopoiético de linaje mieloide, por ejemplo leucemias mielogenosas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico, o leucemia promielocítico; cáncer folicular de tiroides; un tumor de origen mesenquimal, por ejemplo fibrosarcoma o abdomiosarcoma, un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentosum; queratoctantoma; cáncer folicular de tiroides; sarcoma de Kaposi, linfoma de célula-B y leucemia linfocítica crónica. Los cánceres pueden ser cánceres los cuales son sensibles a inhibición de cualquiera de una o más cinasas dependientes de ciclina seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, y CDK6, por ejemplo, una o más cinasas CDK seleccionadas de CDK1, CDK2, CDK4, y CDK5, por ejemplo CDK1 y/o CDK2. Si un cáncer en particular es uno de los cuales es sensible a inhibición a través de una cinasa dependiente de ciclina, puede determinarse por medio de un ensayo de crecimiento celular, tal como se establece en los ejemplos que se encuentran más adelante o a través de un método tal como se establece en la sección con el encabezado "Métodos de Diagnóstico". Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, usos y métodos de la presente invención para tratar una enfermedad o condición que comprende el crecimiento de células anormal, la enfermedad o condición que comprende el crecimiento de células anormal en una modalidad, es un cáncer. Un grupo de cánceres incluye cánceres de seno humano (por ejemplo tumores de seno primarios, cáncer de seno de nodo negativo, adenocarcinomas de ducto invasivo de seno, cánceres de seno no endometrioide); y linfomas de células manto. Además, otros cánceres son cánceres colorrectales y endometriales. Otro subgrupo de cánceres incluye cáncer de seno, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer escamoso, y carcinomas de pulmón de célula no pequeña. Un subgrupo adicional de cánceres incluye un cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de colon, cáncer de seno, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, y leucemia linfocítica crónica. Un subgrupo aún adicional de cánceres incluye cáncer de seno, cáncer colorrectal, cáncer de ovario y carcinoma de pulmón de célula no pequeña. Un subgrupo adicional de cánceres incluye cáncer colorrectal, cáncer de ovario, y carcinoma de pulmón de célula no pequeña. Otro subgrupo de cánceres incluye tumores hematopoiéticos de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica crónica, linfoma de célula manto y linfoma de célula B (tal como linfoma de célula B grande, difuso). Un cáncer en particular es leucemia linfocítica crónica. Otro cáncer en particular es linfoma de célula mantle. Otro cáncer en particular es linfoma de célula B grande, difuso. La actividad de los compuestos de la presente invención como inhibidores o moduladores de cinasa dependiente de ciclina y/o cinasas de sintasa de glucógeno (por ejemplo, GSK-3) se puede medir utilizando los ensayos establecidos en los ejemplos que se encuentran más adelante y el nivel de actividad exhibido por un compuesto determinado puede ser definido en términos del valor IC50. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor IC50 menor a 1 micromol, más preferentemente menor a 0.1 micromoles. Métodos para la preparación de compuestos de la fórmula (I) de la presente invención Los compuestos de la fórmula (I) y los diversos subgrupos de los mismos se pueden preparar de acuerdo con métodos sintéticos bien conocidos para los expertos en la técnica. A menos que se manifieste lo contrario, R1, R2, R3, Y, X, y A son tal como se definió anteriormente. En esta sección, tal como en las otras secciones de la presente solicitud, las referencias a la fórmula (I) deben tomarse para referirse también a las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil), u (VIII) y subgrupos de los mismos, a menos que el contexto lo indique de otra manera. Los compuestos de la fórmula (I), en donde R1-A- forma un grupo acilo R1-CO-, pueden ser preparados haciendo reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula R1-C02H ó un derivado ¡nactivado del mismo con un 4-amino-pirazole substituido en forma adecuada tal como se muestra en el esquema 1.
(Xll) Esquema 1 El material de partida para la ruta sintética mostrada en el esquema 1, es el ácido 4-nitro-pirazole-3-carboxílíco (X) el cual puede ser ya sea obtenido comercíalmente o puede ser preparado mediante nitración del compuesto carboxi de pirazole no substituido-4. El ácido carboxílíco de 4-nítro-pirazole (X), o un derivado reactivo del mismo, se hace reaccionar con la amina H2N-Y-R2 para producir 4-nitro-amida (XI). La reacción de acoplamiento entre el ácido carboxílico (X) y la amina se lleva a cabo preferentemente en la presencia de un reactivo del tipo comúnmente utilizado en la formación de ligaduras de péptido. Los ejemplos de dichos reactivos incluyen 1,3-dicíclohexilcarbodi-imída (DCC) (Sheehan y Asociados, J. Amer.
Chem. Soc. 1955, 77, 1067), 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (referido en la presente invención ya sea como EDC ó EDAC aunque también conocido en la técnica como EDCl y WSCDI) (Sheehan y Asociados, J. Org. Chem. 1961, 26, 2525), agentes de acoplamiento a base de uronio tales como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y agentes de acoplamiento a base de fosfonio, tales como hexafluorofosfato de 1-benzo-triazoliloxitris-(pirrolidino)fosfonio (PyBOP) (Castro y Asociados, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205). Los agentes de acoplamiento a base de carbodi-ímida se utilizan convenientemente en combinación con 1-hidroxi-7-azabenzotriazole (HOAt) (L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc. 1993, 115, 4397) ó 1 -hidroxíbenzotriazol (HOBt) (Konig y Asociados, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). Los agentes de acoplamiento preferidos incluyen EDC (EDAC) y DCC en combinación con HOAt ó HOBt. La reacción de acoplamiento normalmente se lleva a cabo en un solvente no prótico, no acuoso tal como acetonitrilo, dioxano, dimetilsulfóxído, diclorometano, dimetilformamida, ó N-metilpirrolídina, o en un solvente acuoso opcionalmente junto con uno o más co-solventes mezclables. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o, cuando los reactivos son menos reactivos (por ejemplo en el caso de anilinas con deficiencia de electrones que contienen grupos de extracción de electrones tales como grupos sulfonamida) a una temperatura adecuadamente elevada. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base sin interferencia, por ejemplo, una amina terciaría tal como trietilamína ó N,N-diisopropiletilamina. Como alternativa, un derivado reactivo del ácido carboxílico, por ejemplo, un anhídrido o cloruro de ácido, se pueden utilizar. La reacción con un derivado reactivo tal como anhídrido normalmente se logra agitando la amina y anhídrido a temperatura ambiente en la presencia de una base tal como píridina. Las aminas de la fórmula H2N-Y-R3 pueden obtenerse de fuentes comerciales o pueden ser preparadas a través de cualquiera de una gran cantidad de métodos sintéticos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica, ver por ejemplo la publicación de Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edición, John Wiley & Sons, 1992, y Organic Synthesis, Volúmenes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, y ver también los métodos descritos en la sección experimental que se encuentra más adelante. La amida de nitro-pirazole (XI) se reduce para producir el compuesto 4-amino correspondiente de la fórmula (XII). La reducción se puede llevar a cabo a través de métodos estándar tales como hidrogenación catalítica, por ejemplo en la presencia de paladio sobre carbono en un solvente polar tal como etanol o dimetilformamída a temperatura ambiente. Como alternativa, la reducción se puede llevar a cabo utilizando un agente de reducción tal como cloruro de estaño (II) en etanol, normalmente con calentamiento, por ejemplo a la temperatura de reflujo del solvente. El compuesto de 4-amino-pirazole (Xll), posteriormente se hace reaccionar con un ácido carboxílico de la fórmula R -C02H, o un derivado reactivo del mismo, utilizando los métodos y condiciones descritos anteriormente para la formación de la amida (XI), para producir un compuesto de la fórmula (I). Los ácidos carboxílicos de la fórmula R1-C02H, pueden obtenerse comercialmente o pueden ser sintetizados de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica, ver por ejemplo la publicación de Advanced Organic Chemistry and Organic Synthesis, cuyos detalles se proporcionaron anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales X es un grupo R1-A-NR4, en donde A es un enlace, pueden ser preparados a partir de los compuestos 4-amino de la fórmula (XM) a través de un número de métodos. La aminación reductiva con un aldehido o cetona substituida en forma adecuada pueden llevarse a cabo en la presencia de una variedad de agentes de reducción (ver la publicación de Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edición, John Wiley & Sons, 1992, páginas 898-900. Por ejemplo, la aminación reductiva puede llevarse a cabo en la presencia de triacetoxiborohidruro de sodio en la presencia de un solvente aprótico, tal como diclorometano en o cerca de temperatura ambiente. Los compuestos en los cuales X es un grupo R1-A-NR4, en donde A es un enlace también pueden ser preparados a través de la reacción del compuesto de pirazole 4-amino (Xll) con un compuesto de la fórmula R1-L en una reacción de desplazamiento nucleofílico, en donde L es un grupo de partida tal como halógeno. En una ruta sintética alternativa, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados a través de la reacción de un compuesto de la fórmula (Xlll) con un compuesto de la fórmula R3-Y-NH2. La reacción se puede llevar a cabo utilizando las condiciones de acoplamiento de amida descritas anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde A es NH(C = 0) se pueden preparar utilizando métodos estándar para la síntesis de ureas. Por ejemplo, dichos compuestos pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de aminopirazole de la fórmula (XII) con un fenilisocianato substituido en forma adecuada en un solvente polar tal como DMF. La reacción se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (I) en donde A es 0(C = 0) se pueden elaborar utilizando métodos estándar para la síntesis de carbamatos, por ejemplo a través de la reacción de un compuesto pirazole de amino de la fórmula (XII) con un derivado de cloroformato de la fórmula R1-0-C(0)-CI bajo condiciones bien conocidas para los expertos en la técnica. Compuestos de la fórmula (I) en donde A es S02, se pueden preparar a partir de compuestos-amino de la fórmula (Xll)a través de métodos estándar para la formación de sulfonamidas. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (XII) pueden hacerse reaccionar con cloruro de sulfonílo de la fórmula R1S02CI o anhídridos de la fórmula (R1S02)20. La reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente aprótico tal como acetonitrilo o hidrocarburo clorinado (por ejemplo diclorometano) en la presencia de una base sin interferencia tal como amina terciaria (por ejemplo, trietilamina) o piridina, o diisopropiletilamina (base Hunigs). Como alternativa, cuando la base es un líquido, como en el caso con piridina, la propia base puede utilizarse como el solvente para la reacción. Compuestos en donde X es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene un elemento de anillo de átomo de carbono enlazado al grupo pirazole, se pueden preparar a través de las secuencias de reacciones establecidas en el esquema 2. Tal como se muestra en el ejemplo 2, un aldehido (XIV) (en el cual X es un grupo arilo o heteroarilo enlazado-C tal como fenilo) se condensa con malononitrilo para producir el alquino (XVI). La reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente polar tal como etanol en la presencia de una base tal como piperidina, normalmente con calentamiento. La alquina (XVI), posteriormente se hace reaccionar con trimetilsilildiazometano en la presencia de un litio de alquilo, tal como litio de butilo, para producir pirazole-3-nitrilo de 5-tri meti I si M I o (XVll). La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico seco tal como THF bajo una atmósfera de protección (por ejemplo, nitrógeno) a una temperatura reducida (por ejemplo, -78°C). El nitrilo (XVll) es hidrolizado con un hidróxido de metal álcali tal como hidróxido de potasio para producir el ácido (XIX) y/o la amida (XVll). Cuando se forma una mezcla de ácido y amida, pueden separarse de acuerdo con métodos estándar tales como cromatografía. El ácido (XIX) posteriormente puede ser acoplado con una amina de la fórmula R3-Y-NH2 bajo condiciones de acoplamiento de amida típicos del tipo que se describió anteriormente para producir el compuesto de la fórmula (I).
N2 (XIX) Esquema 2 Como alternativa, los compuestos de la fórmula (I), en los cuales X es un grupo arilo o heteroarilo enlazado-C, tal como fenilo, pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (XX): en donde "Hal" es un halógeno tal como cloro, bromo, o yodo, por medio de una reacción de acoplamiento Suzuki con el boronato de arilo o heteroarilo adecuado. La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones típicas de Acoplamiento Suzuki en la presencia de un catalizador de paladio tal como bis-(tri-t-butilfosfina)paladio y una base (por ejemplo un carbonato tal como carbonato de potasio). La reacción se puede llevar a cabo en un sistema de solvente acuoso, por ejemplo etanol acuoso, y la mezcla de reacción se somete normalmente a calentamiento, por ejemplo a una temperatura en exceso de 100°C. Los compuestos de la fórmula (XX) se pueden preparar a partir de compuestos amino-pírazole de la fórmula (Xll), por medio de la reacción Sandmeyer (ver la publicación de Advanced Organic Chemistry, 4a edición, por Jerry March, John Wiley & Sons, 1992, páginas 723) en donde el grupo amino se convierte a un grupo diazonio a través de la reacción con ácido nitroso, y el compuesto diazonio posteriormente se hace reaccionar con un haluro de cobre (I), tal como Cu(l)CI ó C u ( I ) I .
Una vez formado, se puede transformar un compuesto de la fórmula (I) en un otro compuesto de la fórmula (I) utilizando procedimientos de química estándar bien conocidos en la técnica. Para ejemplos de interconversiones de grupo funcional ver por ejemplo la publicación de Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), y Organic Syntheses, Volúmenes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995. Los materiales de partida para las rutas sintéticas mostrados en los esquemas anteriores, por ejemplo, los pirazoles de la fórmula (X), pueden ser ya sea obtenidos comercialmente o pueden ser preparados a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica. Pueden obtenerse, utilizando métodos conocidos, por ejemplo a partir de cetonas, tal como en un proceso descrito en la Patente EP308020 (Merck), o los métodos que se describen en la publicación de Schmidt in Helv. Chim. Acta., 1956, 39, 986-991 y Helv. Chim. Acta., 1958, 41, 306-309. Como alternativa, pueden obtenerse mediante conversión de un pirazole comercialmente disponible, por ejemplo aquéllos que contienen funcionalidades de halógeno, nitro, éster, o amida, a pirazoles que contienen la funcionalidad descrita a través de métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, en 3-carboxi-4-nitropirazole, el grupo nitro puede ser reducido a una amina a través de métodos estándar. Un ácido 4-nitro-pirazole-3-carboxílico (Xll) puede ser ya sea obtenido comercialmente o puede ser preparado mediante nitración del compuesto de carboxi de pirazole no substituido-4 correspondiente, y los pirazoles que contienen un halógeno, pueden ser utilizados en reacciones de acoplamiento con química de estaño o paladio. Grupos de Protección En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción tenga lugar en un lugar no deseado en la molécula. Los ejemplos de grupos de protección, y métodos para proteger y desproteger grupos funcionales, se pueden encontrar en la publicación de Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3a Edición; John Wiley and Sons, 1999). Se puede proteger un grupo hidroxi, por ejemplo, como un éter (-OR) o un éster (-OC( = 0)R), por ejemplo, como: un éter t-butílico; un éter tetrahídropiranílico (THP); un éter bencílico, benzhidrílico, (difenilmetílico), o tri(trifenilmetílico); un éter tri m eti I si I í I i co o t-butildímetilsilílico, o un éster acetílico (-OC( = 0)CH3, -OAc). Se puede proteger un grupo de aldehido o cetona, por ejemplo, en la forma de un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en donde el grupo carbonilo (>C = 0) se convierte a un diéter (>C(OR)2), a través de la reacción, por ejemplo, con un alcohol primario. El grupo de aldehido o cetona se regenera fácilmente mediante hidrólisis utilizando un gran exceso de agua en la presencia de ácido. Se puede proteger un grupo amino, por ejemplo, en la forma de una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo, tal como: amida de metilo (-NHCO-CH3); amida de benciloxí (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz ó NH-Z); como una amida de t-butoxi (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una amida de 2-bifenil-2-propoxi (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), en la forma de una amida de 9-fluorenilmetoxi (-NH-Fmoc), en la forma de una amida 6-nitroveratriloxi (-NH-Nvoc), en la forma de una amida 2-trimetilsililetiloxi (-NH-Teoc), en la forma de una amida 2,2,2-tricloroetiloxi (-NH-Troc), en la forma de una amida aliloxi (-NH-Alloc), o en la forma de una amida 2-(fenilsulfonil)etiloxi (-NH-Psec). Por ejemplo, en el esquema 1 anterior, cuando la porción R3 en la amina H2N-Y-R3, contiene un segundo grupo amino, tal como un grupo amino cíclico (por ejemplo, un grupo de piperidina o pirrolidina) el segundo grupo amino puede ser protegido por medio de un grupo de protección tal como se definió anteriormente, siendo un grupo preferido el grupo ter-butiloxicarbonilo (Boc). Cuando no se requiere una modificación subsecuente del segundo grupo amino, el grupo de protección puede ser llevado a través de la secuencia de reacción para producir una forma protegida-N de un compuesto de la fórmula (I), el cual posteriormente puede ser desprotegido a través de métodos estándar (por ejemplo, tratamiento con ácido en el caso del grupo Boc), para producir el compuesto de la fórmula (I).
Otros grupos de protección para aminas, tales como aminas cíclicas y grupos N-H heterocíclicos, incluyen grupos toluenosulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo), grupos bencilo tales como un grupo para-metoxíbencilo (PMB) y grupos tetrahidropiranilo (THP). Un grupo de ácido carboxílico puede ser protegido en la forma de un éster, por ejemplo, en la forma de: un éster C1-7 alquílico (por ejemplo éster metílico; éster t-butílico); un éster d-7 haloalquílico (por ejemplo, éster C?-7 trihaloalquílico); un éster tri-C?_7 alquílsilílico; o un éster C5-20 aril-C?-7 alquílico (por ejemplo, éster bencílico; un éster nitrobencílico); o como una amida, por ejemplo, una amida de metilo. Se puede proteger un grupo tiol, por ejemplo, como un tioéter (-SR), por ejemplo, en la forma de: un tioéter bencílico; un éter acetamidometilíco (-S-CH2NHC( = 0)CH3). Aislamiento y purificación de los compuestos de la presente invención Los compuestos de la presente invención pueden ser aislados y purificados de acuerdo con las técnicas estándar conocidas para los expertos en la técnica. Una técnica de utilidad particular en purificar los compuestos, es cromatografía líquida de preparación que utiliza espectrometría de masa como un medio para detectar los compuestos purificados que emergen de la columna de cromatografía. El LC-MS de preparación es un método estándar y efectivo utilizado para la purificación de moléculas orgánicas pequeñas tales como los compuestos aquí descritos Los métodos para cromatografía liquida (LC) y espectrometría de masa (MS), pueden ser vanados para proporcionar una mejor separación de los materiales crudos y una detección mejorada de las muestras mediante MS La optimización del método LC de gradiente de preparación implicará diversas columnas, eluentes y modificadores volátiles y gradientes Los métodos son bien conocidos en la técnica para optimizar métodos LC-MS de preparación, y posteriormente utilizarlos para purificar compuestos Dichos métodos se describen en la publicación de Rosentreter R, Huber U, Recolección de Fracción Óptima en LC/MS de Preparación, J Comb Chem , 2004, 6(2), 159-64 y Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Desarrollo de plataforma de espectrómetro de masa/cromatografía líquida de preparación de alto rendimiento acostumbrada para la purificación de preparación y análisis analítico de bibliotecas de compuesto, J Comb Chem , 2003, 5(3), 322-9 Un ejemplo de dicho sistema para purificar compuestos a través de LC-MS de preparación, se describe más adelante en la sección de Ejemplos de la presente solicitud (bajo el encabezado "Sistema LC-MS de purificación dirigida por masa") Sin embargo, se podría apreciar que se pueden utilizar sistemas y métodos alternativos a los descritos En particular, los métodos a base de LC de preparación de fase normal deben ser utilizados en lugar de los métodos de fase inversa aquí descritos. La mayoría de los sistemas LC-MS de preparación utilizan LC de fase inversa y modificadores ácidos volátiles, ya que el método es muy efectivo para la purificación de moléculas pequeñas, y debido a que los eluentes son compatibles con espectrometría de masa de electrorrocío de iones positivos. Al emplear otras soluciones cromatográficas, por ejemplo, LC de fase normal, los modificadores básicos, de fase móvil amortiguados en forma alternativa, etc., tal como se señala en los métodos analíticos que se describen más adelante, pueden ser utilizados en forma alternativa para purificar los compuestos. Agentes auxiliares para utilizarse de acuerdo con la presente invención El agente auxiliar para utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención, se seleccionan de las siguientes clases: 1. hormonas, agonistas de hormonas, antagonistas de hormonas, y agentes de modulación de hormonas (incluyendo antiandrógenos, antiestrógenos, y GNRAs); 2. anticuerpos monoclonales (por ejemplo, para uno o más antígenos de superficie celular); 3. agentes de alquilación (incluyendo aziridina, mostaza de nitrógeno, y agentes de alquilación de nitrosourea); 4. uno o más inhibidores CDK adicionales; 5. agentes anticáncer; y 6. una combinación de dos o más de las clases anteriores. Los agentes anticáncer preferidos para utilizarse en las combinaciones de la presente invención, se pueden seleccionar de las siguientes clases: 1. inhibidores COX-2; 2. inhibidores HDAC; 3. inhibidores de metiltransferasa de ADN; 4. inhibidores de proteasoma; 5. una combinación de dos o más de las clases anteriores. Una referencia a un agente auxiliar en particular de la presente invención (por ejemplo una referencia a, hormona, agonista hormonal, antagonista hormonal, agente de modulación de hormonas) pretende incluir formas iónicas, de sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferentemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, y más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos). 1 • Hormonas, agonistas de hormonas, antagonistas de hormonas, y agentes de modulación de hormonas En una modalidad de la presente invención, el agente auxiliar es una hormona, agonista de hormona, antagonista de hormona, o agente de modulación de hormonas. Definición: los términos "antiandrógeno", "antíestrógeno", "agente antiandrógeno" y "agente antiestrógeno" tal como se utilizan en la presente invención, se refieren a aquéllos que se describen en la presente invención y análogos de los mismos, incluyendo las formas iónicas de sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, éster, profármacos, isótopos, y formas protegidas de los mismos (preferentemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, y más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos) tal como se describió anteriormente. Actividad biológica: las hormonas, agonistas de hormonas, antagonistas de hormonas, y agentes de modulación de hormonas (incluyendo los agentes antiandrógenos y antiestrógenos) trabajan a través de una o más acciones farmacológicas, tal como se describió en la presente invención, han sido identificados como agentes anticáncer adecuados. Antecedentes técnicos: la terapia hormonal juega un papel importante en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, en donde los tumores se forman en tejidos que son sensibles a control de crecimiento hormonal, tal como los senos y la próstata. Por lo tanto, por ejemplo, los estrógenos promueven el crecimiento de ciertos cánceres de seno y la testosterona promueve el crecimiento de ciertos cánceres de próstata. Ya que el crecimiento de dichos tumores depende de hormonas específicas, se han llevado a cabo investigaciones considerables para investigar si es posible afectar el crecimiento de un tumor, incrementando o disminuyendo los niveles de ciertas hormonas en el cuerpo. La terapia hormonal intenta controlar el crecimiento del tumor en estos tejidos sensibles a hormonas, manipulando la actividad de las hormonas. Con respecto al cáncer de seno, el crecimiento de tumor es estimulado por estrógenos, y los agentes antiestrógeno, han sido propuestos por lo tanto y ampliamente utilizados para el tratamiento de este tipo de cáncer. Uno de los agentes más ampliamente utilizados de dichos agentes, es tamoxifeno, el cual es un inhibidor competitivo del estradiol, que enlaza al receptor de estrógenos (ER). Cuando se enlazan al ER, el tamoxifeno induce un cambio en la forma tridimensional del receptor, inhibiendo su enlace al elemento de respuesta de estrógenos en el ADN. Bajo condiciones fisiológicas normales, la estimulación de estrógenos incrementa la producción de células de tumor para transformar la célula de crecimiento de (TGF-b), un inhibidor autocrino del crecimiento de célula de tumor. Al bloquear estas trayectorias, el efecto neto del tratamiento con tamoxifeno es disminuir la estimulación autocrina del crecimiento de cáncer en el seno. Además, el tamoxifeno disminuye la producción local del factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1), rodeando tejidos: IGF-1 es un factor de crecimiento paracrino de la célula de cáncer de seno (Jordán y Murphy, Endocr. Rev., 1990, 1 1; 578-610). El tamoxifeno es el tratamiento endocrino de elección para las mujeres post-menopáusicas con cáncer de seno metastático o que están en alto riesgo de recurrencias de la enfermedad. El tamoxifeno también se utiliza en mujeres pre-menopáusicas con tumores positivos-ER. Existen varios efectos secundarios potenciales del tratamiento de tamoxifeno a largo plazo, por ejemplo la posibilidad de cáncer endometrial y el surgimiento de eventos tromboembólicos. Otros antagonistas de receptores de estrógenos o moduladores de receptor de estrógenos selectivos (SERMs) incluye fulvestrant, toremifeno, y raloxifeno. El fulvestrant, el cual es el nombre químico de 7-a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)-nonil]-estra-1,3,5-(10)-tíen-3,17-beta-diol, se utiliza como un tratamiento de segunda línea de cáncer de seno avanzado, aunque los efectos secundarios incluyen bochornos y estimulación endometrial. El toremifeno es un SERM no esteroidal, el cual tiene el nombre químico de 2-(4-[(Z)-4-cloro-1,2-difenil-1-butenil]-fenoxi)-N,N-dimetiletilamina, y se utiliza para el tratamiento de cáncer de seno metastático, incluyendo los efectos secundarios bochornos, náuseas y mareos. El raloxifeno es un SERM de benzotiofeno, el cual tiene un nombre químico de clorhidrato de [6-hidrox¡-2-(4- hidroxi fe nil)benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-fenil]-metanona, y está siendo investigado para el tratamiento de cáncer de seno, incluyendo los efectos secundarios bochornos y calambres en las piernas. Con respecto al cáncer de próstata, dichas células de cáncer tienen un alto nivel de expresión del receptor de andrógenos, y los antiandrógenos por lo tanto han sido utilizados para tratar la enfermedad. Los antíandrógenos son antagonistas receptores de andrógenos que enlazan al receptor de andrógenos y previenen que se enlace la dihidrotestosterona. La dihidrotestosterona estimula el nuevo crecimiento de células en la próstata, incluyendo células de próstata cancerosas. Un ejemplo de un antiandrógeno es dicalutamída, el cual tiene el nombre químico de (R,S)-N-(4-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3- (trifluorometíl)propanamida, y ha sido aprobado para utilizarse en combinación con análogos de la hormona de liberación de hormona de luteinización (LHRH), para el tratamiento de cáncer de próstata avanzado, incluyendo los efectos laterales bochornos, dolor de huesos, hematuria y síntomas gastrointestinales. Un tipo adicional de tratamiento de cáncer hormonal comprende el uso de análogos de progestina. La progestina es la forma sintética de la progesterona. La progesterona es una hormona segregada por los ovarios y revestimiento endometrial del útero. Actuando junto con los estrógenos, la progesterona promueve el desarrollo de los senos y el crecimiento de células endometriales durante el ciclo menstrual. Se considera que las progestinas pueden actuar suprimiendo la producción de estrógenos procedentes de las glándulas suprarrenales (una fuente alternativa particularmente en mujeres post-menopáusicas) disminuyendo los niveles de receptor de estrógenos, o alterando el metabolismo de hormonas de tumor. Los análogos de progestina son comúnmente utilizados en el manejo de cáncer uterino avanzado. También pueden ser utilizados para tratar cáncer de seno avanzado, aunque este uso es menos común, debido a las numerosas opciones disponibles de tratamiento antiestrógenos. Ocasionalmente, los análogos de progestina se utilizan como terapia hormonal para cáncer de próstata. Un ejemplo de un análogo de progestina es acetato de megestrol (acetato de megestrel e.k.s), el cual tiene el nombre química 17a-acetoxi-6-metilpregna-4,6-dien-3,20-diona, y es un inhibidor putativo de la producción de gonadotropina pituitaria con una disminución resultante en la secreción de estrógenos. El profármaco se utiliza para el tratamiento paliativo de carcinoma avanzado del seno o endometrio (por ejemplo, enfermedad recurrente, no operable o metastática), incluyendo los efectos secundarios edemas o episodios tromboembólicos. Preferencias y modalidades específicas: un agente antiestrógenos particularmente preferido para utilizarse de acuerdo con la presente invención, es tamoxifeno. El tamoxifeno está comercialmente disponible por ejemplo en AstraZeneca pie bajo el nombre comercial de Nolvadex, o puede ser preparado por ejemplo tal como se describe en las especificaciones de patentes del reino unido 1064629 y 1354939, o mediante procesos análogos a los mismos. Otros agentes antiestrógenos preferidos incluyen fulvestrant, raloxifeno y toremifeno. Aún otro agente antiestrógenos preferido, es droloxifeno. El fulvestrant está disponible comercialmente por ejemplo en AstraZeneca pie bajo el nombre comercial de Faslodex, o puede ser preparado por ejemplo, tal como se describe en la Especificación de Patente Europea No. 138504, o mediante procesos análogos a los mismos. El raloxifeno está comercialmente disponible por ejemplo en Eli Lilly and Company, bajo el nombre comercial de Evista, o puede ser preparado por ejemplo, tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 4418068, o mediante procesos análogos a los mismos. El toremifeno está comercialmente disponible, por ejemplo en Schering Corporation, bajo el nombre comercial de Fareston, o puede ser preparado por ejemplo, tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 4696949, o mediante procesos análogos a los mismos. El agente antiestrógenos, droloxifeno, el cual puede ser preparado por ejemplo, tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No 5047431, o mediante procesos análogos a los mismos, también se puede utilizar de acuerdo con la presente invención Un antiandrógeno preferido para utilizarse de acuerdo con la presente invención, es bicalutamida, el cual está comercialmente disponible, por ejemplo en AstraZeneca pie, bajo el nombre comercial de Casodex, o puede ser preparado por ejemplo tal como se describe en la Especificación de Patente Europea No 100172, o mediante procesos análogos a los mismos Otros antiandrógenos preferidos para utilizarse de acuerdo con la presente invención, incluyen tamoxifen, fulvestrant, raloxifeno, toremifeno, droloxifeno, letrazole, anastrozole, exemestano, bicalutamida, lupro da, acetato de megestrol/megestrel, aminoglutetimida o bexaroteno Un análogo de progestma preferido es acetato de megestrol/megestrel el cual esta comercialmente disponible, por ejemplo en Bristol-Myers Squibb Corporation, bajo el nombre comercial de Megace, o puede ser preparado por ejemplo tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No 2891079, o mediante procesos análogos a los mismos Por lo tanto, las modalidades específicas de estos agentes anti-cancer para utilizarse en las combinaciones de la presente invención incluyen tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, medroxiprogesterona; megestrol/megestrel; aminoglutetimida; letrozole; anastrazole; exemestano; goserelin; leuprolida; abarelix; fluoximestrona; dietilestilbestrol; cetacanazole; fulvestrant; flutamida; bicalutimida; nilutamida; ciproterona y buserelina. Por lo tanto, contemplados para utilizarse en la presente ¡nvenión, se encuentran antiandrógenos y antiestrógenos. En otras modalidades, la hormona, agonista de hormonas, antagonista de hormonas, y agente de modulación de hormonas es fulvestrant, raloxifeno, droloxifeno, toremifeno, megestrol/megestrel y bexaroteno. Posología: el agente antíandrógenos o antiestrógenos se administra de manera conveniente en una dosificación de aproximadamente 1 a 1,000 mg diario dependiendo del agente en particular y la condición que esté siendo tratada. El tamoxifeno se administra de manera conveniente en forma oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferentemente de 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. Con respecto a los otros agentes antiestrógenos preferidos: fulvestrant se administra en forma conveniente en la forma de una inyección mensual de 250 mg; toremifeno se administra en forma conveniente en forma oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante un período de tiempo suficiente para lograr y mantener el efecto terapéutico; el droloxifeno se administra en forma conveniente en forma oral y en una dosis de aproximadamente 20 a 100 mg una vez al día; y el raloxífeno se administra en forma oral de manera conveniente en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. Con respecto al antiandrógeno preferido, bicalutamida, este se administra en forma general en una dosificación oral de 50 mg al día. Con respecto al análogo de progestina preferido, acetato de megestrol/megestrel, este se administra generalmente en una dosis oral de 40 mg, cuatro veces al día. Las dosis observadas anteriormente, pueden ser administradas generalmente por ejemplo una vez, dos veces, o más por curso de tratamiento, el cual se puede repetir por ejemplo cada 7, 14, 21, ó 28 días. Inhibidores de aromatasa De los agentes de hormonas, agonistas de hormonas, antagonistas de hormonas, y modulación de hormonas para utilizarse en las combinaciones de la presente invención, se prefieren los inhibidores de aromatasa. En mujeres post-menopáusicas, la fuente principal de estrógenos en circulación es de la conversión de andrógenos suprarrenales y ováricos (androestenodiona y testosterona) a estrógenos (estrona y estradiol) a través de la enzima de aromatasa en tejidos periféricos. La desprovisión de estrógenos a través de la inhibición o activación de aromatasa, es un tratamiento efectivo y selectivo para algunos pacientes post-menopáusicos con cáncer de seno dependiente de hormonas. Los ejemplos de dichos agentes de modulación de hormonas incluyen inhibidores o desactivadores de aromatasa, tales como exemestano, anastrozole, letrozole, y aminoglutetimida. El exemestano, el cual tiene el nombre químico de 6-metilenandrosta-1 ,4-dien-3, 17-diona, se utiliza para el tratamiento de cáncer de seno avanzado en mujeres post-menopáusicas cuya enfermedad ha progresado después de la terapia con tamoxifeno, incluyendo los efectos secundarios bochornos y náuseas. El anastrozole, el cual tiene el nombre químico de a,a,a',a'-tetrametil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-bencenodiacetonitrilo, se utiliza para el tratamiento adyuvante de mujeres post-menopáusicas con cáncer de seno temprano positivo de receptor de hormonas, y también para el tratamiento de primera línea de cáncer de seno metastátíco, y para el tratamiento de cáncer de seno avanzado en mujeres post-menopáusicas con progreso de la enfermedad después de la terapia con tamoxifeno. La administración de anastrozole normalmente da como resultado efectos secundarios que incluyen perturbaciones gastrointestinales, erupciones y dolores de cabeza. El letrozole, el cual tiene el nombre químico de 4,4'-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetileno)-dibenzonitrílo, se utiliza para el tratamiento de primera línea de mujeres post-menopáusicas con cáncer de seno metastático o avanzado localmente no conocido-receptor de hormonas o positivo-receptor de hormonas, y para el tratamiento de cáncer de seno avanzado en mujeres post-menopáusicas con progreso de la enfermedad después de la terapia antíestrógeno, incluyendo los posibles efectos secundarios trombocitopenía temporal ocasional y elevación de transaminasas de hígado. La aminoglutetimida, la cual tiene el nombre químico de 3-(4-aminofenil)-3-etil- 2,6-piperidinadiona, también se utiliza para tratar cáncer de seno, aunque se padecen de los efectos secundarios de erupciones en la piel y trombocitopenia y leucopenia en forma menos común. Los inhibidores de aromatasa preferidos incluyen letrozole, anastrozole, exemestano y aminoglutetimida. El letrozole está comercialmente disponible por ejemplo en Novartis A. G. bajo el nombre comercial de Femara, o puede prepararse por ejemplo, tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 4978672, o mediante procesos análogos de los mismos. El anastrozole está comercialmente disponible por ejemplo en AstraZeneca pie bajo el nombre comercial de Arimidex, o puede prepararse por ejemplo, tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 4935437, o mediante procesos análogos a los mismos. El exemestano está comercialmente disponible por ejemplo en Pharmacia Corporation, bajo el nombre comercial de Aromasin, o puede ser preparado por ejemplo, tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 4978672, o mediante procesos análogos a los mismos. La aminoglutetimida está comercialmente disponible por ejemplo en Novartis A. G., bajo el nombre comercial de Cytadren, o puede ser preparado por ejemplo tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 2848455, o mediante procesos análogos a los mismos. El inhibidor de aromatasa vorozole, el cual puede ser preparado por ejemplo, tal como se describe en la Especificación de Patente Europea No. 293978, o mediante procesos análogos a los mismos, se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención. Con respecto a los inhibidores de aromatasa preferidos, estos se administran generalmente en una dosis diaria oral dentro del rango de 1 a 1,000 mg, por ejemplo letrozole en una dosificación de aproximadamente 2.5 mg una vez al día; anastrozole en una dosificación de aproximadamente 1 mg al día; exemestano en una dosificación de aproximadamente 25 mg al día; y aminoglutetimida en una dosificación de 250 mg, 2 a 4 veces al día. Particularmente preferidos, son inhibidores de aromatasa seleccionados de agentes que se definen en la presente invención, por ejemplo, letrozole, anastrozole, exemestano y aminoglutetimida. GNRAs De los agentes de hormonas, agonistas de hormonas, antagonistas de hormonas, y de modulación de hormonas para utilizarse en las combinaciones de la presente invención, se prefieren los agentes de la clase GNRA. Definición: tal como se utiliza en la presente invención, el término GNRA pretende definir agonistas y antagonistas de hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) (incluyendo las que se describen más adelante), junto con formas iónicas, de sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, éster, profármacos, isótopos, y formas protegidas de los mismos (preferentemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, y más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos), tal como se describe anteriormente. Antecedentes técnicos: cuando se liberan del hipotálamo en el cerebro, los agonistas de la hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) estimulan la glándula pituitaria para producir gonadotropinas. Las gonadotropinas son hormonas que estimulan la síntesis de andrógenos en los testículos y la síntesis de estrógenos en los ovarios. Cuando los agonistas GnRH se administran en primer lugar, pueden originar un incremento en la liberación de gonadotropina, aunque con administración continua, GnRH bloqueará la liberación de gonadotropina, y por consiguiente disminuirá la síntesis de andrógenos y estrógenos. Los análogos GnRH se utilizan para tratar cáncer de próstata metastático. Han sido aprobados para el tratamiento de cáncer de seno metastático en mujeres pre-menopáusicas. Los ejemplos de análogos GnRH incluyen acetato de goserelina y acetato de leuprolida. En contraste, los antagonistas GnRH, tales como aberelix no originan el surgimiento inicial de GnRH ya que no tienen efectos agonistas. Sin embargo, debido a su índice terapéutico estrecho, su uso normalmente está limitado al cáncer de próstata avanzado que es refractario para otro tratamiento hormonal tal como agonistas GnRH y antiandrógenos. El acetato de goserelina es un análogo de decapéptido sintético de LHRH ó GnRH, y tiene la estructura química que es acetato de pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2, y se utiliza para el tratamiento de cánceres de seno y próstata y también endometriosis, incluyendo los efectos secundarios bochornos, bronquitis, arritmias, hipertensión, ansiedad, y dolores de cabeza. El acetato de leuprolida es un análogo sin péptido sintético de GnRH ó LHRH, y tiene el nombre químico de acetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida. El acetato de leuprolida se utiliza para tratamiento de cáncer de próstata, endometriosis y también cáncer de seno, incluyendo los efectos secundarios algunos similares a los del acetato de goserelina. El aberelix es un decapéptido sintético Ala-Phe-Ala-Ser-Tyr-Asn-Leu-Lys-Pro-Ala, y tiene el nombre químico de N-acetil- 3-(2-naftalenil)-D-alaníl-4-cloro-D-fenilalanil-3-(3-piridinil)-D-alanil-L-seril-N-metil-L-tirosil-D-asparaginil-L-leucil-N6-(1-metiletil)-L-lisil-L-prolil-D-alaninamida. El abarelix puede prepararse de acuerdo con R. W. Roeske, WO9640757 (1996 to Indiana Univ. Found.). Preferencias y modalidades específicas: los agonistas y antagonistas GnRH preferidos para utilizarse de acuerdo con la presente invención, incluyen cualesquiera de los GNRAs aquí descritos, incluyendo en particular goserelina, leuprolida/leuporelina, triptorelína, buserelina, abarelix, acetato de goserelina, y acetato de leuprolida. Particularmente preferida es la goserelina y leuprolida. El acetato de goserelína está comercialmente disponible por ejemplo en AstraZeneca pie bajo el nombre comercial de Zoladex, o puede ser preparado por ejemplo, tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 5510460, o mediante procesos análogos a los mismos. El acetato de leuprolida está comercialmente disponible por ejemplo en TAP Pharmaceuticals Inc. bajo el nombre comercial de Lupron, o puede prepararse por ejemplo, tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 3914412, o mediante procesos análogos a los mismos. La goserelina está comercialmente disponible en AstraZeneca, bajo el nombre comercial de Zoladex y se puede preparar por ejemplo tal como se describe en la Publicación de Patente ICI No. US4100274 ó en la Publicación de Patente Hoechst EP475184, o mediante procesos análogos a los mismos. La leuprolida está comercialmente disponible en los Estados Unidos en TAP Pharmaceuticals, Inc., bajo el nombre comercial de Lupron en Europa en Wyeth, bajo el nombre comercial de Prostap, y puede prepararse por ejemplo tal como se describe en la Publicación de Patente Abbott US4005063, o mediante procesos análogos a los mismos. La triptorelina está comercialmente disponible en Watson Pharma, bajo el nombre comercial de Treistar, y puede prepararse por ejemplo tal como se describe en la Publicación de Patente Tulane No. US500301, o mediante procesos análogos a los mismos. La buserelina está comercialmente disponible bajo el nombre comercial de Suprefact y puede prepararse por ejemplo, tal como se describe en la Publicación de Patente Hoechst No. US4024248, o mediante procesos análogos a los mismos. El aberelix está comercíalmente disponible en Praecis Pharmaceuticals, bajo el nombre comercial de Plenaxis, y puede prepararse por ejemplo, tal como se describe en la Publicación de Jiang y Asociados, J. Med. Chem. (2001), 44(3), 453-467 ó Publicación de Patente Polypeptide Laboratories WO2003055900, o mediante procesos análogos a los mismos. Otros agonistas y antagonistas GnRH para utilizarse de acuerdo con la presente invención, incluyen pero no se limitan a, Histrelin de Ortho Pharmaceutical Corp, acetato de Nafarelina de Roche, y deslorelina de Shire Pharmaceuticals. Posología: los agonistas y antagonistas GnRH se administran de manera conveniente en dosis de 1.8 mg a 100 mg, por ejemplo 3.6 mg mensualmente o 10.8 mg cada tres meses para goserelina, ó 7.5 mg mensualmente, 22.5 mg cada tres meses ó 30 mg cada cuatro meses para leuprolida. Con respecto a los análogos GnRH preferidos, estos se administran generalmente en las siguientes dosis, a saber acetato de goserelina como un implante subcutáneo de 3.6 mg cada cuatro semanas, y leuprolida como un depósito intramuscular de 7.5 mg cada mes. 2. Anticuerpos monoclonales para utilizarse de acuerdo con la presente invención En una modalidad de la presente invención, el agente auxiliar es un anticuerpo monoclonal (por ejemplo, a uno o más antígeno(s) de superficie). Cualquier anticuerpo monoclonal (por ejemplo para uno o más antígenos de superficie celular) se pueden utilizar en las combinaciones de la presente invención. La especificidad de anticuerpos puede ser ensayada o determinada utilizando cualquier amplia variedad de técnicas conocida para los expertos en el arte. Definición: el término "anticuerpo monoclonal" que se utiliza en la presente invención, se refiere a anticuerpos de cualquier fuente, y también incluye aquéllos que son completamente humanos y también aquéllos que contienen elementos de determinación estructural o de especificidad derivados de otras especies (y que pueden ser referidos, por ejemplo, como anticuerpos quiméricos humanizados). Antecedentes técnicos: el uso de anticuerpos monoclonales ahora es ampliamente aceptado en quimioterapia anticáncer, ya que son altamente específicos y pueden por consiguiente enlazar y afectar a los objetivos específicos de la enfermedad, dispersando de esta forma las células normales y originando menos efectos secundarios que las quimioterapias tradicionales. Un grupo de células que ha sido investigado como objetivos para quimioterapia de anticuerpos para el tratamiento de varios cánceres, son aquéllos que contienen los antígenos de superficie celular que comprenden moléculas de designación de agrupaciones (CD), las cuales están sobre-expresadas o expresadas en forma aberrante en células de tumor, por ejemplo CD20, CD22, CD33, y CD52 las cuales se sobre-expresan en la superficie celular del tumor, más notablemente en tumores de origen hematopoiético. Los anticuerpos de estos objetivos CD (anticuerpos anti-CD) incluyen los anticuerpos monoclonales rituximab (a. k. s. rituximab), tositumomab y gemtuzumab ozogamicina. Rituxímab/rituxamab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 quimérico de ratón/humano que ha sido utilizado en forma extensa para el tratamiento de linfoma de no Hodgkin de célula-B incluyendo linfoma reincidente, refractario de grado bajo o folicular. El producto también está siendo desarrollado para otras diversas indicaciones que incluyen leucemia linfocítica crónica. Los efectos secundarios de rituximab/rituxamab pueden incluir hipoxia, infiltrados pulmonares, síndrome de distensión respiratoria agudo, infarto al miocardio, fibrilación ventricular o ataque cardíogénico. El tositumomab es un anticuerpo anti-CD20 específico de la célula etiquetado con yodo-131, para el tratamiento de linfoma de no Hodgkin y leucemia linfocítica. Los posibles efectos secundarios de tositumomab incluyen trombocitopenia y neurotropenia. El gemtuzumab es un fármaco citotóxico (caliqueamicina) enlazado a un anticuerpo monoclonal humano específico para CD33. La caliqueamicina es un agente antitumor muy potente, con 1,000 veces más potencia que la adriamicina. Una vez liberado dentro de la célula, la caliqueamícina enlaza en una forma específica de la secuencia a una ranura menor de ADN, pasa por ajuste, y expone los radicales libres, conduciendo al rompimiento del ADN de hebra doble, y dando como resultado la apoptosis celular (muerte celular programada). Gemtuzumab ozogamicina se utiliza como un tratamiento de segunda línea para leucemia mieloide aguda, incluyendo sus posibles efectos laterales reacciones de hipersensibilidad severos tales como anafilaxís y también hepatotoxicidad.
El alemtuzumab (Millennium Pharmaceuticals, también conocido como Campath) es un anticuerpo monoclonal humanizado contra CD52, útil para el tratamiento de leucemia línfocítica crónica y linfoma de no Hodgkin que induce a la secreción de TNF-alfa, IFN-gamma, e I L-6. Preferencias: los anticuerpos monoclonales preferidos para utilizarse de acuerdo con la presente invención, incluyen anticuerpos anti-CD, incluyendo alemtuzumab, CD20, CD22 y CD33. Particularmente preferidos son anticuerpos monoclonales para antígenos de la superficie celular, incluyendo anticuerpos anti-CD (por ejemplo, CD20, CD22, CD33), tal como se describió anteriormente. Modalidades específicas: en una modalidad, el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo para la designación de agrupación de moléculas CD, por ejemplo, CD20, CD22, CD33, y CD52. En otra modalidad, el anticuerpo monoclonal para el antígeno de superficie celular es seleccionado de rituximab/rituxamab, tositumomab y gemtuzumab ozogamicina. otros anticuerpos monoclonales que pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invención, incluyen bevacizumab. Formulaciones de ejemplo: los anticuerpos monoclonales para los antígenos de superficie celular para utilizarse de acuerdo con la presente invención, incluyen anticuerpos CD52 (por ejemplo, alemtuzumab) y otros anticuerpos anti-CD (por ejemplo, CD20, CD22, y CD33), tal como se describen en la presente invención. Preferidas son combinaciones terapéuticas que comprenden un anticuerpo monoclonal para el antígeno(s) de superficie celular, por ejemplo anticuerpos anti-CD (por ejemplo, CD20, CD22, y CD33), que exhiben un efecto eficaz conveniente, por ejemplo, contra crecimiento de célula de tumor, en comparación con los efectos respectivos mostrados por los componentes individuales de la combinación. Los ejemplos preferidos de anticuerpos monoclonales para antígenos de superficie celular (anticuerpo anti-CD) incluyen rituxímab/rituxamab, tositumomab y gemtuzumab ozogamicina. Rituximab/rituxamab está comercialmente disponible en F. Hoffman-La Roche Ltd., bajo el nombre comercial de Mabthera, o puede obtenerse tal como se describe en la Especificación de Patente PCT No. WO 94/11026. El tositumomab está comercialmente disponible en GlaxoSmithKIine pie, bajo el nombre comercial de Bexxar, o puede obtenerse tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 5595721. Gemtuzumab está comercialmente disponible en Wyeth bajo el nombre comercial de Mylotang, o puede obtenerse tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 5,877,296. Actividad biológica: los anticuerpos monoclonales (por ejemplo anticuerpos monoclonales de uno o más antígenos de superficie celular) han sido identificados como agentes anticáncer adecuados. Los anticuerpos son efectivos a través de una variedad de mecanismos. Pueden bloquear los factores o receptores de crecimiento celular esenciales, inducir directamente la apoptosis, enlazar a células objetivo o suministrar cargas citotóxicas tales como radioisótopos y toxinas. Posología: los anticuerpos anti-CD pueden administrarse por ejemplo en dosis de 5 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal; en particular gemtuzumab ozogamicina puede administrarse por ejemplo en una dosis de aproximadamente 9 mg/m2 de superficie corporal; rituximab/rituxamab puede administrarse por ejemplo en una dosis de aproximadamente 375 mg/m2 en una infusión IV una vez a la semana por cuatro dosis; la dosis de tositumomab debe ser cuantificada en forma individual para cada paciente de acuerdo con los parámetros clínicos usuales tales como edad, peso, sexo, y condición del paciente. Estas dosis pueden administrarse por ejemplo una vez, dos veces, o más por curso de tratamiento, el cual puede repetirse por ejemplo cada 7, 14, 21, ó 28 días. 3. Aqentes de alguilación En una modalidad de la presente invención, el agente auxiliar es un agente de alquilación. Definición: el término "agente de alquilación" o "agentes de alquilación", tal como se utiliza en la presente invención, se refieren a agentes de alquílación o análogos de agentes de alquilación tal como se describe en la presente invención, incluyendo las formas iónicas, de sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, esteres, profármacos, isótopos, y formas protegidas de los mismos (preferentemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, y más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos) tal como se describe en la presente invención. Antecedentes técnicos: los agentes de alquilación utilizados en quimioterapia de cáncer comprenden un diverso grupo de químicos que tienen la característica común de que tienen la capacidad de contribuir, bajo condiciones fisiológicas, grupos alquilo para macromoléculas biológicamente vitales tales como ADN. Con la mayoría de los agentes más importantes, tales como mostazas de nitrógeno y nitrosoureas, las porciones de alquilación activas se generan ¡n vivo después de reacciones de degradación completa, algunas de las cuales son enzimáticas. Las fracciones farmacológicas más importantes de los agentes de alquilación, son aquéllas que perturban los mecanismos fundamentales que se refieren a la proliferación celular, en particular síntesis de ADN y división celular. La capacidad de los agentes de alquilación para interferir con la función de ADN, y la integridad en tejidos de proliferación rápida proporciona la base para sus aplicaciones terapéuticas y para muchas de sus propiedades tóxicas. Los agentes de alquilación, como una clase, han sido investigados por lo tanto con respecto a su actividad antitumor y ciertos de estos compuestos han sido ampliamente utilizados en terapia anticáncer, aunque tienden a tener en común, la tendencia a originar toxicidad que limita la dosis para elementos de la médula ósea, y en un menor grado en la mucosa intestinal. Entre los agentes de alquilación, las mostazas de nitrógeno representan un importante grupo de compuestos antitumor que están caracterizados por la presencia de una agrupación bis-(2-cloroetilo) e incluyen ciclofosfamida, la cual tiene el nombre químico de óxido de 2-[bis-(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1, 3, 2-oxaza fosfo lina, y clorambucil, el cual tiene el nombre químico de, ácido 4-[bis(2-cloroetíl)amíno]bencenobutoico. La ciclofosfamida tiene un amplio espectro de actividad química y es utilizada como un componente de muchas combinaciones efectivas de fármaco para linfomas malignos, enfermedad de Hodgkin, linfoma de Burkitt y terapia adyuvante para tratar cáncer de seno. La ifosfamida (a. k. a. ifosfamida) es un análogo estructural de ciclofosfamida y su mecanismo de acción se presume como idéntico. Tiene el nombre químico de 3-(2-cloroetil)-2-[(2-cloroet¡l)amino]tetrah¡dro-2H-1 ,3,2-oxazafosforin-2-óxido, y se utiliza para el tratamiento de cáncer cervical, sarcoma y cáncer testicular, aunque puede tener severos efectos urotóxicos. El clorambucil ha sido utilizado para tratar leucemia leucocítica crónica y linfomas malignos, incluyendo linfosarcoma. Otra clase importante de agentes de alquilación son las nitrosoureas las cuales están caracterizadas por la capacidad de pasar por degradación no enzimática espontánea con la formación del ion de carbonio de 2-cloroetilo. Los ejemplos de dichos compuestos de nitrosourea incluyen carmustina (BCNU), la cual tiene el nombre químico de 1 ,3-bis-(2-cloroetil)-1 -nitrosourea, y lomustina (CCNU), el cual tiene el nombre químico de 1 -(2-cloroetil)ciclohexil-1 -nitrosourea. La carmustina y lomustina cada una tienen un papel terapéutico importante en el tratamiento de tumores de cerebro y neoplasmas gastrointestinales, aunque estos compuestos originan mielosupresión acumulativa, profunda que restringe su valor terapéutico. Otra clase de agente de alquilación está representado por los agentes de alquilación bifuncionales que tienen un grupo bis-alcanosulfonato y están representados por el compuesto busulfán, el cual tiene el nombre químico de dimetilsulfonato de 1 ,4-butanodiol, y se utiliza para el tratamiento de leucemia mielogenasa crónica (mieloide, mielocítica, o granulocítica). Sin embargo, puede inducir a severas fallas en la médula ósea dando como resultante pencitopenía severa. Otra clase de agente de alquilación son los compuestos de aziridina que contienen anillo que contiene nitrógeno de tres miembros que actúa como agentes antitumor mediante el enlace al ADN, conduciendo a reticulación e inhibición de síntesis y función de ADN. Un ejemplo de dicho agente es mitomicina, un antibiótico aislado de Streptomyces caespitosus, y que tiene el nombre químico de 7-amino-9a-metoximitosano. La mitomicina se utiliza para tratar adenocarcinoma de estómago, páncreas, colon, y seno, cáncer de pulmón de célula pequeña y de célula no pequeña, y en combinación con radiación, cáncer de cabeza y cuello, incluyendo los efectos secundarios mielosupresíón, nefrotoxicidad, neumonitis intersticial, náuseas y vómito. Actividad biológica: una de las acciones farmacológicas más importantes es el agente de alquilación en las combinaciones de la presente invención, y su capacidad para perturbar los mecanismos fundamentales que se refieren a la proliferación celular, tal como se define en la presente invención anteriormente. Esta capacidad de interferir con la función de ADN e integridad en la rápida proliferación de tejidos, proporciona las bases para su aplicación terapéutica contra varios cánceres. Problemas: esta clase de compuesto citotóxico está asociado con efectos secundarios, tal como se mencionó anteriormente. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar un medio para el uso de dosis más bajas para reducir el potencial de efectos secundarios tóxicos adversos al paciente.
Preferencias: los agentes de alquilación preferidos para utilizarse de acuerdo con la presente invención, incluyen los compuestos de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida/ifosfamida y clorambucil y los compuestos de nitrosourea carmustina y lomustina referidos anteriormente. Los compuestos de mostaza de nitrógeno preferidos para utilizarse de acuerdo con la presente invención, incluyen ciclofosfamida, ifosfamida/ifosfamida, y clorambucil referidos anteriormente. Ciclofosfamida está comercialmente disponible por ejemplo en Bristol-Myers Squibb Corporation, bajo el nombre comercial de Cytoxan, o puede ser preparad por ejemplo tal como se describe en la Especificación de Patente del Reino Unido No. 1235022, o mediante procesos análogos a los mismos. Clorambucil está comercialmente disponible por ejemplo en GlaxoSmithKIine bajo el nombre comercial de Leukeran, o puede ser preparado por ejemplo tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 3046301, o mediante procesos análogos a los mismos.
Ifosfamida/ífosfamída está comercialmente disponible por ejemplo en Baxter Oncology bajo el nombre comercial de Mitoxana, o puede ser preparado por ejemplo tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 3732340 o mediante procesos análogos a los mismos. Los compuestos de nitrosourea preferidos para utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen carmustina y lomustina referidos anteriormente. Carmustina está comercialmente disponible por ejemplo en Bristol-Myers Squibb Corporation, bajo el nombre comercial de BICNU, o se puede preparar por ejemplo tal como se describe en la Especificación de Patente Europea No. 902015, o mediante procesos análogos a los mismos. Lomustina está comercialmente disponible por ejemplo en Bristol-Myers Squibb Corporation, bajo el nombre comercial de CeeNU, o se puede preparar por ejemplo tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 4377687, o mediante procesos análogos a los mismos. Busulfan está comercialmente disponible por ejemplo en GlaxoSmithKIine pie, bajo el nombre comercial de Myleran, o se puede preparar por ejemplo tal como se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 2917432, o mediante procesos análogos a los mismos. Mitomicina está comercialmente disponible por ejemplo en Bristol-Myers Squibb Corporation, bajo el nombre comercial de Mutamicina. Otros incluyen estramustina, mecloretamina, melfalan, biscloroetilnitrosourea, ciclohexilcloroetilnítrosourea, metilciclohexilcloroetilnitrosourea, nimustina, procarbazina, dacarbazina, temozolímida, y tiotepa. Modalidades específicas: en una modalidad, el agente de alquílación es un compuesto de mostaza de nitrógeno seleccionado de cíclofosfamída, ifosfamida/ifosfamida, y clorambucil. En otra modalidad, el agente de alquílación es una nitrosourea seleccionada de carmustina y lomustina. Los agentes de alquilación incluyen además Busulfan. En una modalidad, los agentes de alquilación son tal como se definió anteriormente además de mitomicina C ó ciclofosfamida. Posología: el agente de alquilación de mostaza de nitrógeno o nitrosourea, se administra en forma conveniente en una dosis de 100 a 2,500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 120 a 500 mg/m2, particularmente para iclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para ifosfamida/ifosfamida en una dosis de 500-2500 mg/m2, para clorambucil en una dosis de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2 y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2. Para compuestos bis-alcanosulfonato tales como busulfan, una dosis típica puede ser 1-2 mg/m2, por ejemplo, aproximadamente 1.8 mg/m2. Los agentes de alquilación de aziridina, tales como mitomicína, se pueden administrar por ejemplo, en una dosis de 15 a 25 mg/m2, preferentemente aproximadamente 20 mg/m2. Las dosis observadas anteriormente se pueden administrar por ejemplo, una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, lo cual se puede repetir por ejemplo, cada 7, 14, 21 ó 28 días. 4. Inhibidores CDK Adicionales En una modalidad de la presente invención, el agente adicional es un inhibidor CDK auxiliar. Definición: El término "inhibidor CDK" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a compuestos que inhiben o modulan la actividad de las cinasas dependientes de cl ici i n a (CDK), incluyendo las formas iónicas, sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferentemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, y más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos), tal como se definió anteriormente. Antecedentes técnicos: CDKs juegan un papel importante en la regulación del ciclo celular, apoptosis, transcripción, diferenciación y función CNS. Por consiguiente, los inhibidores CDK pueden encontrar aplicación en el tratamiento de enfermedades en las cuales existe un padecimiento de proliferación, apoptosis o diferenciación, tales como cáncer. En particular los tumores RB + ve, pueden ser particularmente sensibles a inhibidores CDK. Los tumores RB-ve también pueden ser sensibles a inhibidores CDK. Además de los compuestos CDK de la fórmula I de la presente invención, las combinaciones de la presente invención pueden incluir compuestos CDK adicionales, siendo uno o más inhibidores o moduladores CDK adicionales seleccionados de los compuestos de la fórmula I, y los diversos inhibidores CDK adicionales, descritos en la presente invención. Los ejemplos de inhibidores CDK adicionales que pueden utilizarse en combinación y de acuerdo con la presente invención, incluyen sel i ci cl i b , alvocidib, 7-hidroxi-estaurosporina, JNJ-7706621, BMS-387032, PHA533533, PD332991, ZK-304709 y AZD-5438. Se l ici cl i b , el cual es el Isómero R de roscovitína, y conocidos de otra forma como CYC 202, tiene nombre químico de (2R)-2-[[9-(1-metiletil)-6-[(fenilmetil)-amino]-9H-purin-2-il]amino]-1 -butanol. Está siendo evaluado en ensayos clínicos para el tratamiento potencial de varios cánceres incluyendo leucemia linfoide, cáncer de pulmón de célula no pequeña, glomerulonefritis, linfoma de célula manto, mieloma múltiple y cáncer de seno. Las toxicidades observadas en ensayos clínicos incluyen nausea/vomito y astenia, erupciones en la piel e hipocalemia. Otras toxicidades incluyen daño y transaminitis renal reversible, y emesis. Alvocidib, el cual es conocido de otra forma como flavopiridol, HMR 1275 ó L 86-8275, y que tiene nombre químico de 5,7-dihidroxi-8-(4-N-metil-2-hidroxip¡ridil)-6'-cloroflavona, está siendo investigado en pruebas clínicas para el tratamiento potencial de varios cánceres incluyendo cáncer de esófago, estómago, próstata, pulmón y colon, y también leucemia linfocítica crónica, y mieloma múltiple, línfoma; en donde las toxicidades más comunes observadas fueron diarrea, dolor de tumor, anemia, dispnea y fatiga. 7-Hidroxistaurosporina, el cual es conocido de otra forma como UCN-01, está siendo evaluado en pruebas clínicas para el tratamiento potencial de varios cánceres incluyendo leucemia linfocítica crónica, tumores de páncreas y tumores renales; los eventos adversos observados incluyen náusea, dolor de cabeza e híperglucemia. JNJ-7706621, el cual tiene nombre químico de N3-[4-(aminosulfonil)-fenil]-1-(2,6-difluorobenzo¡l)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, es el sujeto de pruebas pre-clínicas para el tratamiento potencial de melanoma y cáncer de próstata. BMS-387032 el cual tiene nombre químico de N-[5-[[[5-( 1 , 1 -dimetiletil)-2-oxazoil]-metil]-tio]-2-tiazolil]-4-piperidínacarboxamida, ha sido evaluado en estudios de fase 1 como un fármaco anti-cáncer potencial para pacientes con tumores sólidos metastáticos tales como carcinomas de célula renal, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cánceres de cabeza y cuello y leiomiosarcoma. El fármaco fue bien tolerado con neutropenia temporal observada como la toxicidad primaria. Otros efectos secundarios incluyeron elevaciones de amilasa de hígado temporales, toxicidad gastrointestinal, náuseas, vomito, diarrea y anorexia. PHA533533, el cual tiene nombre químico de (aS)-N-(5-ciclopropil)-1H-pirazol-3-il)-a-metil-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-benceno-acetamida, es el sujeto de pruebas pre- clínicas para el tratamiento potencial de varios cánceres tales como tumor de la próstata, colon y ovario. PD332991, el cual tiene nombre químico de 8-ciclohexil-2-[[4-(4-metil-1 -piperazinil) fe nil]amino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-(8H)-ona, es el sujeto de pruebas pre-clínicas para el tratamiento potencial de varios cánceres. Los datos pre-clínicos sugieren que es un inhibidor CDK4 potente y altamente selectivo, que ha demostrado una marcada regresión del tumor en modelos in vivo. ZK-304709 Es un inhibidor de cinasa CDK y VEGFR de especificidad doble, oral, que se describe en la especificación de patente PCT No. WO 02/096888, y es el sujeto de pruebas pre-clínícas para el tratamiento potencial de varios cánceres. AZD-5438 es un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina (CDK) selectivo, el cual está en desarrollo pre-clínico para el tratamiento de cánceres sólidos. Seliciclib puede prepararse por ejemplo, tal como se describe en la especificación de patente PCT No. WO 97/20842, o mediante procesos análogos a los mismos. Alvocidib puede ser preparado por ejemplo, tal como se describe en la especificación de Patente Norteamericana No. 4900727 o mediante procesos análogos a los mismos. 7-Hidroxistaurosporina puede prepararse por ejemplo, tal como se describe en la especificación de Patente Norteamericana No. 4935415, o mediante procesos análogos a los mismos. JNJ-7706621 puede prepararse por ejemplo como se describe en la especificación de patente PCT No. WO 02/057240, o mediante procesos análogos a los mismos. BMS-387032 puede prepararse por ejemplo, tal como se describe en la especificación de patente PCT No. WO 01/44242, o mediante procesos análogos a los mismos. PHA533533 puede prepararse por ejemplo, tal como se describe en la especificación de Patente Norteamericana No. 6455559, o mediante procesos análogos a los mismos. PD332991, puede prepararse por ejemplo, tal como se describe en la especificación de patente PCT No. WO 98/33798, o mediante procesos análogos a los mismos. ZK-304709 puede prepararse por ejemplo, tal como se describe en la especificación de patente PCT No. WO 02/096888, o mediante procesos análogos a los mismos. Preferencias y modalidades específicas: Además de los compuestos CDK de la fórmula I de la presente invención, las combinaciones de la presente invención pueden incluir compuestos CDK adicionales, siendo uno o más inhibidores o moduladores CDK adicionales seleccionados de los compuestos de la fórmula I y los diversos inhibidores CDK adicionales aquí descritos. Por lo tanto, el uno o más inhibidores CDK adicionales o moduladores para utilizarse en las combinaciones de la presente invención pueden ser seleccionados de los compuestos de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII). Como alternativa, pueden no conformarse con las fórmulas mencionadas anteriormente, y por ejemplo, pueden corresponder a cualesquiera de los diversos inhibidores CDK adicionales aquí descritos. Por lo tanto, las modalidades contempladas incluyen combinaciones en las cuales el agente anti-cáncer es un inhibidor CDK seleccionado de uno o más de los compuestos específicos descritos anteriormente. Por lo tanto, los inhibidores CDK preferidos para utilizarse en combinaciones de acuerdo con la presente invención, incluyen seliciclib, alvocidib, 7-hidroxi-estaurosporina, JNJ-7706621, BMS-387032, PHA533533, PD332991, ZK-304709 y AZD-5438. Posología: El inhibidor CDK puede ser administrado por ejemplo, en una dosis diaria de por ejemplo, 0.5 a 2500 mg, más preferentemente 10 a 1000 mg, o como alternativa 0.001 a 300 mg/kg, más preferentemente 0.01 a 100 mg/kg, particularmente seliciclib, en una dosis de 10 a 50 mg; para alvocidib, en una dosis de acuerdo con la especificación de Patente Norteamericana antes mencionada No. 4900727; para 7-hidroxiestaurosporina en una dosis de 0.01 a 20 mg/kg; para JNJ-7706621 en una dosis de 0.001 a 300 mg/kg; para BMS-387032 en una dosis de 0.001 a 100 mg/kg más preferentemente 0.01 a 50 mg/kg, y lo más preferentemente 0.01 a 20 mg/kg; para PHA533533 en una dosis de 10 a 2500 mg; para PD332991 en una dosis de 1 a 100 mg/kg; y para ZK-304709 en una dosis de 0.5 a 1000 mg, preferentemente 50 a 200 mg.
Estas dosis pueden ser administradas por ejemplo, una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, lo cual puede repetirse por ejemplo, cada 7, 14, 21 ó 28 días. 5. Agentes anti-cáncer (a) Inhibidores COX-2 En una modalidad de la presente invención, el agente auxiliar es un inhibidor COX-2. Definición: El término "inhibidor COX-2" se utiliza en la presente invención para definir compuestos que inhiben o modulan la actividad de la enzima ciclo-oxigenasa-2 (COX-2), incluyendo las formas iónicas de sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferentemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, y más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos), tal como se describió anteriormente. Actividad biológica: Los inhibidores COX-2 que trabajan a través de una o más acciones farmacológicas tal como se describe en la presente invención, han sido identificados como agentes anti-cáncer adecuados. Antecedentes técnicos: Recientemente, la investigación en quimioterapia de cáncer se ha enfocado en el papel de la enzima ciclo-oxigenasa-2 "COX-2". Los estudios epidemiológicos han mostrado que las personas que regularmente toman fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), por ejemplo aspirina e ¡buprofeno para tratar condiciones tales como artritis, tienen menores rangos de pólipos colorectales, cáncer de colon y muerte debido a cáncer colorectal. NSAIDs bloquea las enzimas de ciclooxigenasa, las cuales son producidas por el cuerpo en procesos inflamatorios, y que también son producidas por tejidos pre-cancerosos. Por ejemplo, en cánceres de colon, un incremento dramático de niveles COX-2 es observado. Uno de los factores clave para el crecimiento de tumor es el suministro de sangre para soportar su tamaño incrementado. Muchos tumores pueden aparejar las trayectorias químicas que estimulan al cuerpo a crear una red de bazos sanguíneos nuevos alrededor del cáncer, un proceso denominado angiogénesis. Se considera que COX-2 tiene un papel en este proceso. Por consiguiente se ha concluido que la inhibición de COX-2 puede ser efectiva para tratar cáncer, y los inhibidores COX-2 han sido desarrollados para este propósito. Por ejemplo, celecoxib el cual tiene el nombre químico de 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilbencenosulfonamída, es un inhibidor COX-2 selectivo que está siendo investigado para el tratamiento de varios cánceres incluyendo cáncer de vejiga y esófago, carcinoma de célula renal, cáncer cervical, cáncer de seno, cáncer pancreático, linfoma de no Hodgking y cáncer de pulmón de célula no pequeña. Posología: El inhibidor COX-2 (por ejemplo, celecoxib) puede ser administrado en una dosis tal como 100 a 200 mg. Estas dosis pueden ser administradas por ejemplo, una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, lo cual puede repetirse por ejemplo, cada 7, 14, 21 ó 28 días. Problemas: Los efectos adversos más comunes son por ejemplo, dolor de cabeza, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, náuseas, flatulencia e insomnio. Existe la necesidad de proporcionar un medio para el uso de dosis más bajas de inhibidores COX-2, para reducir el potencial de efectos secundarios tóxicos adversos al paciente. Preferencias y modalidades específicas: en una modalidad, el inhibidor COX-2 es celecoxib. El celecoxib está comercialmente disponible por ejemplo en Pfizer Ine bajo el nombre comercial de Celebrex, o puede ser preparado por ejemplo, tal como se describe en la especificación de patente PCT No. 95/15316, o mediante procesos análogos a los mismos, (b) Inhibidores HDAC En una modalidad de la presente invención, el agente auxiliar es un inhibidor HDAC. Definición: El término "inhibidor HDAC" se utiliza en la presente invención para definir compuestos que inhiben o modulan la actividad de desacetilasas de histona (HDAC), incluyendo las formas iónicas de sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferentemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, y más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos), tal como se describió anteriormente. Actividad biológica: Los inhibidores HDAC trabajan a través de una o más acciones farmacológicas tal como se describe en la presente invención, y han sido identificados como agentes anti-cáncer adecuados. Antecedentes técnicos: La acetilacíón reversible de la histona es un regulador importante para la expresión genética que actúa alternado la capacidad de acceso de los factores de transcripción al ADN. En células normales, la desacetilasa de histona (HDA ó HDAC) y aciltransferasa de histona (HDA), juntas controlan el nivel de acetilación de histonas para mantener un equilibrio. La inhibición de resultados HDA en la acumulación de histonas hiperacetíladas, lo cual da como resultado una variedad de respuestas celulares. Inhibidores de HDA (HDAI) han sido estudiado con respecto a sus efectos terapéuticos en células de cáncer. Los desarrollos recientes en el campo de la investigación HDAI, ha proporcionado compuestos activos, tanto altamente eficaces como estables, que son adecuados para tratar tumores. El incremento de evidencia, sugiere que HDAI son incluso más eficaces cuando se utilizan en combinación con otros agentes quimíoterapéuticos. Existen ventajas tanto sinérgicas como aditivas, tanto para eficacia como para seguridad.
Los efectos terapéuticos de combinaciones de agentes quimioterapéuticos con HDAI, pueden dar como resultado menores rangos de dosificación segura de cada componente en la combinación. El estudio de inhibidores de desacetilasa de histona (HDAI), índica que de hecho estas enzimas juegan un papel importante en la proliferación y diferenciación celular. El inhibidor Tricostatina A (TSA) origina la detección de ciclo celular tanto en fases G1 como G2, revierte el fenotipo transformado de diferentes líneas celulares e induce a la diferenciación de células de leucemia de Friend y otros. Se ha reportado TSA (y el ácido hidroxámico de suberoilanilída SAHA) para inhibir crecimiento celular, inducir diferenciación terminal y prevenir la formación de tumores en ratones (Finnin y asociados, Nature, 401:188-193, 1999). La tricostatina A también ha sido reportada como útil en el tratamiento de fibrosis, por ejemplo, fibrosís de hígado y cirrosis de hígado. (Geerts y asociados, Publicación de Patente Europea EPO 827 742, publicada el 11 de Marzo de 1998). Preferencias y modalidades específicas: Los inhibidores HDAC preferidos para utilizarse de acuerdo con la presente invención son seleccionados de TSA. SAHA, JN J-16241199, LAQ-824, MGCD-0103 y PXD-101. Por lo tanto, los inhibidores sintéticos de desacetilasas de histona (HDAC) que son adecuados para utilizarse en la presente invención, incluyen JNJ-16241199 de Johnson y Johnson Ine, LAQ-824 de Novartis, MGCD-0103 de MethylGene y PXD-101 de Prolifix. JNJ-16241199 tiene la siguiente estructura: MGCD-0103 tiene la estructura: LAQ-824 tiene la estructura Otros inhibidores de desacetilasa de histona (HDAC) que son adecuados para utilizarse en la presente invención, incluyen pero no se limitan a, la clamidocina de péptido, y A-173, también de Abbott Laboratories. A-173 es un compuesto macrocíclico de succinimida con la siguiente estructura: Posología En general, para inhibidores HDAC se contempla que una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de 0.005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de .005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser adecuada para administrar la dosis requerida en la forma de dos, tres, cuatro o más sub-dosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas sub-dosis pueden ser formuladas como formas de dosificación de unidad, por ejemplo, que contienen de 0.5 a 500 mg, y en particular 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosis de unidad. Estas dosificaciones pueden ser administradas por ejemplo, una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, lo cual se puede repetir por ejemplo, cada 7, 14, 21 ó 28 días, (c) Inhibidores de metilasa de ADN En una modalidad de la presente invención, el agente auxiliar es un inhibidor de metilasa de ADN. Definición: El término "inhibidor de metilasa de ADN" o "inhibidor de metil transferasa de ADN" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto que perturba, interrumpe, bloquea, modula o inhibe en forma directa o indirecta la metilación de ADN, incluyendo las formas iónicas de sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferentemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, y más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos), tal como se describió anteriormente. Actividad biológica: Los inhibidores de metilasa de ADN que trabajan a través de una o más acciones farmacéuticas, tal como se describe en la presente invención, han sido identificados como agentes anti-cáncer adecuados. Antecedentes técnicos: Un objetivo para quimioterapia de cánceres es síntesis de ADN, lo cual puede depender de la metilación adecuada del ADN del tumor. Los compuestos que perturban interrumpen, bloquean, modulan o inhiben en forma directa indirecta la metilación de ADN, pueden ser por consiguiente fármacos anti-cáncer útiles. El inhibidor de metilasa de ADN de temozolomida se utiliza para el tratamiento de glioblastoma multiforme, y también está siendo investigado y utilizado para el tratamiento de glioma maligno en tratamiento de primera recurrencia y de primera línea de pacientes con melanoma maligno metastátíco avanzado. Este compuesto pasa por rápida conversión química en el pH fisiológico del compuesto activo, carboxamida de imidazole de triazeno monometilo (MTIC), el cual es responsable de la metilación de ADN en la posición O6 de residuos de guanina (que parecen conducir a una supresión en la expresión de metiltransferasa de ADN y producir de esta forma hipometilación). Problemas: Los efectos secundarios más comunes asociados con terapia de temozolomida son náuseas, vómitos, dolor de cabeza, fatiga y constipación. Existe la necesidad de incrementar la eficacia inhibidora de inhibidores de ADN/metilasa y proporcionar un medio para utilizar menores dosis de inhibidores de señalización, para reducir el potencial de efectos secundarios tóxicos adversos en el paciente. Preferencias y modalidades específicas: En una modalidad, el inhibidor de metilasa de ADN es temozolomida (3,4-dihidro-3-met¡l-4-oxoimidazo[5,1-d]-as-tetraz¡na-8-carboxamida). La temozolomida está comercialmente disponible por ejemplo, en Schering Corporation bajo el nombre comercial de Temodar, o puede prepararse por ejemplo, tal como se describe en la espicificación de Patente Alemana No. 3231255, o mediante procesos análogos a los mismos. Posología: El agente de metilación de ADN (por ejemplo, temozolomida) se puede administrar en una dosis tal como de 0.5 a 2.5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente aproximadamente 1.3 mg/m2. Estas dosis pueden ser administradas por ejemplo, una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, lo cual se puede repetir por ejemplo, cada 7, 14, 21 ó 28 días, (d) Inhibidores de proteosoma En una modalidad de la presente invención, el agente auxiliar es un inhibidor de proteosoma. Definición: El término "inhibidor de proteosoma" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos que perturban, interrumpen, bloquean, modulan o inhiben en forma directa o indirecta la vida media de muchos procesos biológicos de vida corta, tales como los implicados en el ciclo celular. El término, abarca por consiguiente compuestos que bloquean la acción de proteosomas (complejos de proteína grande que están implicados en el rendimiento de otras proteínas celulares). El término también abarca las formas iónicas de sal, solvato, isómeros, tautómeros, N-óxidos, éster, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos (preferentemente las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, y más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos), tal como se describió anteriormente. Actividad biológica: Los inhibidores de proteosomas que trabajan a través de una o más acciones farmacológicas, tal como se describe en la presente invención, han sido identificados como agentes anti-cáncer adecuados.
Antecedentes técnicos: Otra clase de agentes anti-cáncer son los inhibidores de proteosoma. Los proteosomas controlan la vida media de muchos procesos biológicos de vida corta, tales como los implicados en el ciclo celular. Por consiguiente, una mala función de proteosomas puede conducir a la regulación anormal del ciclo celular y el crecimiento de células no controlado. El ciclo celular se controla a través de señales tanto positivas como negativas. En una célula normal, los proteosomas rompen proteínas que inhiben el ciclo celular, tal como inhibidores de cinasa dependiente de ciclina. La inhibición de la función de proteosoma se origina de la detención del ciclo celular y la muerte celular. Las células de tumor son más susceptibles a estos efectos que las células normales, en parte debido a que se dividen en forma más rápida y en parte, debido a que muchas de sus trayectorias reguladoras normales son interrumpidas. El mecanismo para la respuesta diferencial de células normales y cancerigenas para la inhibición de proteosomas no está completamente entendida. En general, las células cancerigenas son más susceptibles a inhibidores de proteosomas, y como resultado, estos inhibidores pueden ser efectivos como un tratamiento para ciertos cánceres. Un inhibidor de proteosoma es bortezimib, el cual tiene el nombre químico de ácido [(1 R)-3-metil-1 -[[(2S)-1-oxo-3-fenil-2- [(pirazinilcarbonil)amino]propil]amino]butil]-borónico. Bortezimib interactúa específicamente con un aminoácido clave, llamado treonina, dentro del sitio catalítico de proteosoma. Bortezimib está siendo utilizado para el tratamiento de mieloma múltiple y también para un número de otros cánceres, incluyendo leucemia y linfoma, y carcinoma de próstata, pancreático y colorectal. Problemas: Los efectos secundarios más comunes con bortezimib son náuseas, cansancio, diarrea, constipación, conteo de plaquetas en la sangre disminuido, fiebre, vómito y apetito disminuido. Bortezimib también puede originar neuropatía periférica. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar un medio para el uso de dosis más bajas para reducir el potencial de efectos secundarios tóxicos adversos en el paciente. Preferencias y modalidades específicas: Los inhibidores de proteosoma preferidos para utilízase de acuerdo con la presente invención incluyen bortezimib. Bortezimib está comercialmente disponible por ejemplo, en Millennium Pharmaceuticals Ine bajo el nombre comercial de Velcade o pueden ser preparados por ejemplo, tal como se describe en la especificación de patente PCT No. WO 96/13266, o mediante procesos análogos a los mismos. Posología: El inhibidor de proteosoma (tal como bortezimib) puede ser administrado en una dosis tal como de 100 a 200 mg/m2.
Estas dosis pueden ser administradas por ejemplo, una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, lo cual puede repetirse por ejemplo, cada 7, 14, 21 ó 28 días. Formulaciones farmacéuticas Aunque es posible que los compuestos activos/agentes en las combinaciones de la presente invención sean administrados sin cualesquiera excipientes o vehículos farmacéuticos que los acompañan, es preferible presentarlos en la forma de composiciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones). Por lo tanto, pueden ser formulados para administración simultánea o en secuencias. Cuando están proyectados para administración en secuencias, normalmente serán formulados en composiciones separadas, las cuales pueden ser del mismo tipo o un tipo diferente. Por lo tanto, por ejemplo, los componentes de la combinación pueden ser formulados para administrarse a través de la misma ruta (por ejemplo, tanto mediante ruta oral como mediante inyección) o pueden ser formulados para administración mediante diferentes rutas (por ejemplo, mediante ya sea ruta oral y otra mediante ruta parenteral, tal como mediante inyección i.v. o infusión). En una modalidad preferida, el compuesto piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico y sales de los mismos, particularmente sales de adición de ácido, tales como sales de ácido metanosulfónico, ácido acético y ácido clorhídrico se administran en secuencias (ya sea antes o después) o en forma simultánea con el agente auxiliar, tal como se describió anteriormente. Preferentemente el compuesto piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico y sales de los mismos, particularmente sales de adición de ácido, tales como sales de ácido metanosulfónico, ácido acético y ácido clorhídrico se administra utilizando una formulación i.v. tal como se define en la presente invención. Cuando se proyectan para administración simultánea, pueden ser formulados juntos o por separado, y como se indicó anteriormente, pueden ser formulados para administración a través de la misma ruta o rutas diferentes. Las composiciones comprenden normalmente al menos un compuesto activo de la combinación junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, rellenadores, amortiguadores, estabilizadores, conservadores, lubricantes farmacéuticamente aceptables u otros materiales conocidos para los expertos en la técnica. Las composiciones también pueden incluir otros agentes terapéuticos o profilácticos, por ejemplo, agentes que reducen o alivian algunos de los efectos secundarios asociados con quimioterapia. Los ejemplos particulares de dichos agentes incluyen agentes anti-eméticos y agentes que conservan o disminuyen la duración de la neutropenia asociada con quimioterapia y evitan complicaciones que surgen de niveles reducidos de glóbulos rojos o glóbulos blancos, por ejemplo, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF) y factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CFS). También incluidos están agentes que inhiben la reabsorción ósea, tal como agentes de bisfosfonato, por ejemplo, zoledronato, pamidronato e ¡bandronato, así como agentes que suprimen las respuestas inflamatorias (tal como dexametasona, prednisona y prednisolona). También incluidos están agentes utilizados para reducir niveles en la sangre de hormona de crecimiento y IGF-I en pacientes con acromegalia tal como forma sintéticas de hormona cerebral somatostatina, que incluye acetato de octreotido, el cual es un octapéptido de acción prolongada con propiedades farmacológicas que mimetizan las de la hormona natural de somatostatina. Incluidos en forma adicional, están agentes tales como leucovorin, el cual se utiliza como un antídoto para fármacos que disminuyen nivele de ácido fólico o el propio ácido folíníco. En una modalidad particular, se encuentra la combinación de 5FU y leucovorin o 5FU y ácido folínico. Además el acetato de megestrol puede ser utilizado para el tratamiento de efectos secundarios que incluyen edema y episodios tromboembólicos.
Por consiguiente, en una modalidad las combinaciones incluyen además un agente adicional seleccionado de eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CFS), zoledronato, pamidronato, ibandronato, dexametasona, prednisona, prednisolona, leucovorin, ácido folínico y acetato de megestrol. En particular las combinaciones incluyen además un agente seleccionado adicional de eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GMCSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CFS), zoledronato, pamidronato, dexametasona, prednísona, prednisolona, leucovorin y ácido folínico tal como eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF) y factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CFS). El ácido zoledrónico está disponible en Novartis bajo el nombre comercial de Tradename Zometa®. Se utiliza en el tratamiento de metástasis en huesos en una variedad de tipos de tumor y para el tratamiento de hipercalcemia. El pamidronato disódico (APD) está disponible en Novartis bajo el nombre comercial de Aredia, y es un inhibidor de reabsorción de huesos y se utiliza en el tratamiento de hipercalcemia moderada o severa. Pamidronato disódico es para inyección i . v. El acetato de octreotido está disponible en Novartis como Sandostatin LAR® (acetato de octreotido para suspensión inyectable) y Sandostatin® (acetato de octreotido para ampolletas de inyección o frascos). El octreotido es conocido químicamente como L-Cisteinamida, D-fenílalanil-L-cisteinil-L-fenilalanil-D-tríptofil-L-l¡sil-L-treonil-N-[2-hidroxi-1 -(hidroximetil) propil-, (2,7)-disulfida cíclica; [R-(R*,R*)]. Las formas sintéticas de la hormona cerebral somastotina, tal como octreotido, trabajan en el sitio del tumor. Enlazan a los receptores sst-2/sst-5 para regular la secreción de hormona gastrointestinales y afectar el crecimiento del tumor. Por lo tanto la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas, tal como se definió anteriormente, y métodos para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar en adiciones al menos un compuesto activo, tal como se definió anteriormente, junto con uno o más vehículos, excipientes, reguladores, adyuvantes, estabilizadores farmacéuticamente aceptables, u otros materiales tal como se describe en la presente invención. El término "farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, pertenece a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, humano) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otro problema o complicación, en equilibrio con una proporción beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, excipiente, etc., también debe ser "aceptable", en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona combinaciones de un agente auxiliar tal como se describió anteriormente, y un compuesto de la fórmula (O) o un sub-grupo de los mismos tal como las fórmulas (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (VII) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención en la forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden ser cualquier forma adecuada para administración oral, parepteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, rectal, ¡ntra-vaginal o transdérmica. Cuando las composiciones están proyectadas para administración parenteral, pueden ser formuladas para administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para administración directa en un órgano o tejido objetivo mediante inyección, infusión u otro medio de suministro. El suministro puede ser mediante inyección de bolo, infusión de término corto o infusión de término más largo y puede ser a través del suministro pasivo o a través de utilización de una bomba de infusión adecuada. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacterioestatos, co-solventes, mezclas de solventes orgánicos, agentes de elaboración de complejos de ciclodextrina, agentes de emulsificación (par formar y estabilizar formulaciones de emulsión), componentes de liposomas para formar liposomas, polímeros gelatínizables para formar geles poliméricos, protectores de liofilización y combinaciones de agentes, inter alia, para estabilizar el ingrediente activo en una forma soluble y convertir la formulación isotónica con la sangre del receptor proyectado. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral también pueden tomar la forma de suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes de engrosamiento (R. G. Strickly, Solubilización de Excipientes en formulaciones inyectables y orales, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230). Una molécula de fármaco que es ionizable, puede ser solubilízada hasta la concentración deseada a través del ajuste de pH, si el pKa del fármaco es tal o suficientemente alejado del valor de pH de la formulación. El rango aceptable es pH 2-12 para administración intravenosa e intramuscular, aunque en forma subcutánea el rango es de pH 2.7-9.0. El pH de la solución se controla ya sea a través de la forma de sal del fármaco, ácidos/bases fuertes tales como ácido clorhídrico o hidróxído de sodio, o mediante soluciones de amortiguadores que incluyen pero no se limitan amortiguadores o soluciones formadas mediante glicina, citrato, acetato, maleato, succinato, histidina, fosfato, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) o carbonato La combinación de una solución acuosa y solvente/tensioactivo orgánico soluble en agua (por ejemplo, un co-solvente) con frecuencia se utiliza en formulaciones inyectables Los solventes orgánicos solubles en agua y tensioactivos utilizados en formulaciones inyectables incluyen pero no se limitan a propiléng I icol , etanol, propilénglicol 300, pohetilénglicol 400, ghcepna, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-p?rrol?dona (NMP, Pharmasolve), dimetilsulfóxido (DMSO), Solutol HS 15, Cremofor EL, Cremofor RH 60 y pohsorbato 80 Dichas formulaciones normalmente pueden ser, aunque no siempre, diluidas antes de la inyección Propilénglicol, PEG 300, etanol, Cremofor EL, Cremofor RH 60 y polisorbato 80, son solventes mezclables en agua completamente orgánicos y tensioactivos utilizados en formulaciones inyectables comercialmente disponibles y se pueden utilizar en combinaciones entre sí Las formulaciones orgánicas resultantes son diluidas normalmente al menos 2 veces antes del bolo IV o infusión IV La solubilidad en agua incrementada en forma alternativa, se puede lograr a través de elaboración de complejos molecular con ciclodextpnas Las hposomas son vesículas esféricas cerradas compuestas de membranas de bicapa de lípido externo y un centro acuoso interno y con un diámetro general de <100 µm Dependiendo del nivel de hidrofobicidad, los fármacos hidrofóbicos en forma moderada pueden ser solubilizados mediante liposomas si el fármaco se vuelve encapsulado o intercalado dentro del liposoma. Los fármacos hidrofóbícos también pueden ser solubilízados mediante liposomas si la molécula del fármaco se vuelve una parte integral de la membrana de bicapa de lípidos, y en este caso, el fármaco hidrofóbico se disuelve en la parte lípida de la bicapa lípida. Una formulación de liposomas típica contiene agua con fosfolípido en at -5-20 mg/ml, un isotonificador, un amortiguador de pH 5-8 y opcionalmente, colesterol. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de dosis de unidad o dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas o frascos sellados, y pueden ser almacenados en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, o por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. La formulación farmacéutica puede prepararse mediante liofilización de un compuesto de la fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo. La liofilización se refiere al procedimiento de secado por congelación de una composición. Por consiguiente los términos secado por congelación y liofilización se utilizan en la presente invención como sinónimos. Un proceso típico es solubilizar el compuesto y la formulación resultante es clarificada, filtrada estéril y transferida en forma aséptica a contenedores adecuados para I i of i lizaci ó n (por ejemplo, frascos). En el caso de frascos, son tapados parcialmente con lío-tapones. La formulación puede ser enfriada hasta congelarse y someterse a liofilización bajo condiciones estándar y posteriormente taparse en forma hermética, formando una formulación estable, de liofilos secos. La composición tendrá normalmente un bajo contenido de agua residual, por ejemplo, menor a 5%, por ejemplo, menor a 1% por peso en base al peso del liofilo. La formulación de liofilización puede contener otros excipientes, por ejemplo, agentes de engrosamiento, agentes de dispersión, amortiguadores, antioxidantes, conservadores y ajustadores de tonicidad. Los amortiguadores típicos incluyen fosfato, acetato, citrato y glicina. Los ejemplos de antioxídantes incluyen ácido ascórbico, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, monotioglicerol, tiourea, hidroxitolueno butilado, anisóle de hidroxilo butilado y sales de ácido etilenodiamietetraacético. Los conservadores pueden incluir ácido benzoico y sus sales, ácido sórbico y sus sales, esteres alquílicos de ácido para-hidroxibenzoico, fenol, clorobutanol, alcohol bencílico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de cetilpiridinio. Los amortiguadores mencionados anteriormente, así como dextrosa y cloruro de sodio, se pueden utilizar para ajuste de tonicidad, si fuera necesaria. Los agentes de generación de volumen generalmente se utilizan en tecnología de Mofilízación para facilitar el proceso y/o proporcionar integridad de volumen y/o mecánica a la pasta liofilizada. El agente de generación de volumen significa un diluyente de particulado sólido, soluble libremente en agua que cuando es liofilizado en conjunto con el compuesto o sal del mismo, proporciona una pasta liofilizada físicamente estable, un proceso de secado por congelación más óptimo y una rápida y total reconstitución. También se puede utilizar un agente de generación de volumen para elaborar la solución isotónica. El agente de generación de volumen soluble en agua puede ser cualquiera de los materiales sólidos inertes farmacéuticamente aceptables utilizado normalmente para liofilización. Dichos agentes de generación de volumen incluyen, por ejemplo, azúcares tales como glucosa, maltosa, sacarosa y lactosa; polialcoholes tales como sorbitol o manitol; aminoácidos tales como glicina; polímeros tales como polivinilpirrolidina y polisacáridos tales como dextrano. La proporción del peso del agente de generación de volumen al peso del compuesto activo normalmente está dentro del rango de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, por ejemplo, dentro del rango de aproximadamente 1 a 2. Como alternativa, se pueden proporcionar en una forma de solución la cual puede ser concentrada y sellada en un frasco adecuado. La esterilización de formas de dosificación puede ser a través de filtración o mediante autoclave de frascos y sus contenidos en etapas adecuadas del proceso de formulación. La formulación suministrada puede requerir dilución adicional o preparación antes del suministro, por ejemplo, dilución en empaques de infusión estériles adecuados. Las soluciones de inyección extemporánea y suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos estériles, granulos y tabletas. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración i.v., por ejemplo, mediante inyección o infusión.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral, también pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de utilizarse. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o transportadores acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilénglicol, polietilénglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de tensioactivos. Las composiciones de la presente invención también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes de humectación, agentes de emulsificación y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos, se puede asegurar a través de la inclusión de diversos agente antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. Si un compuesto es no estable en un medio acuoso o tiene baja solubilidad en un medio acuoso, puede ser formulado como un concentrado en solventes orgánicos. Posteriormente el concentrado puede ser diluido hasta una concentración inferior en un sistema acuoso y puede mantenerse lo suficientemente estable durante un período de tiempo corto durante la dosificación. Por consiguiente en otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una solución no acuosa compuesta enteramente de uno o más solventes orgánicos, los cuales pueden ser dosificados como tales o diluidos en forma más común con un excipiente IV adecuado (solución salina, dextrosa; amortiguados o no amortiguados) antes de la administración (Excipientes de solubilización en formulaciones orales e inyectables, Pharmaceutical Research, 21(2), 2004, p 201-230). Los ejemplos de solventes y tensioactivos son propilénglicol, PEG300, PEG400, etanol, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP, Pharmasolve), Glicerina, Cremofor EL, Cremofor RH 60 y polisorbato. Las soluciones no acuosas particulares están compuestas de 70-80% de propilénglicol y 20-30% de etanol. Una solución no acuosa particular está compuesta de propílénglicol al 70% y etanol al 30%. Otro es propilénglicol al 80% y etanol al 20%. Normalmente estos solventes se utilizan en combinación y normalmente se diluyen al menos al doble antes del bolo IV o infusión IV. Las cantidades típicas de formulaciones IV de bolos son -50% para Glicerína, propilénglicol, PEG300, PEG400 y -20% para etanol. Las cantidades típicas de formulaciones de infusión IV son ~15% para Glicerina, 3% para DMA y -10% para propilénglicol, PEG300, PEG400 y etanol. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración I.V., por ejemplo, mediante inyección o infusión. Para administración intravenosa, la solución puede ser dosificada como tal, o puede ser inyectada en una bolsa de infusión (que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como 0.9% de solución salina o 5% de dextrosa), antes de la administración. En otra modalidad preferida, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración sub-cutánea (s.c.). Las formas de dosificación farmacéutica para administración oral incluyen tabletas, cápsulas, grageas, pildoras, pastillas, jarabes, soluciones, polvos, granulos, elixires y suspensiones, tabletas sublinguales, oblea o parches y parches bucales. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I), se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas, ver por ejemplo, la publicación de Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA. Por lo tanto, las composiciones en tableta pueden contener una dosis de unidad de compuesto activo junto con un diluyente o vehículo inerte, tal como azúcar o alcohol de azúcar, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente suministrado sin azúcar tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio o una celulosa o derivados de los mismos tal como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa y almidones tales como almidón de maíz. Las tabletas también pueden contener ingredientes estándar como agentes de enlace y granulación tal como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por ejemplo, polímeros reticulados que se pueden expandir tales como carboxímetilcelulosa reticulada), agentes de lubricación (por ejemplo, estearatos), conservadores (por ejemplo, parabenos), antioxidantes (por ejemplo, BHT), agentes de amortiguación (por ejemplo, reguladores de fosfato o citrato) y agentes de efervescencia tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Dichos excipientes son conocidos y no necesitan describirse con detalle en la presente invención. Las formulaciones en cápsulas pueden ser de gelatina dura o gelatina suave y pueden contener el componente activo en forma sólida, semi-sólida o líquida. Las cápsulas de gelatina pueden formarse a partir de gelatina animal o equivalentes derivados sintéticos o de plantas de los mismos. Las formas de dosificación sólida (por ejemplo, tabletas, cápsulas, etc.), pueden ser cubiertas o no cubiertas, aunque normalmente tienen un recubrimiento, por ejemplo, un recubrimiento de película de protección (por ejemplo, cera o barniz) o un recubrimiento que controla la liberación. El recubrimiento (por ejemplo, un polímero tipo Eudragit™), puede ser diseñado para liberar el componente activo en un lugar deseado dentro del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, el recubrimiento puede ser seleccionado para degradarse bajo ciertas condiciones de pH dentro del tracto gastrointestinal, liberando de esta forma selectivamente el compuesto en el estomago o en el íleo o duodeno. En lugar de, o demás de, un recubrimiento, el fármaco puede ser presentado en una matriz sólida que comprende un agente de control de liberación, por ejemplo, un agente de retrazo de liberación al cual puede ser adaptado para liberar en forma selectiva el compuesto bajo condiciones de diversa acidez o alcalinidad en el tracto gastrointestinal. Como alternativa, el material de matiz o recubrimiento que retarda la liberación puede tomar la forma de un polímero erosionable (por ejemplo, polímero de anhídrido maleico) el cual es substancialmente erosionado conforme la forma de dosificación pasa a través del tracto gastrointestinal. Como una alternativa adicional, el compuesto activo puede ser formulado en un sistema de suministro que proporciona control osmótico de la liberación del compuesto. Las formulaciones de liberación osmótica y otras formulaciones de liberación retardada o liberación sostenida pueden prepararse de acuerdo con métodos bien conocidos para los expertos en la técnica. Las composiciones para uso tópico incluyen ungüentos, cremas, rocíos, parches, geles, gotas líquidas e insertos (por ejemplo, insertos intraoculares). Dichas composiciones pueden ser formuladas de acuerdo con métodos conocidos. Las composiciones para administración parenteral normalmente se presentan como soluciones acuosas o aceitosas estériles o suspensiones finas, o pueden ser proporcionadas en forma de polvo estéril finamente dividido para elaborarse en forma extemporánea con agua estéril para inyección Los ejemplos de formulaciones para administración rectal o intra-vaginal incluyen dispositivos intrauterinos y supositorios, los cuales, por ejemplo, pueden ser formados a partir de un material moldeable o de cera formado que contiene el compuesto activo Las composiciones para administración mediante inhalación pueden tomar la forma de composiciones de polvo inhalable o rocíos líquidos o en polvo, y se pueden administrar en una forma estándar utilizando aparatos de inhalación de polvos o aparatos de suministro en aerosol Dichos aparatos son bien conocidos Para administración mediante inhalación, las formulaciones en polvo normalmente comprenden el compuesto activo junto con un diluyente en polvo sólido inerte tal como lactosa Los compuestos de la fórmula (I) generalmente serán presentados en una forma de dosis de unidad, y por lo tanto, normalmente contendrán una suficiente cantidad de compuestos para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica Por ejemplo, una formulación puede contener de 1 nanogramo a 2 gramos de ingrediente activo, por ejemplo, de 1 nanogramo a 2 miligramos de ingrediente activo Dentro de este rango, los subrangos particulares de compuesto son 0 1 miligramos a 2 gramos de ingrediente activo (más normalmente, de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, 50 miligramos a 500 miligramos), o 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo, 1 microgramo a 10 miligramos, por ejemplo 0.1 miligramos a 2 miligramos de ingrediente activo). El compuesto activo será administrado al paciente que necesita del mismo (por ejemplo, un paciente humano o animal), y una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado. Cuando los compuestos de la combinación de la presente invención se presentan juntos, pueden ser formulados juntos como tabletas, cápsulas, soluciones para infusión o inyección o cualesquiera otras formas de dosificación sólida o líquida descritas anteriormente. Por ejemplo, cuando se formulan juntas, pueden ser mezcladas profundamente o separadas físicamente dentro de la misma formulación, por ejemplo, en virtud de estar presentes en diferentes capas o granulos dentro de una tableta, o como cuentas o granulos separados dentro de una cápsula. Sin embargo, más normalmente se formulan por separado, para administración separada o concurrente. En una modalidad, los componentes individuales de la combinación pueden ser formulados por separado y presentarse juntos en la forma de un equipo, opcionalmente bajo empaques externos comunes y opcionalmente con instrucciones para su uso. Más comúnmente en estos días, las formulaciones farmacéuticas se prescriben a un paciente en "empaques para el paciente" que contienen todo el curso del tratamiento en un solo empaque, normalmente un empaque de burbuja de plástico Los empaques para pacientes tienen una ventaja con respecto a las prescripciones tradicionales, en donde un farmacéutico divide el suministro de un paciente de un farmacéutico a partir de un suministro por volumen, en cuanto a que el paciente siempre tiene acceso al inserto del paquete contenido en el paquete del paciente, normalmente faltantes en las prescripciones del paciente La inclusión de un inserto de paquete ha demostrado mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones de los especialistas Por consiguiente, en una modalidad adicional, la presente invención proporciona un empaque que contiene unidades de dosis separadas, una o más de las cuales contienen un compuesto de la formula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención, y uno o más de los cuales contiene un agente auxiliar tal como se describió anteriormente Las unidades de dosis que contienen un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención y un agente auxiliar tal como se describió anteriormente tienen cantidades adecuadas de ingrediente activo tal como se define en la presente invención. Un paquete contiene suficientes tabletas, cápsulas o similares para tratar a un paciente durante un período de tiempo determinado previamente, por ejemplo, durante 2 semanas, 1 mes o 3 meses. Métodos de Tratamiento Se considera que las combinaciones que contienen un agente auxiliar tal como se describió anteriormente y compuestos de la fórmula (0) y sub-grupos de los mismos tales como las fórmulas (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención, serán útiles en la profilaxis o tratamiento de un rango de estados de enfermedad o condiciones transmitidas por cinasas dependientes de ciclina. Los ejemplos de dichos estados de enfermedad y condiciones se establecen en la presente invención. Las combinaciones generalmente se administran a un sujeto que necesita de dicha administración, por ejemplo un paciente humano o animal, preferentemente un humano. Los compuestos serán administrados normalmente en cantidades que son terapéutica o profilácticamente útiles y generalmente son no tóxicos. Sin embargo, en ciertas situaciones (por ejemplo, en el caso de enfermedades que ponen en riesgo la vida), los beneficios de administrar un compuesto de la fórmula (I) pueden tener más peso que las desventajas de cualesquiera efectos tóxicos o efectos secundarios, en casos en los cuales pueden considerarse deseables para administrar compuestos en cantidades deseadas con un grado de toxicidad. Los compuestos pueden ser administrados durante un término prolongado para mantener los efectos terapéuticos benéficos o pueden ser administrados únicamente durante un período corto. Como alternativa pueden ser administrados en una forma pulsátil o continua. Los compuestos de la combinación pueden ser administrados en forma simultánea o en secuencia. Cuando se administra en secuencias, pueden ser administrados en intervalos separados en forma cercana (por ejemplo, durante un período de 5 a 10 minutos) o intervalos más largos (por ejemplo, con una separación de 1, 2, 3, 4 o más horas, o incluso períodos más largos por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 días de diferencia cuando se requiera). Siendo el régimen de dosis preciso proporcional a las propiedades del agente(s) terapéutico. Con administración en secuencias, el retraso en administración del segundo ingrediente activo (o adicional) no debe ser tal que se pierda el beneficio conveniente del efecto eficaz de la combinación de los ingredientes activos. Además, el retraso en la administración del segundo ingrediente activo (o adicional), normalmente es sincronizado para permitir que cualesquiera efectos secundarios adversos del primer compuesto sean llevados a un nivel aceptable antes de la administración del segundo compuesto, en tanto que no se pierda el beneficio conveniente del efecto eficaz de la combinación de los ingredientes activos Los dos o mas tratamientos pueden ser proporcionados en programas de dosis diversas individuales y a través de las mismas rutas o rutas diferentes Por ejemplo, un compuesto puede ser administrado a través de la ruta oral y el otro administrado a través de administración parenteral tal como administración mediante inyección (por ejemplo, i v ) o infusión En una alternativa, ambos compuestos pueden ser administrados mediante inyección o infusión En una alternativa adicional, ambos compuestos pueden ser proporcionados en forma oral En una modalidad particular, el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos se administran mediante inyección o infusión y el agente auxiliar tal como se describió anteriormente, se administra en forma oral Cuando se administran en tiempos diferentes, la administración de un componente de la combinación puede alternarse con, o intercalarse con la administración de otro componente o los componentes de la combinación pueden administrarse en bloques de terapia en secuencias Tal como se indicó anteriormente, la administración de los componentes de la combinación puede separarse en tiempo, por ejemplo, a través de una o más horas o días o incluso semanas, siempre que formen parte del mismo tratamiento general. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención se administra en secuencias o en forma simultánea con el agente auxiliar tal como se describió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención, se administra en secuencias con el agente auxiliar tal como se describió anteriormente, en cualquier orden. En una modalidad adicional, el agente auxiliar tal como se describió anteriormente, se administra antes de que el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención. En otra modalidad, el agente auxiliar tal como se define en la presente invención, se administra después del compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención y el agente auxiliar tal como se describió anteriormente, se administran en forma simultánea. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención y el agente auxiliar tal como se describió anteriormente, se administran cada uno en una cantidad terapéuticamente efectiva con respecto a los componentes individuales; en otras palabras, el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención y el agente auxiliar tal como se describió anteriormente, se administran en cantidades que pueden ser terapéuticamente efectivas incluso si los componentes fueron administrados además de en una combinación. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención y el agente auxiliar tal como se describe en la presente invención, se administran cada uno en una cantidad sub-terapéutica con respecto a los componentes individuales; en otras palabras, el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención y un agente auxiliar tal como se describió anteriormente, se administran en cantidades que pueden ser terapéuticamente no efectivas, si los componentes fueron administrados en otra forma además de combinación. Preferentemente, el agente auxiliar tal como se describió anteriormente, y el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, tal como se define en la presente invención, interactúan en una forma sinérgica o aditiva, y en particular una forma aditiva. Una dosis diaria típica del compuesto de la fórmula (I), puede estar dentro del rango de 100 picogramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, más normalmente 5 nanogramos a 25 miligramos por kilogramo de peso corporal, y más usualmente 10 nanogramos a 15 miligramos por kilogramo (por ejemplo, 10 nanogramos a 10 miligramos, y más normalmente 1 microgramo por kilogramo a 20 miligramos por kilogramo, por ejemplo, 1 microgramo por kilogramo), por kilogramo de peso corporal aunque se pueden administrar dosis más altas o más bajas según sea requerido. El compuesto de la fórmula (I) puede administrarse en una dosis diaria o en una base de repetición cada 2 ó 3, ó 4 ó 5, ó 6 ó 7, ó 10 ó 14, ó 21 ó 28 días, por ejemplo.
Un ejemplo de una dosis para una persona de 60 kilogramos comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la presente invención, por ejemplo, la base libre del compuesto piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico en una dosis de partida de 4.5-10.8 mg/60kg/día (equivalente a 75-180 ug/kg/día) y en forma subsecuente a través de una dosis eficaz de 44-97 mg/60kg/día (equivalente a 0.7-1.6 mg/kg/día) o una dosis eficaz de 72-274 mg/60kg/día (equivalente a 1.2-4.6 mg/kg/día). La dosis mg/kg puede escalarse pro-rata para cualquier peso corporal determinado. Un ejemplo de una dosis para la sal de mesilato, es una dosis de partida de 5.6-13.5 mg/60kg/día (equivalente a 93-225 µg/kg/día/persona) y subsecuentemente a través de una dosis eficaz de 55-122 mg/60 kg/día (equivalente a 0.9-2.0 mg/kg/día/persona) o una dosis eficaz de 9.-345 kg/día (equivalente a 1.5-5.8 mg/kg/día/persona). En un programa de dosificación en particular, a un paciente se le administrará una infusión de un compuesto de la fórmula (I) durante períodos de una hora diarias durante hasta diez días, en particular hasta cinco días durante una semana, y el tratamiento se repite en un intervalo deseado, tal como dos a cuatro semanas, en particular cada tres semanas. Más particularmente, a un paciente se le puede administrar una infusión de un compuesto de la fórmula (I) durante períodos de una hora de diaria durante 5 días y el tratamiento repetirse cada tres semanas. En otro programa de dosificación en particular, a un paciente se le administra una infusión de 30 minutos a 1 hora seguido de infusiones de mantenimiento de duración variable, por ejemplo, de 1 a 5 horas, por ejemplo 3 horas. En un programa de dosificación en particular, a un paciente se le administra una infusión continua durante un período de 12 horas a 5 días, y en particular, una infusión continua de 24 horas a 72 horas. Sin embargo, finalmente, la cantidad del compuesto administrado, el tipo de composición utilizada, y el programa y frecuencia de administración de los dos componentes, será proporcional a la naturaleza de la enfermedad o condición fisiológica que este siendo tratada, y será a juicio del especialista. Por consiguiente, un experto en la técnica podrá conocer a través de su conocimiento general común, los regímenes de dosificación y terapias de combinación para utilizarse. Se apreciará que el método preferido y orden de administración y las cantidades de dosis respectivas y regímenes de cada componente de la combinación, dependerán del agente auxiliar en particular o compuesto de la fórmula I que este siendo administrado, su ruta de administración, el tumor en particular que este siendo tratado y el huésped en particular que este siendo tratado El método óptimo y orden de administración y cantidad de dosificación y régimen pueden ser determinados por los expertos en la técnica, utilizando métodos convencionales en virtud de la información establecida en la presente invención Tal como se describe infra, los compuestos de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos se administran en terapia de combinación con uno o más de otros compuestos citotóxicos, por ejemplo, en el tratamiento de un estado de enfermedad en particular (por ejemplo, una enfermedad neoplástica tal como un cáncer tal como se definió anteriormente) Los ejemplos de compuestos citotóxicos adecuados que pueden ser utilizados en las combinaciones de la presente invención, se describieron con detalle anteriormente Sin embargo, las combinaciones de la presente invención también pueden combinarse en forma adicional con otras clases de agentes terapéuticos o tratamientos que pueden ser administrados juntos (ya sea en forma concurrente o en intervalos de tiempo diferente) con las combinaciones de la presente invención, que incluyen (pero no se limitan a) 1 compuestos de camptotecina, 2 antimetabolitos, 3 alcaloides vinca 4. taxanos; 5. compuestos de platino; 6. enlazadores de ADN e inhibidores Tipo II (incluyendo derivado de antraciclína); 7. inhibidores de señalización (incluyendo inhibidores de trayectoria de señalización PKB); 8. Otros agentes terapéuticos o profilácticos, por ejemplo, agentes que reducen o alivian algunos de los efectos secundarios asociados con quimioterapia. Los ejemplos particulares de dichos agentes incluyen agentes anti-eméticos y agentes que previenen o disminuyen la duración de neutropenia asociada con quimioterapia y previenen complicaciones que surgen de los niveles reducidos de glóbulos rojos o glóbulos blancos, por ejemplo, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF). En otras modalidades, los otros agentes terapéuticos o profilácticos pueden ser tal como se describirá más adelante. Como alternativa, las combinaciones de la presente invención también pueden ser combinadas en forma adicional con otras clases de agentes terapéuticos o tratamientos que pueden ser administrados juntos (ya sea en forma concurrente o en intervalos de tiempo diferente) con las combinaciones de la presente invención, que incluyen (pero no se limitan a): 1. agentes de hormonas, agonistas de hormonas y modulación de hormonas (incluyendo antiandrógenos, antiestrógenos y GNRAs); 2. anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales para antígenos de superficie celular); 3. compuestos de camptotecina; 4. antimetabolitos: 5. alcaloides vinca; 6. taxanos; 7. compuestos de platino; 8. enlazadores de ADN e inhibidores Tipo II (incluyendo derivado de antraciclina); 9. agentes de alquilación (incluyendo azíridina, mostaza de nitrógeno y agentes de alquilacíón de nitrosourea); 10. una combinación de dos o más de las clases (1)-(9) anteriores; 11. inhibidores de señalización (incluyendo inhibidores de trayectoría de señalización PKB); 12. inhibidores CDK; 13. inhibidores COX-2; 14. inhibidores HDAC; 15. inhibidores de metilasa de ADN; 16. inhibidores de proteosoma; 17. una combinación de dos o más de las clases (11)-(16) anteriores; 18. una combinación de dos o más de las clases (1)-(17) anteriores; 19. Otros agentes terapéuticos o profilácticos, por ejemplo, agentes que reducen o alivian algunos de los efectos secundarios asociados con quimioterapia. Los ejemplos particulares de dichos agentes incluyen agentes anti-eméticos y agentes que previenen o disminuyen la duración de neutropenia asociada con quimioterapia y previenen combinaciones que surgen de los niveles reducidos de glóbulos rojos o glóbulos blancos, por ejemplo, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF). En otras modalidades, los otros agentes terapéuticos o profilácticos pueden ser tal como se describe más adelante. Otros agentes terapéuticos o profilácticos Las composiciones también pueden incluir otros agentes terapéuticos o profilácticos, por ejemplo, agentes que reducen o alivian algunos de los efectos secundarios asociados con quimioterapia. Los ejemplos particulares de dichos agentes incluyen agentes anti-emétícos y agentes que previenen o disminuyen la duración de neutropenía asociada con quimioterapia y evitan complicaciones que surgen de los niveles reducidos de glóbulos rojos o glóbulos blancos, por ejemplo, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago granulocito (GM-CSF) y factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF).
También incluidos están agentes que inhiben la reabsorción de huesos tales como agentes de bisfosfonato, por ejemplo, zoledronato, pamidronato e ¡bandronato, así como agentes que suprimen respuestas inflamatorias (tales como dexametasona, prednisona y prednisolona). También incluidos están agentes utilizados para reducir los niveles sanguíneos de hormona de crecimiento y IGF-I en pacientes con acromegalia, tal como formas sintéticas de hormona cerebral somastotina, que incluye acetato de octreotido el cual es un octapéptído de acción prolongada con propiedades farmacológicas que mimetizan las de la hormona natural de somastotina. Incluidos en forma adicional, están agentes tales como leucovorin, el cual se utiliza como un antídoto para fármacos que disminuyen los niveles de ácido fólico, ácido folínico propiamente. En una modalidad particular se encuentra la combinación de 5FU y leucovorin o 5FU y ácido folínico. Además el acetato de megestrol puede utilizarse para el tratamiento de efectos secundarios incluyen edema y episodios tromboembólicos. Por consiguiente, en una modalidad las combinaciones incluyen además un agente adicional seleccionado de eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF). zoledronato, pamidronato, ibandronato, dexametasona, prednisona, prednisolona, leucovorin, ácido folíníco y acetato de megestrol.
En particular, las combinaciones incluyen además un agente adicional seleccionado de eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF). zoledronato, pamidronato, dexametasona, prednisona, prednisolona, leucovorin y ácido folínico tal como eritropoyetína (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF) y factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF). El ácido zoledrónico está disponible en Novartis bajo el nombre comercial de Tradename Zometa®. Se utiliza en el tratamiento de metástasis en huesos en una variedad de tipos de tumor y para el tratamiento de hipercalcemia. El pamidronato disódico (APD) está disponible en Novartis bajo el nombre comercial de Aredia, es un inhibidor de reabsorción en huesos y se utiliza en el tratamiento de hipercalcemia moderada o severa. El pamidronato dísódico es para inyección i.v. El acetato de octreotido está disponible en Novartis como Sandostatin LAR® (acetato de octreotido para suspensión inyectable) y Sandostatin® (acetato de octreotido para ampolletas de inyección o frascos). El octreotido es conocido químicamente como L-Cisteinamida, D-fenilalanil-L-cisteinil-L-fenilalanil-D-triptofil-L-lisil-L-treonil-N-[2-hidroxi-1-(hidroxi-metil) propil]-, (2,7)-disulfida cíclica; [R-(R*,R*)]. Las formas sintéticas de la hormona cerebral somastotina, tal como octreotído, trabajan en el sitio del tumor. Enlazan a los receptores sst-2/sst-5 para regular la secreción de hormona gastrointestinal y afectar el crecimiento de tumor. Cada uno de los compuestos presentes en las combinaciones de la presente invención, puede ser proporcionado en programas de dosis diversa individual o a través de diferentes rutas. Por lo tanto, la administración del compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos en terapia de combinación con uno o más compuestos citotóxicos, pueden comprender administración simultánea o en secuencias. Cuando se administran en secuencias, pueden administrarse en intervalos separados en forma cercana (por ejemplo, durante un período de 5 a 10 minutos) o intervalos más largos (por ejemplo, con una separación de 1, 2, 3, 4 o más horas, o incluso períodos más largos de separación ciando se requiera), el régimen de dosis preciso es proporcional con las propiedades del agente(s) terapéutico. Las combinaciones de la presente invención también se pueden administrar junto tratamientos no quimioterapéuticos tales como radioterapia, terapia fotodinámica, terapia genética, cirugía y dietas controladas. La terapia de combinación por consiguiente puede implicar la formulación del compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (lll), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), (Vlb), (Vil) ó (VIII) y sub-grupos de los mismos, con uno, dos, tres, cuatro o más de otros agentes terapéuticos (incluyendo al menos uno de los agentes auxiliares específicos aquí descritos). Dichas formulaciones, pueden ser por ejemplo, una forma de dosificación que contiene dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos. En una alternativa, los agentes terapéuticos individuales pueden ser formulados por separado y presentarse juntos en la forma de un equipo, opcíonalmente con instrucciones para su uso. Un experto en la técnica podrá conocer a través de su conocimiento general común, los regímenes de dosificación y terapias de combinación para uso. Métodos de Diagnóstico Antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), un paciente debe ser clasificado para determinar si una enfermedad o condición la cual el paciente tiene o puede padecer es una que puede ser susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra cinasas dependientes de ciclina o tratamiento con un agente auxiliar tal como se describió anteriormente. Por ejemplo, una muestra biológica tomada de un paciente puede ser analizada para determinar si una condición o enfermedad, tal como cáncer, que el paciente tiene o que puede padecer de, es una que está caracterizada por una anormalidad genética o expresión de proteína anormal que conduce a la sobre-activación de CDKs o a sensibilización de una trayectoria de la actividad CDK normal. Los ejemplos de dichas anormalidades que dan como resultado la activación o sensibilización de la señal CDK2, incluyen activación de ciclina E, (Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K; J Bíol Chem. 2004 Mar 26; 279(13): 12695-705) o pérdida de p21 ó p27, o presencia de variantes CDC4 (Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzíer KW, Vogelstein B, Lengauer C; Nature. 2004 Mar 4; 428(6978): 77-81). El término "activación" incluye la expresión elevada o sobre-expresión, incluyendo amplificación genética (por ejemplo, múltiples copias genéticas) y expresión incrementada a través de un efecto de transcripción, e hiperactividad y activación, incluyendo activación y mutaciones. Por lo tanto, el paciente puede ser sometido a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de activación de ciclina E, o pérdida de p21 ó p27, o presencia de variantes CDC4. El término diagnóstico incluye clasificación. Por el término "marcador" incluímos marcadores genéticos que incluyen, por ejemplo, la medida de composición de ADN para identificar mutaciones de CDC4. El término "marcador" también incluye marcadores que son característicos de regulación de ciclina E, incluyendo actividad enzimática, niveles de enzimas, estado de enzimas (por ejemplo, fosforílado o no) y niveles de mARN de las proteínas antes mencionadas. Los tumores con activación de ciclína E, o pérdida de p21 ó p27 pueden ser particularmente sensibles a inhibidores CDK. Los tumores pueden ser clasificados preferentemente para activación de ciclina E, o pérdida de p21 ó p27 antes del tratamiento. Por lo tanto, el paciente puede ser sometido a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de activación de ciclina E, o pérdida de p21 ó p27. Las pruebas de diagnóstico normalmente son conducidas en una muestra biológica seleccionada de muestras de biopsia de tumor, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de células de tumor despojado) biopsías delatoras, esputo, análisis de cromosomas, fluido pleural, fluido peritoneal u orina. Se ha descubierto, ver la publicación de Rajagopalan y asociados (Nature. 2004 Mar 4; 428(6978): 77-81) que existieron mutaciones presentes en CDC4 (también conocido como Fbw7 o Archipiélago) en cánceres colorectales humanos y cánceres de endometrio (Spruck y asociados, Cáncer Res. 2002 Aug 15; 62(16): 4535-9). La identificación de la transportación individual de una mutación en CDC4, puede significar que el paciente puede ser particularmente adecuado para el tratamiento con un inhibidor CDK. Los tumores pueden ser clasificados preferentemente con respecto a la presencia de una variante CDC4 antes del tratamiento. El proceso de clasificación normalmente implicará secuenciación directa, análisis de microformación de oligonucleótido o un anticuerpo específico del mutante. Los métodos de identificación y análisis de mutaciones de activación de proteínas son conocidos para los expertos en la técnica. Los métodos de clasificación pueden incluir, pero no se limitan a, métodos estándar tal como reacción de cadena de polimerasa de transcriptasa inversa (RT-PCR) o hibridación in situ. En la clasificación mediante RT-PCR, se evalúa el nivel de mARN en el tumor creando una copia de cADN del mARN seguido de amplificación del cADN mediante PCR. Los métodos de amplificación PCR, la selección de sebadores y condiciones de amplificación, son conocidos para los expertos en la técnica. Las manipulaciones de ácido nucleico y PCR se llevan a cabo a través de métodos estándar, tal como se describe por ejemplo, en la publicación de Ausubel, F.M. y asociados, eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., o Innis, M.A. y asociados, eds. Protocolos PCR: una guía de métodos y aplicaciones, 1990, Academic Press, San Diego. Reacciones y manipulaciones que implican las técnicas de ácido nucleico también se describen en la publicación de Sambrook y asociados, 2001 3o Edición, Clonación molecular: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Como alternativa, un equipo comercialmente disponible para RT-PCR (por ejemplo, Roche Molecular Biochemícals) puede ser utilizado, o la metodología tal como se establece en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659; 5,272,057; 5,882,864 y 6,218,529 y que están incorporadas a la presente invención como referencia. Un ejemplo de técnica de hibridación in situ para evaluar una expresión de mARN, puede ser hibridación in situ por fluorescencia (FISH) (ver Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649). Generalmente, la hibridación in situ comprende los siguientes pasos importantes: (1) fijación de tejido que será analizado; (2) tratamiento de hibridación previa de la muestra para incrementar la capacidad de acceso del ácido nucleico objetivo, y reducir el enlace no específico; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos al ácido nucleico en la estructura biológica o tejido; (4) lavados de hibridación posteriores para eliminar fragmentos de ácido nucleico no enlazado en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridados. Las sondas utilizadas de dichas aplicaciones normalmente son etiquetadas, por ejemplo, con radioisótopos o reporteros fluorescentes. Las sondas preferidas son lo suficientemente largas, por ejemplo, desde aproximadamente 50, 100 ó 200 nucleótidos hasta aproximadamente 1000 o más nucleótidos, para permitir la hibridación específica con el ácido(s) nucleico objetivo bajo condiciones estrictas. Los métodos estándar para llevar a cabo FISH, se describen en la publicación de Ausubel, F.M. y asociados, eds. Current Protocols in Molecular Bíology, 2004, John Wiley & Sons Ine, y Fluorescence In Situ Hibridization: Technical Overview by John M.S. Bartlett in Molecular Diagnostic of Cáncer, Methods and Protocols, 2o edición; ISBN: 1-59259-760-2; Marzo 2004, páginas 077-088; Seríes; Methods ¡n Molecular Medicine. Como alternativa, los productos de proteína expresados de los mARNs pueden ser ensayados mediante inmunohistoquímica de muestras de tumor, inmunoensayo de fase sólida con placas de microtitulación, manchado Western, electroforesis de gel de SDS-poliacrilamida bidimensional, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la técnica para detección de proteínas específicas. Los métodos de detección pueden incluir el uso de anticuerpos específicos de sitio. Los expertos en la técnica reconocerán que todas de dichas técnicas bien conocidas para detección de activación de ciclina E, o pérdida de p21 ó p27, o detección de variantes CDC4, puede ser aplicable en el caso presente. Por consiguiente, todas de estas técnicas también pueden ser utilizadas para identificar tumores, particularmente adecuados para el tratamiento con combinaciones de inhibidores CDK, y agentes auxiliares tal como los que se describieron anteriormente. Los pacientes con linfoma de célula manto (MCL) podrían ser seleccionados para el tratamiento con un inhibidor CDK utilizando pruebas de diagnóstico aquí señaladas. MCL es una entidad clinicopatológica distinta de linfoma de no Hodgking, caracterizado por proliferación de línfocitos con tamaño de pequeño a medio con expresión conjunta de CD5 y CD20, un curso clínico agresivo e incurable y translocación frecuente t(11 ; 14 )(q 13;q32). La sobre-expresión de mARN de ciclina D1, encontrada en linfoma de célula manto (MCL), es un marcador de diagnóstico crítico. Yatabe y asociados (Blood. 2000 Abr 1; 95(7): 2253-61) propuso que la positividad de ciclina D1 debe ser incluida como uno de los criterios estándar de MCL, y que las terapias innovadoras para esta enfermedad incurable deben ser exploradas sobre las bases de los nuevos criterios. Jones y asociados (J Mol Diagn. 2004 May; 6(2): 84-9) desarrolló un ensayo PCR de transcripción inversa, de tiempo real, cuantitativo para expresión de ciclina D1 (CCND1) para ayudar en el diagnóstico de linfoma de célula manto (MCL). Howe y asociados (Clin Chem. 2004 Jun; 50(1): 80-7) utilizó RT-PCR cuantitativo de tiempo real para evaluar la expresión mARN de ciclina D1 y encontró que el RT-PCR cuantitativo para mARN de ciclína D1 normalizado a mARN CD19 puede ser utilizado en el diagnóstico de MCL en sangre, médula y tejido. Como alternativa, los pacientes con cáncer de seno pueden ser seleccionados para tratamiento con un inhibidor CDK, utilizando las pruebas de diagnóstico señaladas anteriormente. Las células de tumor normalmente sobre-expresan la ciclina E y han demostrado que la ciclína E se sobre-expresa en cáncer de seno (Harwell y asociados, Cáncer Res, 2000, 60, 481-489). Por consiguiente el cáncer de seno puede ser tratado en particular con un inhibidor CDK. EJEMPLOS La presente invención se ilustrará a continuación, aunque no quedará limitada, a través de la referencia a las modalidades específicas descritas en los siguientes ejemplos. En los ejemplos, los compuestos preparados fueron caracterizados mediante cromatografía líquida y espectroscopia de masa (LC-MS) utilizando el sistema y condiciones de operación que se señalarán más adelante. Cuando se encuentra cloro y se cuantifica una sola masa, la masa cuantificada para el compuesto es para 35CI. Los dos sistemas fueron equipados con columnas de cromatografía idénticas y se configuraron para correr bajo las mismas condiciones de operación. Las condiciones de operación utilizadas también se describen más adelante. En los ejemplos, los tiempos de retención se proporcionan en minutos. Sistema de Plataforma Sistema: Waters 2790/Platform LC Detector de Espectrometría de Masa: Micromass Platform LC Detector PDA: Waters 996 PDA C ondicion e s ana I i t i c a s : Eluente A: 5% CH3CN en 95% H20 (Ácido Fórmico 0.1 %) Eluente B: CH3CN (Ácido Fórmico 0.1%) Gradiente: 10-95% eluente B Flujo: 1.2 ml/min Columna: Synergi 4 µm Max-RP d2, 80A, 50 x 4.6 mm (Phenomenex) Condiciones MS: Voltaje de capilaridad: 3.5 kV Voltaje de cono: 30 V Temperatura de Fuente: 120°C Sistema de Fracción Lynx Sistema: Waters FractionLynx (analítico/prep doble) Detector de Espectrometría de Masa: Waters-Micromass ZQ Detector PDA: Waters 2996 PDA Condiciones analíticas: Eluente A: H20 (Ácido Fórmico 0.1%) Eluente B: CH3CN (Ácido Fórmico 0.1%) Gradiente: 5-95% eluente B Flujo: 1.5 ml/min Columna: Sinergia 4 µm Max-RP C-?2, 80A, 50 x 4.6 mm (Phenomenex) Condiciones MS: Voltaje de capilaridad: 3.5 kV Voltaje de cono: 30 V Temperatura de Fuente: 120°C Temperatura de Desolvación: 300°C Sistema LC-MS Analítico Se utilizaron diversos sistemas, tal como se describirá más adelante con, y se configuraron para correr bajo condiciones de operación cercanamente similares. Las condiciones de operación utilizadas son tal como se describe a continuación. Sistema HPLC: Waters 2795 Detector de Espectrometría de Masa: Micromass Platform LC Detector PDA: Waters 2996 PDA Condiciones Analíticas de Ácido: Eluente A: H20 (Ácido Fórmico 0.1%) Eluente B: CH3CN (Ácido Fórmico 0.1%) Gradiente: 5-95% eluente B durante 3.5 minutos Flujo: 0.8 ml/min Columna: Phenomenex Sinergia 4 µ MAX-RP 80A, 2.0 x 50 mm Condiciones Analíticas Básicas: Eluente A: H20 (amortiguador 10mM NH4HCO3 ajustado a pH = 9.5 con NH4OH) Eluente B: CH3CN Gradiente: 05-95% eluente B durante 3.5 minutos Flujo: 0.8 ml/min Columna: Thermo Hypersil-Keystone Beta-Basic-18 5µm 2.1 x 50 mm o Columna: Phenomenex Luna C18(2) 5 µm 2.0 x 50 mm Condiciones Analíticas Polares: Eluente A: H20 (Ácido Fórmico 0.1%) Eluente B: CH3CN (Ácido Fórmico 0.1%) Gradiente: 00-50% eluente B durante 3 minutos Flujo: 0.8 ml/min Columna: Thermo Hypersil-Keystone HyPuríty Aquastar, 5µ, 2.1 x 50 mm Columna: Phenomenex Synergi 4 µ MAX-RP 80A, 2.0 x 50 mm o Condiciones Analíticas más Largas: Eluente A H20 (Ácido Fórmico 0 1%) Eluente B CH3CN (Ácido Fórmico 0 1%) Gradiente 05-95% eluente B durante 15 minutos Flujo 0 4 ml/mín Columna Phenomenex Synergí 4 µ MAX-RP 80A, 2 0 x 150 mm Condiciones MS Voltaje de capilapdad 3 6 kV Voltaje de cono 30 V Temperatura de Fuente 120°C Rango de Exploración 165-700 amu Modo de Ionización ElectroRocío Positivo o_ ElectroRocío Negativo o ElectroRocío Positivo y Negativo Sistema LC-MS de Purificación Dirigida o Masa Se pueden utilizar los siguientes sistemas de cromatografía de preparación para purificar los compuestos de la presente invención Hardware Sistema Waters Fractionlyns Recolector de Automuestra/Fracción Doble 2767 Bomba de preparación 2525 CFQ (organizador fluido de columna) para selección de columna RMA (administrador de reactivo Waters) como elaborador de la bomba Espectrómetro de Masa Waters ZQ Detector de Formación de Foto Diodos Waters 2996 Software: Masslynx 4.0 Columnas: 1. Cromatografía con pH bajo: Phenomenex Synergy MAX-RP, 10 µ 150 x 15 mm (se utilizó alternativamente el mismo tipo de columna con dimensiones 100 x 21.2 mm). 2. Cromatografía con pH alto: Phenomenex Luna C18 (2), 10 µ 100 x 21.2 mm (se utilizó en forma alternativa Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C18, 5µ, 100 x 21.2 mm).
Eluentes: 1. Cromatografía con pH bajo: Solvente A: H20 + Ácido Fórmico 0.1%, pH 1.5 Solvente B: CH3CN + Ácido Fórmico 0.1% 2. Cromatografía con pH alto: Solvente A: H20 + 10 mM NH4HC03 + NH4OH, pH 9.5 Solvente B: CH3CN 3. Elaboración del solvente: MeOH + ácido fórmico 0.1% (para ambos tipos de cromatografía) Métodos: Antes de utilizar cromatografía de preparación para aislar y purificar los compuestos de productos, se puede utilizar primero LC-MS analítico (ver anteriormente) para determinar las condiciones más adecuadas de cromatografía de preparación. Una rutina típica es correr un LC-MS analítico utilizando el tipo de cromatografía (pH bajo o alto) más adecuado para la estructura del compuesto. Una vez que el trazo analítico muestra buena cromatografía, se puede elegir un método de preparación adecuado del mismo tipo. Las condiciones de corrida típicas para métodos de cromatografía de pH tanto alto como bajo son: Rango de Flujo: 24 ml/min Gradiente: Generalmente todos los gradientes tienen un paso de 0.4 minutos iniciales con 95% A + 5% B. Posteriormente de acuerdo con el trazo analítico, se elige un gradiente de 3.6 minutos con el objeto de lograr una buena separación (por ejemplo, desde 5% hasta 50% B para compuestos de retención temprana; de 35% a 80% B para compuestos de retención media y así sucesivamente) Lavado: El paso de lavado de 1 minuto se lleva a cabo al final del gradiente Re-eguilibrio: Se lleva a cabo un paso de re-equílibrio de 2.1 minutos para preparar el sistema para la siguiente corrida Elaboración de rango de flujo: 1 ml/min Solvente: Todos los compuestos se disolvieron en la forma usual en 100% MeOH ó 100% DMSO Condiciones de corrida MS: Voltaje de capilaridad: 3.2 kV Voltaje de cono: 25 V Temperatura de Fuente: 120°C Multiplicador- 500 V Rango de Exploración: 125-800 amu Modo de Ionización: ElectroRocío Positivo Los materiales de partida de cada uno de los ejemplos, están comercialmente disponibles, a menos que se especifique lo contrario. EJEMPLO 1 Fenilamida de ácido 4-Amino-1 H-pirazole-3-carboxílico 1A. Fenilamida de ácido 4-Nitro-1 H-pirazole-3-carboxílico Se agregó ácido 4-Nitropirazole-3-carboxílico (2.5 g; 15.9 mmol) a una solución agitada de anilina (1.6 ml; 17.5 mmol), EDC (3.7 g; 19.1 mmol) y HOBt (2.6 g; 19.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (25 ml), posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se trituró con una solución de acetato de etílo/NaHC03 saturado. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y éter dietílico posteriormente se secó bajo vacío para producir 2.85 g del compuesto del título (sal de sodio) en la forma de un sólido color amarillo/café. (LC/MS: R, 2.78, [M + H] + 232.95). 1B. fenilamida de ácido 4-Amino-1 H-pirazole-3-carboxílico Se disolvió una fenilamida de ácido 4-Nitro-1 H-pirazole-3-carboxílico (100 mg; 0.43 mmol) en etanol (5 ml), se trató con dihidrato de cloruro de estaño (II) (500 mg; 2.15 mmol), posteriormente se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera, y la capa de acetato de etilo se separó, se secó (MgS04), se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con 1:1 de acetato de etilo/éter de petróleo, posteriormente 5% metanol/díclorometano. La evaporación del producto que contiene las fracciones seguido de LC/MS de preparación, produjo 15 mg del producto en la forma de un sólido blancuzco. (LC/MS: R, 1.40, [M + H]+ 202.95).
EJEMPLO 2 (4-fluoro-fen?l)-am?da de ácido 4-Acet?lam?no-1 H-pirazole-3-carboxíl?co 2A (4-fluoro-fen?l)-am?da de ácido 4-N?tro-1 H-p?razole-3-carboxíhco Se agregó ácido 4-N?trop?razole-3-carboxíl?co (10 g, 63 66 mmol) a una solución agitada de 4-fluoroan?l?na (6 7 ml, 70 mmol), EDC (14 6 g, 76 4 mmol) y HOBt (10 3 g, 76 4 mmol) en DMF (25 ml), posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante la noche El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se trituró con una solución de acetato de etilo/salmuera saturada El sólido amarillo resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con ácido clorhídrico 2M, posteriormente se secó bajo vacío para producir 15 5 g del compuesto del título (LC/MS R, 2 92, [M + H]+ 250 89) 2B (4-fluoro-fen?l)-am?da de ácido 4-Am?no-1 H-p?razole-3-carboxíhco Se disolvió (4-fluorofenil)-amida de ácido 4-Nitro-1H-pirazole-3-carboxílico (15 g) en 200 ml de etanol, se trató con 1.5 g de 10% de paladio sobre carbono bajo una atmósfera de nitrógeno, posteriormente se hidrogenó a temperatura ambiente y con presión durante la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celita y el filtrado se evaporó. El producto crudo se disolvió en acetona/agua (100 ml:100 ml) y después de la evaporación lenta de la acetona, el producto se recolectó mediante filtración en la forma de un sólido cristalino color café (8.1 g). (LC/MS: R, 1.58, [M + Hf 220.95). 2C. (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-Acetilamino-1 H-pirazole-3-carboxílico Se disolvió (4-fluorofenil)-amida de ácido 4-Amino-1H-pirazole-3-carboxílico (500 mg; 2.27 mmol) en 5 ml de pirídina, se trató con anhídrido acético (240 µl, 2.5 mmol), posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante evaporación, posteriormente se agregaron diclorometano (20 ml) y ácido clorhídrico 2M (20 ml). El sólido no disuelto se recolectó mediante filtración, se lavó con más diclorometano y agua, posteriormente se secó bajo vacío. El producto se aisló en la forma de un sólido blancuzco (275 mg). (LC/MS: R, 2.96, [M + H] + 262.91). EJEMPLO 3 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2,2,2-Trifluoro-acetilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico Se disolvió (4-fluorofenil)-amida de ácido 4-Amino-1H-pirazole-3-carboxílíco (Ejemplo 2B) (500 mg; 2.27 mmol) en 5 ml de piridina, se trató con anhídrido trifluoroacético (320 µl, 2.5 mmol) posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante evaporación, el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico 2M (50 ml) y la capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y evaporó para producir 560 mg del producto en la forma de un sólido color café. (LC/MS: [M + H]+ 317). EJEMPLO 4 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-[(5-Oxo-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-1H-pirazole-3-carboxílico A una solución agitada de (4-fluorofenil)-amida de ácido 4-amino-1 H-pírazole-3-carboxílico (Ejemplo 2B) (50 mg; 0.23 mmol), EDAC (52 mg; 0.27 mmol) y HOBt (37 mg; 0.27 mmol) en 5 ml de DMF, se le agregó 2-oxoprolina (33 mg; 0.25 mmol), y posteriormente la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante LC/MS de preparación, para producir 24 mg del producto en la forma de un sólido color blanco. (LC/MS: R, 2.27, [M + H]+ 332). EJEMPLO 5 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-Fenilacetilamino-1 H-pirazole-3-carboxílico La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido fenilacético (34 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (14 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: R, 3.24 [M + H] + 339). EJEMPLO 6 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-1 H-indol-3-il-acetilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido indole-3-acético (44 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (14 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: Rt 3.05 [M + H]+ 378). EJEMPLO 7 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-Bencenosulfonil-acetilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido 2-(fenilsu Ifon il ) acético (50 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (29 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: Rt 3.00 [M + H]+ 403). EJEMPLO 8 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-[2-Amino-tetrazol-1 -il)-acetilam¡no]-1H-pirazole-3-carboxílico La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido 5-aminotetrazole-1 -acético (36 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (23 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: R, 2.37 [M + H]+ 346). EJEMPLO 9 N-r3-(4-Fluoro-fenilcarbamoil)-1H-pirazol-4-il1-6-hidroxi-nicotinamida La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido 6-hidroxinicotínico (38 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (17 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: Rt 2.32 [M + H]+ 342). EJEMPLO 10 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-f3-(4-Cloro-fenil)-propionilamino1-1H-pirazole-3-carboxílico La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido 3-(4-clorofeníl)propiónico (46 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (40 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: R, 3.60 [M + H]+ 388). EJEMPLO 11 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-4H-M .2.41Triazo l-3-i I-propionilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido 3-triazol-3-il propiónico (36 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (18 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: Rt 2.39 [M + H]+ 344). EJEMPLO 12 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-[2-(1 -Metil-1 H-indol-3-il)-acetilamino1-1H-pirazole-3-carboxílico La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido N-metil indole-3-acético (48 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (20 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: R, 3.34 [M + H]+ 392). EJEMPLO 13 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-r(1-H¡drox¡-ciclopropanocarbonil)-amino]1H-pirazole-3-carboxíl¡co La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido 1 -hidroxiciclopropano carboxílico (26 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (24 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: R, 2.55 [M + H]+ 305). EJEMPLO 14 [3-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-ill-amida de ácido 1-Acetil-piridina-4-carboxílico La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido N-acetilpiperidina acético (43 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (19 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: R, 2.49 [M + H]+ 374). EJEMPLO 15 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-[3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-propionilamino1-1H-pirazole-3-carboxílico La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido 4-N-metilpíperazina-1 -N-propiónico (31 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (19 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: R, 1.77 [M + H]+ 375). EJEMPLO 16 (4-fluorofenil)-amida de ácido 4-.2-1 H-lmidazol-4-il-acetilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido imidazole-4-acético (32 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (35 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: Rt 1.82 [M + H]+ 329). EJEMPLO 17 (4-fluorofenil)-amida de ácido 4-(3-Morfolin-4-il-propionilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido 3-morfolin-4-íl-propiónico (40 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (15 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: R, 1.84 [M + H]+ 362). EJEMPLO 18 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-Piperidin-1 -il-propionilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico La reacción se llevó a cabo en una forma análoga al Ejemplo 4, pero utilizando ácido 3-piperidina-4-il-propiónico (39 mg; 0.23 mmol) como el material de partida. El compuesto del título (19 mg) se aisló en la forma de un sólido blanco. (LC/MS: R, 1.92 [M + H]+ 360). EJEMPLO 19 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-Ciclohexilamino-1 H-pirazole-3-carboxílico A una solución de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-amino-1 H-pirazole-3-carboxílico (200 mg; 1 mmol) y ciciohexanona (107 mg; 1.1 mmol) en diclorometano (10 ml), se le agregaron cernidores moleculares 3Á (1 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (315 mg; 1.5 mmol), y la mezcla se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y evaporó para producir los 48 mg del producto en la forma de una goma color gris. (LC/MS: R, 2.95, [M + H]+ 285). EJEMPLO 20 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-isopropilamino-1 H-pirazole-3-carboxílico El compuesto del título se preparó en una forma análoga al Ejemplo 19, pero utilizando acetona en lugar de ciciohexanona. (LC/MS: R, 2.08, [M + H]+ 245). EJEMPLO 21 (4-fluorofenil)-amida de ácido 4-(2-Hidroxi-1 -metil-etilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El compuesto del título se preparó en una forma análoga al Ejemplo 19, pero utilizando hidroxíacetona en lugar de ciciohexanona. 1H RMN (400MHz, D6-DMSO): 9.9 (1H, br s), 7.8 (2H, dd), 7.3 (1H, s), 7.15 (2H, t), 5.15 (1H, d), 4.7 (1H, br s), 3.4 (2H, m), 3.2 (1H, m), 1.1 (3H, d). EJEMPLO 22 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(1 -Etil-propilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico El compuesto del título se preparó en una forma análoga al Ejemplo 19, pero utilizando 3-pentanona en lugar de ciciohexanona. 1H RMN (400MHz, D6-DMSO): 12.85 ( 1 h , br s), 9.9 (1H, br s), 7.8 (2H, br t), 7.3 (1H, s), 7.15 (2H, t), 5.0 (1H, d), 2.9 (1H, br m), 1.5 (4H, m), 3.2 (1H, m), 0.9 (6H, t). EJEMPLO 23 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-Cloro-pirazin-2- ilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico Una mezcla de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-amino-1H-pirazole-3-carboxílico (50 mg; 0.23 mmol) y 2,3-dicloropírazina (140 mg; 0.92 mmol), se calentó a una temperatura de 150°C (50W) durante 20 minutos en un sintetizador de microondas CEM Discover™. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:3 posteriormente 1:2). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron para producir 15 mg del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. (LC/MS: Rt 4.06 [M + H]+ 332). EJEMPLO 24 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(Pirazin-2-ilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico El compuesto se preparó en una forma análoga al Ejemplo 23, pero utilizando 2-cloropirazina en lugar de 2,3-dícloropirazína. (LC/MS: R, 3.28 [M + H]+ 299). EJEMPLO 25 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-Metoxi-benzoilamino)- 1H-pirazole-3-carboxílico Se agregó ácido 2-Metoxi-benzoico (38 mg, 0.25 mmol) a una solución de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-amino-1H-pirazole-3-carboxílico (50 mg, 0.23 mmol), EDC (53 mg, 0.27 mmol) y HOBt (37 mg, 0.27 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante LC/MS de preparación y, después de la evaporación las fracciones que contienen el producto, produjeron el producto en la forma de un sólido color rosa (12 mg, 15%). (LC/MS: R, 4.00, [M + H]+ 354.67). EJEMPLO 26 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-Benzoilamino-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 25, utilizando ácido benzoico (31 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color rosa (26 mg, 35%). (LC/MS: R, 3.96, [M + H] + 324.65). EJEMPLO 27 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(Ciclohexanocarbonil-amino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 25, utilizando ácido ciciohexanocarboxílico (32 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color rosa (28 mg, 37%). (LC/MS: R, 4.16, [M + H]+ 330.70). EJEMPLO 28 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-[(1-Metil-ciclopropanocarbonil)-amino1-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 25, utilizando ácido 1 -metil-ciclopropanocarboxílico (25 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color rosa (24 mg, 35%). (LC/MS: R, 3.72, [M + H]+ 302.68). EJEMPLO 29 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-Hidroxi-acetilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 25, utilizando ácido hidroxi-acético (19 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color blanco (26 mg, 41%). (LC/MS: R, 2.65, [M + H]+ 278.61). EJEMPLO 30 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2,2-Dimetil-propionilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 25, utilizando ácido 2,2-dimetil-propiónico (26 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color rosa (21 mg, 30%). (LC/MS: R, 3.83, [M + H]+ 304.68). EJEMPLO 31 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-Hidroxi-propionilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 25, utilizando ácido 3-hidroxi-propiónico (75.1 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color beige (5 mg, 8%). (LC/MS: Rt 2.58, [M + H]+ 292.65). EJEMPLO 32 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-Fluoro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxíl¡co Se agregó ácido 2-Fluorobenzoico (36 mg, 0.25 mmol) a una solución de (4-fluoro-fenil)-amída de ácido 4-amino-1H-pirazole-3-carboxílico (50 mg, 0.23 mmol), EDC (53 mg, 0.27 mmol) y HOBt (37 mg, 0.27 mmol) en DMSO (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se purificó mediante LC/MS de preparación. La evaporación de las fracciones que contienen el producto produjo el producto en la forma de un sólido color blanco (15 mg, 19%). (LC/MS: Rt 3.91, [M + H]+ 342.66). EJEMPLO 33 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-Fluoro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 3-fluorobenzoico (36 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color blanco (19 mg, 24%). (LC/MS: Rt 4.03, [M + H]+ 342.67). EJEMPLO 34 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-Metoxi-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 3-metoxi-benzoico (39 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color blanco (20 mg, 25%). (LC/MS: R, 3.97, [M + H]+ 354.68). EJEMPLO 35 Síntesis de (4-fluoro-fenih-amida de ácido 4-(2-Nitro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 2-nitrobenzoíco (43 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color blanco (17 mg, 20%). (LC/MS: Rt 3.67, [M + H]+ 369.66). EJEMPLO 36 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Nitro-benzo¡lamino)-1H-pirazole-3-carboxíl¡co El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 4-nitrobenzoico (43 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color blanco (15 mg, 18%). (LC/MS: R, 3.98, [M + H]+ 369.63). EJEMPLO 37 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-[(3-Metil-furan-2-carbonil)-amino1-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 3-metil-2-furoico (32 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color blanco (15 mg, 20%). (LC/MS: Rt 3.86, [M + H]+ 328.68). EJEMPLO 38 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 2-furoico (29 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color blanco (18 mg, 25%). (LC/MS: R, 3.56, [M + H] + 314.64). EJEMPLO 39 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-K3H-imidazole-4-carbonil)-amino1-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 1 H-imidazole-4-carboxílico (29 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color blanco (16 mg, 22%). (LC/MS: Rt 2.59, [M + H]+ 314.65). EJEMPLO 40 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Fluoro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 4-fluorobenzoico (36 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color crema (23 mg, 29%). (LC/MS: Rt 4.00, [M + H]+ 342.67). EJEMPLO 41 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2.6-Difluoro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 2,6-difluorobenzoico (40 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color crema (25 mg, 30%). (LC/MS: Rt 3.76, [M + H]+ 360.66). EJEMPLO 42 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-Nitro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 3-nitrobenzoico (43 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color crema (15 mg, 18%). (LC/MS: Rt 3.94, [M + H]+ 369.65). EJEMPLO 43 Síntesis de [3-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-amida de ácido 1H-indole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido indole-3-carboxílíco (41 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color óxido (14 mg, 17%). (LC/MS: R 3.60, [M + H]+ 363.66). EJEMPLO 44 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Hidroximetil-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 4-hidroximetilbenzoíco (39 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color blanco (19 mg, 23%). (LC/MS: Rt 3.12, [M + H]+ 354.68). EJEMPLO 45 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-Metil-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 3-metilbenzoico (35 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido blancuzco (21 mg, 27%). (LC/MS: R, 4.13, [M + H]+ 338.71). EJEMPLO 46 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-Metil-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 2-metilbenzoico (35 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido blancuzco (20 mg, 26%). (LC/MS: R, 4.05, [M + H]+ 338.69). EJEMPLO 47 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Metil-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 32, utilizando ácido 4-metilbenzoico (35 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido blancuzco (19 mg, 24%). (LC/MS: R, 4.16, [M + H]+ 338.70). EJEMPLO 48 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-[(2-Metil-tiofeno-3-carbonil)-amino1-1H-pirazole-3-carboxílico Se agregó ácido 2-Metil-3-tiofenocarboxílico (36 mg, 0.25 mmol) a una solución de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-amino-1 H-pirazole-3-carboxílico (Ejemplo 2B) (50 mg, 0,23 mmol), EDC (53 mg, 0.27 mmol) y HOBt (37 mg, 0.27 mmol) en DMSO (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se agregó en forma de gotas al agua (30 ml) y el sólido resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se succionó en seco. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido color beige (15 mg, 19%). (LC/MS: R, 4.08, [M + H]+ 344.67). EJEMPLO 49 Síntesis de r3-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-1 H-pi razo l-4-i I]-amida de ácido Quinolina-2-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 48, utilizando ácido quináldico (44 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color café (16 mg, 19%). (LC/MS: R, 4.29, [M + H] + 375.66). EJEMPLO 50 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-[(Tiofeno-3-carbonil)-amino]-1H-pirazole-3-carboxílico El experimento se llevó a cabo en una forma análoga a la del Ejemplo 48, utilizando ácido tiofeno-3-carboxílico (33 mg, 0.25 mmol) como el ácido de partida. El producto se aisló en la forma de un sólido color beige (15 mg, 20%). (LC/MS: Rt 3.77, [M + H]+ 330.61). EJEMPLO 51 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-fluoro-3-metoxi-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico Se agitaron ácido 2-Fluoro-3-metoxibenzoico (0.047 g, 0.28 mmol), (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-amino-1H-pirazole-3-carboxílico (Ejemplo 2B) (0.055 g, 0.25 mmol), EDC (0.58 g, 0.30 mmol) y HOBt (0.041 g, 0.30 mmol) a temperatura ambiente en DMSO (1.25 ml) durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y el sólido resultante se recolectó mediante filtración y se secó en un horno de vacío para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color gris (0.058 g, 63%). (LC/MS: R, 3.99, [MH]+ 372.98). EJEMPLO 52 Síntesis de 4-fluorofenilamida de ácido 4-[2-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-benzoilam¡no)-1H-pirazole-3-carboxílico 52A. éster metílico de ácido (2-(2-Pirrolidin-1 -il-etoxi)- benzoico Se agregó en forma de gotas diisopropilazodicarboxilato (0.404 g, 2 mmol) a una solución de trifenilfosfina (0.524 g (2 mmol) en THF (10 ml). Se agregó salicilato de metilo (0.304 g, 2 mmol) en forma de gotas y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó pirrolidina de 1 ,2-hidroxietilo (0.230 g, 2 mmol) en forma de gotas y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas adicionales. La solución resultante se redujo in vacuo y se sometió a cromatografía de columna instantánea, eluyendo con hexano:acetato de etilo (5:1, 1:1) posteriormente acetato de etilo:metanol (4:1) para producir el producto en la forma de un aceite color amarillo claro (0.104 g, 21%). (LC/MS: Rt 0.69, 1.62, [MH]+ 250.02). 52B. 4-fluorofenilamida de ácido 4-[2-(2-Pirrolidin-1 -il-etox¡)-benzoilamino1-1H-pirazole-3-carboxíl¡co Se trató éster metílico de ácido 2-(2-Pirrolidin-1 -i l-etoxi )-benzoico (0.104 g, 42 mmol) con NaOH acuosa 2M (20 ml) y agua (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, posteriormente se redujo in vacuo y se azeotropó con tolueno (3 x 5 ml). Se agregó agua (50 ml) y la mezcla se tomó en un pH de 5 utilizando HCl acuoso 1M. La solución resultante se redujo in vacuo y se azeotropó con tolueno (3 x 5 ml) para producir un sólido color blanco, el cual se combinó con (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-amino-1H-pirazole-3-carboxílico (Ejemplo 2B) (0.055 g, 0.25 mmol), EDC (0.058 g, 0.3 mmol) y HOBt (0.041 g, 0.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en DMSO (3 ml) durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y el sólido resultante se recolectó mediante filtración y se secó en un horno de vacío para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color gris (0.015 g, 14%). (LC/MS: R, 2.18, [MH] + 438.06). EJEMPLO 53 Síntesis de (1 -metil-piperidin-4-M)-amida de ácido 4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico Una mezcla de ácido 4-(2,6-difluoro-benzoílamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico (134 mg, 0.50 mmol), 4-amino-N-metílpiperidina (50.0 µl, 0.45 mmol), EDAC (104 mg, 0.54 mmol) y HOBt (73.0 mg, 0.54 mmol) en DMF (3 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se tomó en EtOAc y se lavó en forma sucesiva con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La parte orgánica se secó (MgS04) y se redujo in vacuo para producir (1 -metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-(2,6-difluoro-benzoílamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico en la forma de un sólido color blanco (113 mg, 69%). (LC/MS: R, 2.52, [M + H] + 364.19). EJEMPLO 54 Síntesis de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(Ciclohexil-met¡l-amino)-1H-p¡razole-3-carboxílico Este compuesto se preparó en una forma análoga al compuesto del Ejemplo 19, mediante alquilaciones reductivas sucesivas utilizando en primer lugar ciciohexanona y después formaldehído. (LC/MS: R» 2.77 [MH]+ 316.71).
EJEMPLO 55 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(Piridin-2-ilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico El compuesto del título se preparó en una forma análoga al compuesto del Ejemplo 23. (LC/MS: R, 2.07 [MH]+ 298.03). EJEMPLOS 56 a 81 Siguiendo los procedimientos que se describen en los ejemplos anteriores o métodos análogos a los mismos, o llevando a cabo las transformaciones químicas utilizando los compuestos que se describen en los ejemplos y métodos sintéticos anteriores bien conocidos para los expertos en la técnica, se prepararon los compuestos que se presentan en la Tabla 3. Tabla 3 EJEMPLO 82 (4-fluoro-fen?l)-am?da de ácido 4-[(4-Am?no-1 -met?l-1 H-?m?dazole-2-carbon?l)-am?no1-1H-p?razole-3-carboxíl?co Se agregó ácido trifluoroacético (200 µl) a una suspensión agitada de éster ter-butílico de ácido {2-[3-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-1H-pirazol-4-ilcarbamoil]-1-metíl-1H-imidazol-4-il)-carbámico (30 mg) en diclorometano (5 ml), posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y posteriormente se volvió a evaporar con tolueno (2 x 10 ml). El residuo se trituró con éter díetílico y el sólido resultante se recolectó mediante filtración. El sólido se lavó con éter dietílico posteriormente se secó bajo vacío para producir 15 mg de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-[(4-amino-1 -metil-1 H-imidazole-2-carbonil)-amino]-1 H-pirazole-3-carboxílico en la forma de un sólido blancuzco. (LC/MS: [M + H]+ 343.72). EJEMPLO 83 Síntesis de ácido 4-r(4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carbonil1-amino)-ciclohexanocarboxílico 83A. éster etílico de ácido 4-([4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carbon¡n-aminolciclohexanocarboxílico Se agregó le ?ní tamente cloruro de tionilo (0.32 ml, 4.40 mmol) a una mezcla de ác iid' o 4-aminociclohexanocarboxílico (572 mg, 4.00 mmol) en EtOH (10 ml) y se agitó a temperatura am ilbiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, se azeotropó con tolueno pa iira producir el éster etílico correspondiente (650 mg) en la forma de un sólido pálido. Una mezcla de éster etílico (103 mg, 0.60 mmol), ácido 4- (2,6-d iiflluoro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico (134 mg, 0.50 mm ol), EDC (115 mg, 0.60 mmol) y HOBt (81 mg, 0.60 mm ol) en DMF (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se tomó en EtOAc y se lavó en forma sucesiv /a; con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La parte orgánica se secó (MgS04) y se redujo in vacuo para producir éster etílico de ácido 4-{[4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílíco (112 mg). 83B. ácido 4-(r4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carbonill-aminokciclohexanocarboxílico Una mezcla de éster (45 mg) (del 83A) en MeOH (2.5 ml) y NaOH acuoso 2M (2.5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los volátiles se eliminaron in vacuo, se agregó agua (10 ml) y la mezcla se tomó en un pH de 5 utilizando HCl acuoso 1M. El precipitado formado se recolectó mediante filtración y purificó mediante cromatografía de columna utilizando EtOAc/MeOH (1:0 - ):1) para producir ácido 4-{[4-(2,6-difluoro-benzoílamino)-1H-pirazole-3-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílíco (11 mg) en la forma de un sólido color blanco y una mezcla de cis-/trans-isómeros. (LC/MS: Rt 2.78 y 2.96, [M + H]+ 393.09). EJEMPLOS 84 a 152 Procedimiento General A Preparación de Amida a partir de Ácido Carboxílico de Pirazole Amina Una mezcla del ácido benzoilamino-1 H-pirazole-3-carboxílico (0.50 mmol) adecuado, EDAC (104 mg, 0.54 mmol), HOBt (73.0 mg, 0.54 mmoi) y la amina correspondiente (0.45 mmol) en DMF (3 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se tomó en EtOAc y se lavó en forma sucesiva con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La parte orgánica se secó (MgS04) y se redujo in vacuo para producir el producto deseado. Procedimiento General B Preparación de Amida de Amino-Pirazole A una solución agitada de la amida de ácido 4-amino-1H-pirazole-3-carboxílíco (0.23 mmol) adecuada, EDAC (52 mg; 0.27 mmol) y HOBt (37 mg; 0.27 mmol) en 5 ml de N,N-dimetilformamida, se le agregó el ácido carboxílico correspondiente (0.25 mmol), y la mezcla posteriormente se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó mediante LC/MS de preparación, para producir el producto. Procedimiento General C Desprotección del Nitróqeno de Anillo de Piperidina mediante Eliminación del grupo ter-Butoxicarbonilo Un producto del procedimiento A o procedimiento B que contiene un grupo de piperidina que contiene un grupo de protección N-ter-butoxicarbonilo (t-Boc) (40 mg), se trató con acetato de etilo saturado/HCI, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se precipitó de la mezcla de reacción, la cual se filtró, se lavó con éter y posteriormente se secó para producir 25 mg del producto (LC/MS: [M + H]+ 364). Procedimiento L Preparación de Materiales de Partida de Amina Se utilizó el siguiente método para preparar las siguientes aminas: 4-tiomorfolina-4-il-ciclohexilamina; 4-(1,1-dioxo-tiomorfolina-4-il)-ciclohexilamina; N-(tetrahidro-piran-4-il)-ciclohexano-1,4-diamina; 4-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclohexilamína; 1'-metil-[1,4']bipiperidinil-4-ilamina; y 4-morfolin-4-il-ciclohexilamína. Se trató una solución de N-4-Boc-aminociclohexanona (0.5 g, 2.3 mmol) en THF (10 ml) con la amina adecuada, por ejemplo, tiomorfolina (0.236 g, 2.3 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.715 g, 2.76 mmol) y ácido acético (0.182 ml). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, posteriormente se diluyó con CH2CI2 y se lavó con carbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se evaporó para producir un sólido color blanco el cual se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. El sólido blanco se trató con HCI/EtOAc saturado, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó hasta secarse y posteriormente se volvió a evaporar con tolueno. Las aminas resultantes se aislaron en la forma de la sal de clorhidrato. (LC/MS: R, 1.75, [M + H]+ 201). Siguiendo los Procedimientos Generales A, B, C y L, modificados cuando se indica, se prepararon los compuestos que se presentan en la Tabla 4. Tabla 4 EJEMPLOS 153 a 165 Procedimiento General D Preparación de 4-hidroxi-ciclohexilamida de ácido 4-Amino-pirazol-3-il-carboxílico Protegido pg = grupo de protección Paso D (i): Una mezcla de ácido 4-nitro-3-pirazolecarboxílico (4.98 g, 31.7 mmol), trans-4-aminociclohexanol (3.65 g, 31.7 mmol), EDAC (6.68 g, 34.8 mmol) y HOBt (4.7 g, 34.8 mmol) en DMF (120 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se redujo in vacuo, el residuo se tomó en CH2CI2 y se lavó en forma sucesiva con ácido cítrico al 5%, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. El producto se encontró principalmente en el lavado de ácido cítrico, el cual se hizo base y se extractó con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para producir un sólido color blanco, el cual se trituró con CHCI3 para producir 1.95 g de 4-hidroxi-ciclohexilamida de ácido 4-nitro-1 H-pírazole-3-carboxílico. (LC/MS: R, 1.62, [M + H]+ 255). Paso D (ii): Introducción del Grupo de Protección Tetrahidro-piran-2- 1ÍP_ Una solución de 4-hidroxi-ciclohexilamida de ácido 4-nitro-1 H-pirazole-3-carboxílico (1.95 g; 7.67 mmol) en una mezcla de THF (50 ml) y cloroformo (100 ml), se trató con 3,4-dihidro-2H-pirano (1.54 ml, 15.34 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (100 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se agregó posteriormente el pirano en exceso (0.9 ml) en total para llevar la reacción a término. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó en forma sucesiva con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La solución resultante se redujo in vacuo y se sometió a cromatografía de columna Biotage, eluyendo con hexano (longitudes de 2 columnas) seguido de acetato de etilo al 30%: hexano (longitudes de 10 columnas), acetato de etilo:hexano al 70% (longitudes de 10 columnas) para producir 1.25 g de [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexil]-amida de ácido 4-nitro-1 -(tetrahidro-piran-2-il-1 H-pirazole-3-carboxílico. (LC/MS: R, 2.97, [M + H]+ 423). Paso D (iii): Una solución de [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexil]-amida de ácido 4-nitro-1 -(tetrahidro-piran-2-il-1 H-pirazole-3-carboxílico (0.3 g, 0.71 mmol) en metanol (25 ml), se trató con paladio sobre carbono al 10% (30 mg) posteriormente se hidrogenó a temperatura y presión ambiente durante la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó tres veces con metanol. El filtrado se evaporó para producir 0.264 g del producto requerido. (LC/MS: R, 2.39, [M + H]+ 393). Procedimiento General E Procedimiento para Eliminación de un Grupo de Protección Tetrahidropiran-2-ilo A una suspensión de [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexilj-amida de ácido 4-(2-metoxi-benzoilamino)-1 -(tetrahidro-piran-2-il-1 H-pirazole-3-carboxílico (0.125 g, 0.23 mmol) en EtOH (10 ml) se le agregó hidrato de ácido p-toluenosulfónico (90 mg, 0.46 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 70°C durante 30 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó en forma sucesiva con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La solución resultante se redujo in vacuo para producir un sólido color blanco, el cual contenía restos de hidrato de ácido p-toluenosulfónico. Posteriormente el sólido se tomó en EtOAc y se lavó con 1M NaOH y posteriormente salmuera. La solución resultante se redujo in vacuo y posteriormente se trituró con éter/hexano para producir 10 mg del producto requerido. (LC/MS: R, 2.29, [M + H]+ 359). Procedimiento General F Preparación de Urea a partir de amida de ácido 4-Amino-pirazole-3-carboxílico A una solución de [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexil]-amida de ácido 4-amino-1 -(tetrahidro-piran-2-il-1 H-pirazole-3- carboxílico (80 mg, 0.2 mmol) en tolueno (2 ml), se le agregó isocianato de fenilo (929 mg, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 70°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera. La solución resultante se redujo in vacuo para producir un aceite color amarillo. Este se utilizó sin purificación adicional. (LC/MS: R, 2.28, [M + H]+ 344). Procedimiento General G Conversión de un Grupo 4-Amino-pirazole a un Grupo 4-(Morfolina-4-carboxilamino)-Pirazole A una solución de [4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclohexil]-amida de ácido 4-am¡no-1 -(tetrahidro-piran-2-il-1 H-pirazole-3-carboxílico (0.1 g, 0.255 mmol) en CH2CI2 (5 ml) a una temperatura de -10°C, se le agregó en forma de gotas una solución al 20% de fosgeno en tolueno. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -10°C durante 15 minutos y posteriormente se agregó morfolina (0.765 mmol). La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó en forma sucesiva con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La solución resultante se redujo in vacuo para producir un aceite color amarillo el cual se utilizó sin purificación adicional. (LC/MS: R, 1.68, [M + H]+ 338). Procedimiento General H Preparación de N-Óxidos Una suspensión del compuesto del Ejemplo 53 (7.7 mg, 0.02 mmol) en CH2CI2 (0.5 ml), se le agregó ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA) (3.6 mg, 0.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y posteriormente se evaporó. El residuo se purificó mediante LC/MS de preparación, para producir 3 mg del producto requerido. (LC/MS: R, 1.83, [M + H]+ 380). Procedimiento General I Eliminación del Grupo de Protección Benciloxicarbonilo Una solución del compuesto del Ejemplo 130 (0.2 g; 0.39 mmol) en EtOAc (40 ml) se trató con paladio sobre carbono al 10% (20 ml), posteriormente se hidrogenó a temperatura y presión ambiente durante 3 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se lavó tres veces con EtOAc. El filtrado se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía utilizando 10% MeOH-CH2CI2, posteriormente 20% MeOH-CH2CI2 para producir 80 mg del producto requerido. (LC/MS: Rt 1.88, [M + H] + 378). Procedimiento General J Mesilación de una Amina A una solución del compuesto del Ejemplo 163 (20 mg, 0.05 mmol) en CH3CN (3 ml) se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.0045 ml, 0.058 mmol) seguido de Base de Hunig (0.018 ml, 0.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y posteriormente se evaporó. El residuo se purificó mediante LC/MS de preparación para producir 8 mg del producto requerido. (LC/MS: Rt 2.54, [M + H]+ 456). Siguiendo los procedimientos del A al L, se prepararon los compuestos que se presentan en la Tabla 5. Tabla 5 Procedimiento General M Formación del Grupo pirazole 4-amida Se agregó ácido 4-Nitropirazole-3-carboxílico (7.3 g; 15.9 mmol) a una solución agitada de 4-amino-1 -Boc-piperidina (10.2 mg; 51 mmol), EDC (10.7 g; 55.8 mmol) y HOAt (55.8 g; 19.1 mmol) en DMF (100 ml), y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se trituró con agua (250 ml). El sólido color crema resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua posteriormente se secó bajo vacío para producir 13.05 g de éster ter-butílico de ácido 4-[(4-nitro-1H-pirazole-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxílico. (LC/MS: R, 2.50, [M + H]+ 340). Se disolvió éster ter-butílico de ácido 4-[(4-Nitro-1 H-pirazole-3-carbonil)-amino]-piperidina-1 -carboxílico (13.05 g) en etanol/DMF (300 ml/75 ml), se trató con paladio sobre carbono al 10% (500 mg) posteriormente se hidrogenó a temperatura y presión ambiente durante la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celita y el filtrado se evaporó y se volvió a evaporar con tolueno. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con EtOAc, posteriormente 2% MeOH/EtOAc, posteriormente 5% MeOH/EtOAc. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron para producir 8.78 g éster ter-butílico de ácido 4-[(4-amino-1 H-pirazole-3-carbonil)-amino]-piperidina-1 -carboxílico en la forma de una espuma color café. (LC/MS: Rt 1.91, [M + H]+ 310). A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido 4-[(4-amino-1H-pirazole-3-carbonil)-amino]-piperidina-1 -carboxílico (200 mg; 0.65 mmol), EDAC (150 mg; 0.78 mmol) y HOBt (105 mg; 0.78 mmol) en 5 ml de N, N-dimetilformamida, se le agregó el ácido carboxílico correspondiente (0.25 mmol), y posteriormente la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y el producto se recolectó mediante filtración y se secó bajo vacío. El compuesto protegido-Boc se disolvió en HCI/EtOAc saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico y se secó bajo vacío. Procedimiento General N Preparación de 1 -ter-Butil-piperidin-4-ilamina Paso N (i) A una solución de 1 -etil-4-oxopiperidina (25 g, 0.197 mol) en acetona (250 ml) a RT en un baño de agua, se le agregó yoduro de metilo (15.5 ml, 0.25 mol) en un rango para mantener la temperatura debajo de 30°C. La mezcla se filtró y el precipitado se lavó con acetona y se secó para producir yoduro de 1-etil-1-metil-4-oxopiridinio (45 g) (LC/MS: R, 0.38, [M + H] + 143). Paso N (ii) A una solución de t-abutilamina (78.2 ml, 0.74 mol) en tolueno (400 ml) se le agregó una solución de yoduro de 1-etil-1 -metil-4-ciclopiperidinio (40 g, 148 mol) y bicarbonato de sodio (1.245 g, 0.014 mol) en agua (60 ml). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 78°C durante 6 horas y posteriormente se dejó enfriar a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con EtOAc. Los orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y redujeron in vacuo para producir 1-ter-butil-4-oxopiperidina (14 g) (LC/MS: R, 0.39, [M + H]+ 156). Paso N (iii) Una solución de 1 -ter-butil-4-oxopiperidina (3.6 g, 23.1), bencilamina (5.1 ml, 46.8 mmol), ácido acético (1.5 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (7.38 g, 34.8 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se redujo in vacuo, el residuo se dividió entre K2CO3 acuoso y EtOAc. La parte orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y redujo in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía utilizando CH2CI2/MeOH/NH4OH (87/12/1) como el eluente para producir N- bencil- 1 -ter-butilpiperidin-4-amina (1.5 g) (LC/MS: Rt 0.45, [M + H]+ 247). Paso N (iv) Una solución de N-bencil-1 -ter-butilpiperidin-4-amina (1.56 g) y paladio sobre carbono al 10% (2 g) en MeOH (250 ml) se hidrogenó en un agitador Parr a una presión de 50 psi durante 16 horas. La solución se filtró y la mezcla de reacción se redujo in vacuo, para producir 1 -ter-butilpiperidin-4-amina (0.64 g) (LC/MS: Rt 02.31, no [M + H] + ). EJEMPLO 165 Síntesis de í5-fluoro-2-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-fenill-amida de ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico 165A. Síntesis de éster etílico de ácido 4-nitro-1H-pirazole-3-carboxílico Se agregó lentamente cloruro de tionilo (2.90 ml, 39.8 mmol) a una mezcla de ácido 4-nitro-3-pirazolecarboxílico (5.68 g, 36.2 mmol) en EtOH (100 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 48 horas. La mezcla se redujo in vacuo y se secó a través de un azeótropo con tolueno para producir éster etílico de ácido 4-n itro- 1 H-pirazole-3-carboxílico en la forma de un sólido color blanco (6.42 g, 96%). (1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) í 14.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)). 165B. Síntesis de éster etílico de ácido 4-amino-1H-pirazole-3-carboxílico Una mezcla de éster etílico de ácido 4-nitro-1 H-pirazole-3-carboxílico (6.40 g, 34.6 mmol) y 10% Pd/C (650 mg) en EtOH (150 ml), se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celita, se redujo in vacuo y se secó a través de un azeótropo con tolueno para producir éster etílico de ácido 4-amino-1 H-pirazole-3-carboxílico en la forma de un sólido color rosa (5.28 g, 98%). (1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) í 12.7 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)). 165C. Síntesis de éster etílico de ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico Una mezcla de ácido 2,6-difluorobenzoico (6.32 g, 40.0 mmol), éster etílico de ácido 4-amino-1 H-pirazole-3-carboxílico (5.96 g, 38.4 mmol), EDC (8.83 g, 46.1 mmol) y HOBt (6.23 g, 46.1 mmol) en DMF (100 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se redujo in vacuo, se agregó agua y el sólido formado se recolectó mediante filtración y se secó con aire para producir éster etílico de ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico (15.3 g) como el componente mayor de una mezcla. (LC/MS: Rt 3.11, [M + H] + 295.99). 165D. Síntesis de ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico Una mezcla de éster etílico de ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico (10.2 g) en NaOH/MeOH acuoso 2M (1:1, 250 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Los materiales volátiles se eliminaron in vacuo, se agregó agua (300 ml) y la mezcla se tomó a un pH de 5 utilizando HCl acuoso 1M. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se secó a través de un azeótropo con tolueno para producir ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico en la forma de un sólido color rosa (5.70 g). (LC/MS: R, 2.33, [M + H]+ 267.96). 165E. Síntesis de 5-fluoro-2-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)- fenilamina Se disolvieron 3,4-Dinitrofluorobenceno (1.86 g, 10 mmol) y 4-hidroxi-1 -metilpiperidina (1.38 g, 12 mmol) en THF (20 ml) y se agitaron a temperatura ambiente en tanto que se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.40 g, 10 mmol) en varias porciones pequeñas. La mezcla de reacción se agitó durante una hora y posteriormente se redujo in vacuo, se dividió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ) y redujo in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía de columna, eluyendo con 5% MeOH/DCM para producir un sólido color amarillo (1.76 g, proporción 2:1 de 4-(3,4-dinitro-fenoxi)-1 -metil-piperidina y 4-(4-fluoro-2-nitro-fenoxi)-1-metil-piperidina).
Una muestra de la mezcla de productos obtenidos (0.562 g) se disolvió en DMF (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó paladio sobre carbono (10%, 0.056 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 40 horas. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y el filtrado se redujo in vacuo, se tomó en acetato de etilo, se lavó (solución acuosa saturada de cloruro de amonio, posteriormente salmuera acuosa saturada), se secó (MgSO ) y redujo in vacuo para producir 5-fluoro-2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)- fenilamina) en la forma de un aceite color café (0.049 g, 7%). (1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) í 6.6 (m, 2H), 6.4 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)). 165F. Síntesis de [5-fluoro-2-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-fenill-amida de ácido 4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3 -carboxílico Se combinó 5-fluoro-2-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-fenilamina) (0.049 g, 0.22 mmol) con ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico (0.053 g, 0.20 mmol), EDC (0.048 g, 0.25 mmol), HOBt (0.034 g, 0.25 mmol) y DMF (1 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se redujo in vacuo y se purificó mediante LC/MS de preparación para producir [5-fluoro-2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-amida de ácido 4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico en la forma de un sólido color amarillo pálido (0.010 g, 11%) (LC/MS: Rt 2.19, [M + H]+ 474.27). EJEMPLO 166 Síntesis de í5-fluoro-2-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fen¡n-amida de ácido 4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico Se disolvieron 3,4-Dinitrofluorobenceno (0.93 g, 5 mmol) y 1 -(2-hidroxietilpirrolidina) (0.69 g, 6 mmol) en THF (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente en tanto que se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.24 g, 6 mmol) en varias porciones pequeñas. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas, se diluyó con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO ) y redujeron in vacuo. El residuo resultante se sometió a cromatografía de columna, eluyendo con 5% MeOH/DCM para producir un aceite color naranja (0.94 g, proporción 1:1 de 1-[2-(3,4-dinitro-fenoxi)-etil]-pirrolidina y 1-[2-(4-Fluoro-2-nitro-fenoxi)-etil]-pirrolidina. Una muestra de la mezcla de productos obtenidos (0.281 g) se disolvió en DMF (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó paladio sobre carbono (10%, 0.028 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y el filtrado se redujo in vacuo y se combinó con ácido 4-(2,6-Difluoro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico (0.134 g, 0.50 mmol), EDC (O 116 g, O 60 mmol), HOBt (0 081 g, 0 60 mmol) y DMF (2 5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agito a temperatura ambiente durante 18 horas La mezcla de reacción se redujo m vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y redujo m vacuo para producir las amidas intermediarias Se agregó ácido acético (10 ml) a la amida cruda y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 3 horas y posteriormente se redujo m vacuo Se aisló [5-fluoro-2-(2-p?rrol?d?n-1 -?l-etox?)-fen?l]-am?da de ácido 4-(2,6-D?fluoro-benzoilami no)-1 H-p?razole-3-carboxíl?co del residuo mediante LC/MS de preparación en la forma de un sólido blancuzco (0 040 g, 5 6%) (LC/MS R, 2 38, [M + H]+ 474 33) EJEMPLOS 167 a 223 Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, se prepararon los compuestos que se presentan en la Tabla 6 Tabla 6 / 395 EJEMPLO 224 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(4-Met¡l-piperazin-1-il )-1 H-pirazole-3-carboxílico Se agregó clorhidrato de Bis(2-cloroetil)metilamina (97 mg; 0.5 mmol) a una solución agitada de (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-amino-1 H-pirazole-3-carboxílico (100 mg; 0.45 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (20 mg; 0.045 mmol) y diisopropiletilamina (200 ul) 1.13 mmol) en DMF (5 ml), y la mezcla resultante se calentó a una temperatura de 200°C (100 W) durante 30 minutos en un sintetizador de microondas CEM Discover™. Se eliminó el DMF bajo vacío, posteriormente se purificó mediante cromatografía de columna instantánea, eluyendo con diclorometano/metanol/ácido acético/agua (90:18:3:2). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron, se trataron con HCl en acetato de etilo y se evaporaron nuevamente con tolueno (2 x 20 ml) para producir un sólido blancuzco (27 mg). (LC/MS: Rt 1.64, [M + H] + 378). EJEMPLO 225 (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-Morfolin-4-il-1 H-pirazole-3 - carboxí I i c o El compuesto se preparó en una forma análoga al el Ejemplo 224, pero utilizando bis(2-cloroetil)éter en lugar de clorhidrato de bis(2-cloroetil)metilamina (LC/MS: Rt 2.48 [M + H] + 291). EJEMPLO 226 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencilamida de ácido 4-(2,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazole-3-carboxílico 226A. Preparación de ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazole-3-carboxílico Una solución de éster etílico de ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazole-3-carboxílico (205 mg; 0.72 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (125 mg; 2.9 mmol) en 1:1 de THF/agua (10 ml), se calentó a una temperatura de 60°C durante la noche. Se eliminó el THF mediante evaporación, la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1M posteriormente se extractó con acetato de etilo (20 ml). La capa de acetato de etilo se secó (MgSO ), se filtró y evaporó para producir 200 mg de ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazole-3-carboxílico (LC/MS: [M + H] + 256.85). 226B. Preparación de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencilamida de ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazole-3-carboxílico Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas una solución de ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazole-3-carboxílico (70 mg; 0.27 mmol), 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencilamina (62 mg; 0.3 mmol), EDAC (63 mg; 0.33 mmol) y HOBt (45 mg; 0.33 mmol) en 5 ml de DMF. La reacción se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Se separó la capa de acetato de etilo, se seco (MgSO ), filtró, evaporó posteriormente se secó en forma adicional bajo vacío para producir 34 mg de 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencilamida de ácido 4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-pirazole-3-carboxílico. (LC/MS: Rt 2.42 [M + H]+ 444). EJEMPLO 227 4-metilsulfamoilmetil-bencilamida de ácido 4-(2,4-Dicloro-fenil)-1H-pirazole-3-carboxílico El compuesto del título se preparó en una forma análoga a la del Ejemplo 226, pero utilizando (4-aminometil-fenil)-N-metil-metanosulfonamida como el material de partida. Se aislaron 6 mg del producto en la forma de un sólido color blanco. (LC/MS: R, 3.56 [M + H]+ 440). EJEMPLO 228 Amida de ácido 4-Fenil-1 H-pirazole-3-carboxílico 228A. nitrilo de 2-Bencilid¡na-but-3-ina A una solución de benzaldehído (2 g; 18.9 mmol) y malononitrilo (1.37 g; 20.7 mmol) en etanol (40 ml), se le agregaron 5 gotas de piperidina y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió, se evaporó y posteriormente se purificó mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con 1:9 de acetato de etilo/hexano y las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron para producir 930 mg de 2-bencilideno-but-3-ina nitrilo. 228B. 4-fenil-5-tr¡metilsilanil-1H-pirazole-3-carbonitrilo Se agregó en forma de gotas n-Butil litio (solución 2.7 M en heptano) (3.3 ml, 9 mmol) a una solución agitada de diazometano de trimetilsililo (solución 2M en éter dietílico) (4.5 ml, 9 mmol) en THF anhidro (10 ml) a una temperatura de -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, posteriormente se agitó durante 30 minutos adicionales. A esto se le agregó en forma de gotas una solución de nitrilo de 2-bencilideno-but-3-ina (920 mg; 6 mmol) en THF anhidro (5 ml), la mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura de -78°C, posteriormente se dejó templar gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), posteriormente se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio seguido de salmuera. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (MgSO ), se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con 1:8, posteriormente 1:4 de acetato de etilo/hexano y las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron para producir 1.0 g de 4-fenil-5-trimetilsilianil-1H-pirazole-3-carbonitrilo. 228C. amida de ácido 4-fen il-1 H-pirazole-3-carboxílico Se disolvió 4-Fenil-5-trimetilsil¡anil-1 H-pirazole-3-carbonitrilo (500 mg; 2.1 mmol) en 1 ml de etanol, se trató con hidróxido de potasio (600 mg) en agua (3 ml), posteriormente se calentó a una temperatura de 150°C (100 W) durante 30 minutos, posteriormente a 170°C (100 W) durante 20 minutos en un sintetizador de microondas CEM Discover™. La mezcla de reacción se acidificó hasta un pH de 1 con ácido clorhídrico concentrado, se diluyó con agua (40 ml) posteriormente se extractó con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron para producir una mezcla 3:1 de ácido 4-fenil-1 H-pirazole-3-carboxílico y amida de ácido 4-fenil-1H-pirazole-3-carboxílico. Se purificó un lote de 50 mg de material crudo mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con metanol/diclorometano al 5%, y las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron para producir 15 mg de amida de ácido 4-fenil- 1 H-pirazole-3-carboxílico en la forma de un sólido color blanco. (LC/MS: Rt 2.15 [M + H]+ 188). EJEMPLO 229 Fenilamida de ácido 4-f e n i I- 1 H-pirazole-3-carboxílico Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una solución de ácido 4-fenil- 1 H-pirazole-3-carboxílico (75 mg; 0.4 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 228C), anilina (45 µl; 0.48 mmol), EDAC (92 mg; 0.48 mmol) y HOBt (65 mg; 0.48 mmol) en 5 ml de DMF. La reacción se evaporó, posteriormente se purificó mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con 1:3, posteriormente 1:2 de acetato de etilo/hexano. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron para producir 30 mg de fenilamida de ácido 4-f en il-1 H-pirazole-3-carboxílico en la forma de un sólido color blanco. (LC/MS: R, 3.12 [M + H]+ 264). EJEMPLO 230 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencilamida de ácido 4-fen ¡1-1 H-pirazole-3-carboxílico El compuesto se preparó en una forma análoga al Ejemplo 229, pero utilizando 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencilamina como el material de partida. Se aislaron 6 mg de producto en la forma de un sólido color blanco. (LC/MS: Rt 2.05 [M + H]+ 376). EJEMPLO 231 Amida de (6-metoxi-piridin-3-il) de ácido 4-fenil- 1 H-pirazole-3-carboxílico El compuesto se preparó en una forma análoga al Ejemplo 230, pero utilizando 3-amino-6-metoxipiridina como el fragmento de amina. Se aislaron 100 mg de producto en la forma de un sólido color café pálido. (LC/MS: R, 3.17 [M + H]+ 295). EJEMPLO 232 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencilamida de ácido 4-(3-Benciloxi-fenil)-1H-pirazole-3-carboxílico El compuesto se preparó en una forma análoga al Ejemplo 226. El producto se aisló en la forma de un sólido color blanco. (LC/MS: Rt 2.65 [M + H]+ 482). EJEMPLO 233 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencilamida de ácido 4-(3-Hidroxi-fenil)-1H-pirazole-3-carboxílico Una solución de 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencilamida de ácido 4-(3-benciloxi-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (25 mg; 0.05 mmol) en metanol (5 ml), se trató con paladio sobre carbono al 10% (10 mg), posteriormente se hidrogenó a temperatura y presión ambiente durante la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de celita y el filtrado se evaporó. La purificación mediante LC/MS de preparación produjo 8 mg del producto requerido en la forma de un sólido color crema.
(LC/MS: R, 1.67 [M + H]+ 392). EJEMPLO 234 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-(5-metil-3H-imidazol-4-il)-1 H-pirazole-3-carboxílico El compuesto se preparó en la forma análoga al ejemplo 226, pero utilizando 4-metil-5-formilimidazole como el material de partida en el paso de condensación. El producto (6 mg) fue aislado como un sólido color blanco. (LC/MS: R, 2.00 [M + H] + 286). EJEMPLO 235 (4-fluoro-fenil)-am¡da del ácido 4-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-1 H-pirazole-3-carboxílico Se calentó una mezcla de (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazole-3-carboxílico (100 mg) y arcilla de montmorilonita KSF (100 mg) en acetonilacetona (1 ml), a una temperatura de 120°C (50 W) durante 15 minutos en un sintetizador de microondas de descubrimiento CEM. La mezcla de reacción se diluyó con metanol/diclorometano al 5%, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con 1:2 de acetato de etilo/hexano y las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron para producir 65 mg de la molécula objetivo en la forma de un sólido color café pálido. (LC/MS: R, 3.75 [M + H]+ 299). EJEMPLO 236 Fenilamida del ácido 4-(3-hidroximetil-fen¡l )-1 H-pirazole-3-carboxílico 236A. fenilamida del ácido 4-yodo-1 H-pirazole-3-carboxílico Una solución acuosa de nitrito de sodio (760 mg) en 2 ml de agua, se agregó en forma de gotas a una suspensión agitada de fenilamida de ácido 4-amino-1 H-pirazole-3-carboxílico (2 g; 10 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a una temperatura de 0°C, posteriormente a una temperatura de 0°C durante 60 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con acetona (10 ml), posteriormente se trató con yoduro de potasio (1.8 g) y yoduro de cobre (1) (2.1 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y acetato de etilo, posteriormente se lavó con una solución de tiosulfato de sodio saturada. La capa de acetato de etilo se evaporó, se secó (MgSO4), se filtró y evaporó para producir 680 mg de fenilamida del ácido 4-yodo-1 H-pirazole-3-carboxílico. 236B. Fenilamida del ácido 1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-pirazole-3-carboxílico Una solución de fenilamida del ácido 4-yodo-1 H-pirazole-3-carboxílico (670 mg; 2.14 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se trató con carbonato de potasio (360 mg; 2.57 mmol) seguido de cloruro de 4-metoxibencilo (320 µl; 2.35 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, posteriormente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera; la capa de acetato de etilo se separó, se secó (MgSO ), se filtró y evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con 1:3 de acetato de etilo/hexano y las fracciones que contienenel producto se combinaron y evaporaron para producir 660 mg de fenilamida del ácido 4-yodo-1 -(4-metoxi-bencil)-1H-pirazole-3-carboxílico. 236C. Fenilamida del ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-1 - (4-metoxi-bencil)-1H-pirazole-3-carboxílico Una mezcla de fenilamida del ácido 4-yodo-1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-pirazole-3-carboxílico (50 mg; 0.11 mmol), b i s (t r i -terbutilfosfino)-paladio (12 mg), carbonato de potasio (100 mg; 0.66 mmol) y ácido borónico de 3-(hidroximetil)benceno (21 mg; 0.14 mmol) en etanol/tolueno/agua (4 ml; 1 ml; 1 ml), se calentó a una temperatura de 120°C (50 W) durante 15 minutos en un sintetizador de microondas CEM Discover. La reacción se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (MgSO4), se filtró y evaporó y el material crudo se purifico mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con 1:2, posteriormente 2:1 de acetato de etilo/hexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y evaporadas para producir 60 mg de fenilamida del ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazole-3-carboxílico. 236D. Fenilamida del ácido 4-(3-hidroximetil-fenil.-1 H-pirazole-3-carboxílico Una mezcla de fenilamida del ácido 4-(3-hidroximetil-fen i I )- 1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-pirazole-3-carboxílico (20 mg) y anisóle (20 µl) en ácido trifluoroacético (1 ml), se calentó a una temperatura de 120°C durante 15 minutos en un sintetizador de microondas CEM Discover. La reacción se evaporó, posteriormente se purificó mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con 2:1 de acetato de etilo/hexano. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron para producir 5 mg de producto. (LC/MS: Rt 2.55 [M + H] + 294). EJEMPLO 237 Preparación de clorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico. 237A. ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole- 3-carboxílico Se agregó cautelosamente cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (8.2 g; 39.05 mmol) a una solución de éster metílico de ácido 4-amino-1 H-pirazole-3-carboxílico (preparado en una forma análoga a 165B) (5 g; 35.5 mmol) y trietilamina (5.95 ml; 42.6 mmol) en dioxano (50 ml), posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se trató con metanol (50 ml) y una solución de hidróxido de sodio 2M (100 ml), se calentó a una temperatura de 50°C durante 4 horas, y posteriormente se evaporó. Se agregaron 100 ml de agua al residuo, posteriormente se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (100 ml) y se succionó en seco para producir 10.05 g de ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico en la forma de un sólido color violeta pálido. 237B. éster ter-butílico de ácido 4-(f4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carbonill-am¡no}-p¡perid¡n-1- carboxílico Una mezcla de ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico (6.5 g, 21.6 mmol), 4-amino-1 -BOC-piperidina (4.76 g, 23.8 mmol), EDC (5.0 g, 25.9 mmol) y HOBt (3.5 g, 25.9 mmol) en DMF (75 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se redujo in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO ) y redujo in vacuo. El residuo se tomó en 5% MeOH-DCM (-30 ml). El material insoluble se recolectó mediante filtración, y se lavó con DCM, y se secó in vacuo para producir éster ter-butílico de ácido 4-{[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carbonil]-amino}-piperidin-1 -carboxílico (5.38 g) en la forma de un sólido color blanco. El filtrado se redujo in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando elución de gradiente 1:2 EtOAc/hexano a EtOAc para producir éster terbutílico de ácido 4-{[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carbonil]-amino}-piperidin-1 -carboxílíco (2.54 g) en la forma de un sólido color blanco. 237C. piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico Una solución de éster ter-butílico de ácido 4-{[4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (7.9 g) en MeOH (50 ml) y EtOAc (50 ml), se trató con HC-EtOAc saturado (40 ml), posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto no se cristalizó debido a la presencia de metanol, y por consiguiente la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró con EtOAc. El sólido blancuzco resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOAc y se succionó en seco en el sintetizador para producir 6.3 g de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico en la forma de la sal de clorhidrato. (LC/MS: R, 5.89, [M + H] + 382/384). EJEMPLO 238 (4-fluoro-fenil)-amida del ácido 4-metanosulfonilamino-1 H-pirazole-3-carboxílico Una solución de (4-fluorofenil)-amida del ácido 4-amino-1 H-pirazole-3-carboxílico (50 mg) (ejemplo 2B) y anhídrido metanosulfónico (45 mg) en piridína (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, posteriormente se evaporó y purificó mediante cromatografía de columna instantánea eluyendo con 2:1 EtOAc/hexano. La evaporación del producto que contiene las fracciones produjo 20 mg del compuesto del título. (LC/MS: Rt 2.87; [M + H + ] 299). EJEMPLOS 239A 245 Los compuestos de los ejemplos 239 a 245 se prepararon utilizando los métodos descritos anteriormente o métodos cercanamente análogos a los mismos. EJEMPLO 239 1 -(2-fluoro-etil)-piperidin-4-ill-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico EJEMPLO 240 (6-fluoro-p?rid?n-3-¡l)-amida del ácido 4-(2.6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico EJEMPLO 241 (6-amino-piridin-3-il)-amida deJ ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico EJEMPLO 242 (6-metox?-p?r?d?n-3-?l)-am?da deJ ácido 4-(2,6-d?cloro-benzo?lam?no)-1H-p?razole-3-carboxíl?co EJEMPLO 243 ciclohexilamida del ácido 4-[3-cloro-5-(4-met?l-piperaz?n-1 -?l)-benzo?lam?nol-1H-p?razole-3-carboxíl?co EJEMPLO 244 f 1 -(2.2-d?fluoro-et?l)-p?per?d?n-4-?ll-am?da del ácido 4-(2,6-d?fluoro-benzo?lam?no)-1H-p?razole-3-carboxíl?co EJEMPLO 245 ciclohexilamida del ácido 4-f3-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzoilaminol-1H-pirazole-3-carboxílico EJEMPLO 246 Preparación de sal del ácido acético de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico A una solución de clorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico (ejemplo 237C) (20.6 g, 50 mmol) en agua (500 ml) agitando a temperatura ambiente, se le agregó bicarbonato de sodio (4.5 g, 53.5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y el sólido formado se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo azeotropando con tolueno (x 3) para producir la base libre correspondiente de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 3.70 (m, 1 H), 3.00 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 2H). A una suspensión agitada de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico (10.0 g, 26.2 mmol) en metanol (150 ml) se le agregó ácido acético glacial (15 ml, 262 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se obtuvo una solución clara la cual se redujo in vacuo azeotropando con tolueno (x 2). Posteriormente el residuo se trituró con acetonitrilo (2 x 100 ml) y el sólido se secó in vacuo para producir sal de ácido acético de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamíno)-1H-pirazole-3-carboxílico (10.3 g) en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1 H), 3.00 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H). EJEMPLO 247 Síntesis de sal de ácido metanosulfónico de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3- carboxíhco La sal de ácido metanosulfónico de p?per?d?n-4-?lam?da del ácido 4-(2,6-d?cloro-benzo?lam?no)-1H-p?razole-3-carboxíl?co puede prepararse a través de la ruta sintética mostrada en el esquema 1 que se encuentra a continuación C,H3N304 C5H5N30< Etapa 2 C5H7N302 FW 15709 FW 17111 FW 14113 CliHtClíN1Ol FW 31 13 FW 30010 Etapa s Etapa 1 Preparación de éster metílico de ácido 4-n?tro-1H-p?razole-3-carboxíl?co C4H3N304 C5H5N304 FW: 157.09 FW: 171.11 Se cargó un envase de reacción de 20 L equipado con un termómetro digital y agitador, con ácido 4-nitro-1 H-pirazole-3-carboxílico (1.117 kg, 7.11 mol, 1 p) y metanol (8.950 L, 8 vol). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno, se enfrió a una temperatura de 0 a 5°C, se agregó cloruro de tionilo (0.581 L, 8.0 mol, 0.52 vol) durante 180 minutos y la mezcla resultante se dejó templar y agitar a una temperatura de 18 a 22°C durante la noche, tiempo después del cual el análisis 1H RMN (d6-DMSO) indicó el término de la reacción. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a una temperatura de 40 a 45°C, el residuo se trató con tolueno y se concentró nuevamente (3 x 2.250 L, 3 x 2 vol) bajo presión reducida a una temperatura de 40 a 45°C para producir éster metílico de ácido 4-nitro- 1 H-pirazole-3-carboxílico en la forma de un sólido blancuzco (1.210 kg, 99.5%). Etapa 2: Preparación de éster metílico de ácido 4-amino-1H-pirazole-3-carboxílico C5H5N304 C5H7N302 FW: 171.11 FW: 141.13 Se cargó un envase de reacción de 20 L equipado con un termómetro digital y agitador, con paladio sobre carbono (10% pasta húmeda, 0.170 kg, 0.14 p) bajo nitrógeno. En un envase separado, se templó una pasta de éster metílico de ácido 4-nitro-1 H-pirazole-3-carboxílico (1.210 kg, 7.07 mol, 1 p) en etanol (12.10 L, 10 vol) a una temperatura de 30 a 35°C para llevar a cabo la disolución, y la solución se agregó al catalizador bajo nitrógeno. Después de una secuencia de purga de nitrógeno-hidrógeno, se introdujo una atmósfera de hidrógeno y la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 28 a 30°C hasta que se observó el término de la reacción (5 a 10 horas) a través de análisis 1H RMN (d6-DMSO). Después de un ciclo de purga, la mezcla de reacción bajo nitrógeno, se filtró y los licores se concentraron bajo presión reducida para producir éster metílico de ácido 4-amino-1H-pirazole-3-carboxílico (0.987 kg, 98.9%). Etapa 3: Preparación de éster metílico de ácido 4-(2.6-diclorobenzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico C12H9CI2N303 FW 31413 Una solución de éster metílico de ácido 4-am?no-1 H-p?razole-3-carbox?l?co (0 634 kg, 4 49 mol, 1 p) en 1,4-d?oxano (8 90 L, 9 vol) bajo nitrógeno, se trató con tpetilamina (0 761 L, 5 46 mol, 1 2 vol) seguido de cloruro de 2,6-d?clorobenzoílo (0 710 L, 4 96 mol, 0 72 vol), de modo que la temperatura interna se mantuvo en un rango de 20 a 25°C El cloruro de 2,6-diclorobenzoilo residual se lavó con un enjuague en línea de 1,4-d?oxano (0 990 L, 1 vol) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 18 a 25°C hasta el término (16 horas) mediante análisis TLC (eluente acetato de etilo heptanos 3 1, Rf am a 0 25, Rf producto 0 65) La mezcla de reacción se filtró, la pasta del filtro se lavó con 1,4-d?oxano (2 x 0 990 L, 2 x 1 vol) y los filtrados combinados (red) progresaron a la etapa 4 sin aislamiento adicional Etapa 4 Preparación deJ ácido 4-(2,6-d?cloroebenzo?lam?no)-1H-p?razole-3-carboxíl?co A una solución de hidróxido de sodio (0.484 kg, 12.1 mol) en agua (6.05 L) se le cargó a una solución del éster de la etapa 3 en una porción: (1.099 kg, 3.50 mol en 6.00 L). La mezcla de reacción se agitó hasta el término a una temperatura de 20 a 25°C tal como se determinó mediante análisis TLC (eluente: acetato de etilo: heptanos 3:1; línea de base Rf éster 0.65, Rf etapa ?) - La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a una temperatura de 45 a 50°C, el residuo aceitoso se diluyó con agua (9.90 L) y se acidificó a un pH de 1 con ácido clorhídrico concentrado, de modo que la temperatura se mantuvo debajo de 30°C. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (5.00 L), se extrajo seco en el filtro y subsecuentemente se lavó con heptanos (5.00 L). La pasta del filtro se cargó a un frasco de evaporación giratoria de 20L y se secó completamente en forma azeotrópica con tolueno (2 x 450 L) para producir ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico en la forma de un sólido color amarillo (1.044 kg, aproximadamente 99.5%). Etapa 5: Preparación de éster ter-butílico de ácido 4- 4- (2,6-d?clorobenzo?lam?no)-1H-p?razole-3-carbon?ll-am?no)-p?per?d?n-1-carboxíl?co El producto de la etapa 4 (1 0 p) y tolueno (10 0 vol) se cargaron en un frasco de brida de tamaño adecuado con un agitador mecánico, embudo de goteo y termómetro Los contenidos se agitaron bajo nitrógeno a una temperatura de 16 a 25°C y se agregó lentamente cloruro de tionilo (0 3 vol) Posteriormente los contenidos se calentaron a una temperatura de 80 a 100°C y se agitaron a esta temperatura hasta que la reacción se juzgó como completa mediante 1H RMN Se puede agregar en esta etapa tolueno adicional (hasta 10 volúmenes), si los contenidos se hubieran vuelto demasiado espesos para agitar Una vez completa, la mezcla se enfrió a una temperatura de entre 40 y 50°C, y posteriormente se concentró bajo vacío a una temperatura de 45 a 50°C hasta secarse Posteriormente el residuo se azeo-secó con tolueno (3 x 2 0 vol) El sólido aislado se transfirió a un frasco de tamaño adecuado y se cargó tetrahidrofurano (5 0 vol) Los contenidos se agitaron bajo nitrógeno a una temperatura de 16 a 25°C y se agregó trietilamina (0.512 vol). A un frasco separado se le cargaron éster ter-butílico de ácido 4-amino-piperidin-l -carboxílico (0.704 p) y tetrahidrofurano (5.0 vol). Los contenidos se agitaron hasta que se logró la disolución total y posteriormente la solución se cargó al frasco de reacción, manteniendo la temperatura entre 16°C y 30°C. La mezcla de reacción se calentó posteriormente a una temperatura de entre 45 y 50°C, y los contenidos se agitaron hasta que se juzgaron completos mediante 1H RMN. Posteriormente los contenidos se enfriaron a una temperatura de entre 16 y 25°C y se cargó agua (5.0 vol). Se agregaron heptanos mezclados (0.5 vol), los contenidos se agitaron durante hasta 10 minutos, y las capas se separaron. Posteriormente la fase acuosa se extractó con tetrahidrofurano:heptanos mezclados [(9:1), 3 x 5.0 vol]. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2.5 vol) y posteriormente se concentraron bajo vacío a una temperatura de 40 a 45°C. El residuo se azeotropó con tolueno (3 x 5.0 vol) y se concentró hasta secarse para producir el producto crudo de la etapa 5. Posteriormente el sólido se transfirió a un frasco de tamaño adecuado, se agregó metanol:tolueno [(2.5:97.5), 5.0 vol] y la pasta se agitó bajo nitrógeno durante de 3 a 18 horas. Los contenidos se filtraron, la pasta de filtro se lavó con tolueno (2 x 0.7 vol) y el sólido se secó posteriormente bajo vacío a una temperatura de 40 a 50°C para producir éster terbutílico de ácido 4-{[4-(2,6-d?clorobenzo?lam?no)-1 H-p?razole-3-carbon?l]-am?no}-p?per?d?n-1 -carboxílico en la forma de un sólido blancuzco Se procesaron dos lotes del producto de la etapa 4 (0 831 kg por lote) en esta forma para producir un total de 2 366 kg (rendimiento 88 6%) de éster ter-butílico de ácido 4-{[4-(2,6-d?clorobenzo?lam?no)-1H-p?razole-3-carbon?l]-am?no}-p?per?d?n-1-carboxílico Etapa 6 Preparación de metanosulfonato de p?per?d?n-4-ilamida de ácido 4-(2,6-d?clorobenzo?lam?no)-1 H-p?razole-3-carboxíhco C21H25CI2N504 C16H17CI2N602 CH403S FW 48237 FW 47836 Se cargaron el producto de la etapa 5 (1 0 p) y 1,4-dioxano (30 0 vol) a un frasco de brida de tamaño adecuado equipado con un agitador mecánico, embudo de goteo y termómetro Los contenidos se agitaron bajo nitrógeno y se calentaron a una temperatura de entre 80 y 90°C Se agregó ácido metanosulfónico (0 54 vol) durante de 30 a 60 minutos y los contenidos posteriormente se calentaron a una temperatura de 95 a 105°C y se agitaron en este rango de temperatura hasta que la reacción se juzgó completa mediante 1H RMN Una vez completado, los contenidos se enfriaron a una temperatura de entre 20 y 30°C y posteriormente el precipitado resultante se recolectó mediante filtración La pasta del filtro se lavó con 2-propanol (2 x 2 0 vol) y se extrajo seco en el filtro durante de 3 a 24 horas para producir metanosulfonato de p?per?d?n-4-?lam?da de ácido 4-(2,6-d?clorobenzo?lam?no)-1 H-p?razole-3-carboxíl?co en la forma de un sólido blancuzco de flujo libre (80 0 a 120 0% p/p, no corregido con respecto a impurezas o solutos) Se procesaron diversos lotes del producto de la etapa 5 en esta forma, y los detalles de las cantidades del material de partida y producto de cada lote se establecen en la tabla 1 que se encuentra a continuación Tabla 1 - Producciones del paso de desprotección - Etapa 6 Etapa 6a Recpstalización de metanosulfonato de p?per?d?n-4-?lam?da del ácido 4-(2,6-d?clorobenzo?lam?no)-1 H-p?razole-3-carbox?l?co El producto de la etapa 6 se recpsta zó para asegurar que cualesquiera niveles residuales del producto protegido-Boc de la etapa 5, no fueran mayores a 0 25% Se recpstalizaron cuatro lotes del producto de la etapa 6, utilizando el siguiente protocolo El producto crudo de la etapa 6 y 2-propanol (10 0 vol) se cargaron a un frasco de tamaño adecuado equipado con un agitador mecánico, embudo de goteo y termómetro Los contenidos se agitaron bajo nitrógeno y se calentaron a una temperatura de entre 75 y 85°C. Posteriormente se cargó agua (hasta 2.5 volúmenes) a los contenidos hasta que se obtuvo una solución clara. Los contenidos se enfriaron posteriormente a una temperatura de entre 40 y 60°C y se concentraron bajo vacío a una temperatura de entre 40 y 50°C hasta que el volumen de reacción se redujo en aproximadamente el 50%. Se cargó 2-propanol (3.0 vol) al frasco y los contenidos se concentraron a una temperatura de 40 y 50°C hasta que se eliminó aproximadamente el 3.0 vol del solvente. Este proceso se repitió posteriormente dos veces más con 2-propanol (2 x 3.0 vol) y el contenido de agua se revisó. Posteriormente la pasta resultante se enfrió a una temperatura de entre 0 y 5°C y se agitó a esta temperatura durante 1 a 2 horas. Los contenidos se filtraron, la pasta del filtro se lavó con 2-propanol (2 x 10 vol) y posteriormente se extrajo seco en el filtro durante hasta 24 horas. El sólido se transfirió a charolas de secado y se secó bajo vacío a una temperatura de 45 a 50°C hasta obtener un peso constante para producir metanosulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-82,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico en la forma de un sólido blancuzco (60.0 a 100.0% P/P). La recristalización produjo cuatro lotes que fluctuaron entre 85.6% y 90.4%, y las purezas del producto recristalizado fluctuaron de 99.29% a 99.39%. Una segunda recristalización incrementó aún más la pureza.
El metanosulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílíco producido a través de esta ruta tuvo un punto de fusión (mediante DSC) de 379.8°C. Eliminación del producto proteqido-Boc de la etapa 5 En algunos casos, cuando la sal de metanosulfonato se disolvió en amortiguador de acetato, se observó un precipitado fino que consiste en trazos residuales de la base libre protegida-Boc. Se pueden utilizar varias técnicas para eliminar o prevenir la formación de precipitado, tal como se establece más adelante. (a) Filtración Una mezcla de la sal de metanosulfonato en amortiguador de acetato 200 mM, se extrajo de un frasco en una jeringa de uso simple de 20 ml utilizando una aguja estéril, y un filtro de 0.2 µM de grado clínico (una unidad de filtro estéril Sartorius Minisart de un solo uso), posteriormente se adhirió a la jeringa. El émbolo de la jeringa se oprimió lentamente y el filtrado se recolectó en un frasco de vidrio claro, limpio. El contenido del frasco fue una solución incolora, clara de la sal de metanosulfonato libre de materia de particulado. (b) Calentamiento en ácido acuoso Una mezcla de la sal de metanosulfonato y ácido metanosulfónico (0.4 equivalentes) en agua (10 vol) se calentó a una temperatura de 100°C durante 4 horas, y posteriormente se enfrió a una temperatura de 60°C. El análisis mediante TLC indica que la sal de metanosulfonato se encuentra como un solo componente. Se agregó 2-propanol (10 vol) y la mezcla se enfrió a una temperatura de 40°C. La mezcla se redujo in vacuo aproximadamente a 10 volúmenes, posteriormente se agregó una parte adicional de 2-propanol (10 vol), y la mezcla nuevamente se redujo a 10 volúmenes. Este ciclo se repitió unas tres veces más. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el sólido formado se recolectó mediante filtración, se lavó con 2-propanol (5 vol) y se secó in vacuo para producir la sal de metanosulfonato en la forma de un sólido de color blanco a blancuzco. (c) Extracciones orqánicas-acuosas Una mezcla de la sal de metanosulfonato y ácido metanosulfónico (0.4 equivalentes) en agua (10 vol), se calentó a una temperatura de 100°C durante 3 horas y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla se le agregó TJHF-heptano (9:1, 10 vol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente para producir una solución. Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con THF-heptano (9:1, 2 x 10 vol), posteriormente acetato de etilo (2 x 10 vol). A la fase acuosa se le agregó 2-propanol (10 vol) y la solución se redujo in vacuo aproximadamente 5 volúmenes, posteriormente se agregó una parte adicional de 2-propanol (10 vol) y la mezcla se redujo nuevamente a 5 volúmenes. Este ciclo se repitió unas tres veces más. El sólido formado se recolectó mediante filtración, se lavó con 2-propanol (5 vol), y se secó ¡n vacuo para producir la sal de metanosulfonato en la forma de un sólido color de blanco a blancuzco. (d) Cromatografía El uso de técnicas cromatográficas puede proporcionar una ruta para eliminar impurezas no polares de la sal de metanosulfonato. Se considera que el uso de métodos de fase inversa será particularmente útil. ACTIVIDAD BIOLÓGICA Las actividades biológicas de los compuestos de la fórmula (I) como inhibidores de cinasas CDK, cinasa GSK-3, y como inhibidores de crecimiento celular, son demostradas a través de los ejemplos que se establecen a continuación. EJEMPLO 248 Medida de actividad inhibidora de cinasa CDK2 (ICgj Los compuestos de la presente invención se probaron con respecto a la actividad inhibidora de cinasa utilizando ya sea el siguiente protocolo, o el protocolo de cinasa CDK2/ciclina A activado que se describe en el ejemplo 250. Se diluyeron 1.7 µl de CDK2/ciclina A activa (Upstate Biotechnology, 10 U/µl) en un amortiguador de ensayo (250 µl de amortiguador de ensayo de resistencia 10X (200 mM MOPS pH 7.2, 250 mM ß-glicerofosfato, 50 mM EDTA, 150 mM MgCI2), 11.27 µl de 10 mM ATP, 2.5 µl 1M DTT, 25 µl 100 mM de ortovanadato de sodio, 708.53 µl H2O) y 10 µl mezcladas con 10 µl de una mezcla de substrato de histona (60 µl de histona de bovino H1 (Upstate Biotechnology, 5 mg/ml), 940 µl H2O, 35 µCi ?33P-ATP) y se agregaron aplacas de 96 depósitos junto con 5 µl de varias diluciones del compuesto de prueba en DMSO (hasta 2.5%). La reacción se dejó proceder durante 5 horas antes de detenerse con un exceso de acido orto-fosfórico (30 µl en 2%). ?33P-ATP que permanece no incorporado en la histona H1, se separa de la histona H1 fosforilada en una placa de filtro Millipore MAPH. Los depósitos de la placa MAPH se humedecen con ácido orto-fosfórico al 0.5%, y posteriormente los resultados de la reacción se filtran con una unidad de filtración de vacío Millipore a través de los depósitos. Después de la filtración, el residuo se lava dos veces con 200 µl de ácido orto-fosfórico al 0.5%. Una vez que los filtros se han secado, se agrega 25 µl de Microscint 20 y posteriormente se cuentan en un Packard Topcount durante 30 segundos. El porcentaje de inhibición de la actividad CDK2, se calcula y se traza con el objeto de determinar la concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir el 50% de la actividad CDK2 (IC50). Por medio del protocolo que se estableció anteriormente, se descubrió que los compuestos de los ejemplos 2C a 87, 89-92, 94, 96-101 , 104-105, 165, 166, 224, 225, 227, 229, 231 , 233, 234 y 236, tuvieron cada uno valores IC 0 menores a 20 µM ó proporcionaron al menos el 50% de inhibición de la actividad CDK2 en una concentración de 10 µM. Los compuestos de los ejemplos 88, 93, 226, 228, 230, y 235, tienen cada uno valores IC50 menores a 750 µM. EJEMPLO 249 Ensayos de selectividad CDK Los compuestos de la presente invención se probaron con respecto a actividad inhibidora de cinasa contra un número de diferentes cinasas utilizando el protocolo general que se describe en el ejemplo 247, aunque modificados tal como se establece más adelante. Las cinasas se diluyeron hasta una existencia de trabajo de 10x en 20 mM MOPS pH 7.0, 1 mM EDTA, 0.1% ?-mercaptoetanol, 0.01% Brij-35, 5% glicerol, 1 mg/ml BSA. Una unidad igual a la incorporación de 1 nmol de fosfato por minuto en 0.1 mg/ml de histona H1, o péptido de substrato CDK7 a una temperatura de 30°C con una concentración ATP final de 100 µM. El substrato de todos los ensayos CDK (excepto CDK7) es histona H1, diluida a un material de existencia de trabajo 10x en 20 mM MOPS pH 7.4 antes de utilizarse. El substrato para CDK7 es un péptido específico obtenido de Upstate diluido a una concentración de material de existencia de trabajo 10x en agua desionizada.
Procedimiento de ensayo para CDK1/cvclinB, CDK2/cvclinA. CDK2/cvclinE. CDK3/cvclinE. CDK5/p35.
CDK6/cvclinD3 En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó la enzima (5-10 mU) con 8 mM MOPS pH 7.9, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml de histona H1, 10 mM acetato y [?33P-ATP] (actividad específica aproximadamente 500 cpm/pmol, según se requiera la concentración). La reacción es iniciada a través de la adición de Mg2+ [?-33P-ATP]. Después de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo a través de la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%.
Se mancharon 10 ml de la reacción sobre una esterrila de filtro P30 y se lavaron tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol antes de secarse y contarse. En el ensayo CDK3/cyclínE, el compuesto del ejemplo 150 tuvo un IC50 menor a 20 µM. En el ensayo CDK3/p35, los compuestos de los ejemplos 51 y 150 tuvieron un IC50 menor a 20 µM. En el ensayo CDK5/cyclinD3, el compuesto del ejemplo 150 tuvo un IC50 menor a 20 µM. Procedimiento de ensayo para CDK7/cvclinH/MAT1 En un volumen de reacción final de 25 µl, la enzima (5-10 ml) se incubó con 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 500 µM péptido, 10 mM Mgacetato y [? 33 I P-ATP] (actividad específica de aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración tal como se requiere). La reacción se inició mediante la adición de Mg2 + [?-33P-ATP]. Después de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo a través de la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Se mancharon 10 ml de la reacción en un mat de filtro P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes de secarse y contarse. EJEMPLO 250 A. Medida de ensayo de actividad inhibidora de cinasa CDK2/CvclinA activada MCsn) Los compuestos de la presente invención se probaron con respecto a actividad inhibidora de cinasa utilizando el siguiente protocolo. Se diluyó CDK2/CyclinA activada (Brown y Asociados, Nat.
Cell Biol., 1, páginas 438-443, 1999; Lowe, E.D., y Asociados Biochemistry, 41 , páginasl 5625-15634, 2002) a 125 pM en un amortiguador de ensayo de resistencia 2.5X (50 mM MOPS pH 7.2, 62.5 mM ß-glicerofosfato, 12.5 mM EDTA, 37.5 mM MgCI2, 112.5 mM ATP, 2.5 mM DTT, ortovanadato de sodio 2.5 mM, 0.25 mg/ml de albúmina de suero bovino), y se mezclaron 10 µl con 10 µl de mezcla de substrato de histona (60 µl de histona de bovino H1 (Upstate Biotechnology, 5 mg/ml), 940 µl H2O, 35 µCi ?33P-ATP) y se agregaron a placas de 96 depósitos junto con 5 µl de diversas diluciones del compuesto de prueba en DMSO (hasta 2.5%). La reacción se dejó proceder durante de 2 a 4 horas antes de detenerse con un exceso de ácido orto-fosfórico (5 µl en 2%). ?33P-ATP, el cual permaneció no incorporado en la hístona H1, se separó de la histona H1 fosforilada en una placa de filtro Millipore MAPH. Los depósitos de la placa MAPH se humedecieron con ácido orto- fosfórico al 0.5% y posteriormente los resultados de la reacción se filtraron con una unidad de filtro de vacío Millipore a través de los depósitos. Después de la filtración, el residuo se lavó dos veces con 200 µl de ácido orto-fosfórico al 0.5%. Una vez que los filtros se habían secado, se agregaron 20 µl de Microscint 20 centelleante, y posteriormente se contaron en un Packard Topcount durante 30 segundos. El porcentaje de inhibición de la actividad CDK2 se calculó y trazó con el objeto de determinar la concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir 50% de la actividad CDK2 (IC50). A través del protocolo anterior, se descubrió que los compuestos de los ejemplos 95, 96, 99-104, 106-121, 123-125, 130-137, 139, 142-145, 147-150, 152-156, 158-160, 162-164, 167-173, 177-179, 181-182, 184-190, 194, 196-204, 208-213 y 215 tienen valores IC50 menores a 20 µM. Los compuestos de los ejemplos 122, 126- 129, 140, 141 , 146, 157 y 161 tienen cada uno valores IC50 menores a 750 µM, y la mayoría tienen valores IC50 menores a 100 µM. B. Ensayo CDK1/CvclinB El ensayo CDK1/CyclinB es idéntico al CDK2/CyclinA anterior, excepto que se utilizó CDK1/CyclinB (Upstate Discovery) y la enzima se diluyó a 6.25 nM. En el ensayo CDK1 llevado a cabo tal como se describió anteriormente por medio del protocolo que se establece en el ejemplo 240, los compuestos de los ejemplos 2C, 41 , 48, 53, 64, 65, 66, 73, 76, 77, 91 , 95, 102, 106, 117, 123, 125, 133, 137, 142, 150, 152, 154, 167, 186, 187, 189, 190, 193, 194, 196, 199, 202-204, 207, 208-213, 215 y 218-223 se descubrió que tienen valores IC50 menores a 20 µM, y los compuestos de los ejemplos 188 y 206, se descubrió que tienen valores IC50 menores a 100 µM. EJEMPLO 251 Procedimiento de ensayo para CDK4 Los ensayos para la actividad inhibidora CDK4 se llevaron a cabo a través de Proqinase GmbH, Freiburg, Alemania utilizando su Ensayo de Actividad 33PanQinase® de su propiedad. Los ensayos se llevaron a cabo en FlashPlatesMR de 96 depósitos (Perkin-Elmer). En cada caso, el cóctel de reacción (volumen final 50 µl) estuvo compuesto de: 20 µl de amortiguador de ensayo (composición final 60 mM HEPES-NaOH, pH 7.5, 3 mM MgCI2, 3 µM Na-ortovanadato, 1.2 mM DTT, 50 µg/ml PEG20oo, 5 µl ATP solución (concentración final 1 µM [?33P]-ATP (aproximadamente 5 x 105 cpm por depósito)), 5 µl de compuesto de prueba (en 10% de DMSO), 10 µl de substrato/10 µl de solución de enzima (mezclada previamente). Las cantidades finales de enzima y substrato fueron como se indica a continuación.
El cóctel de reacción se incubó a una temperatura de 30°C durante 80 minutos. La reacción se detuvo con 50 µl de 2% H3PO , las placas se aspiraron y lavaron dos veces con 200 µl 0.9% NaCl. La incorporación de 33P se determinó con un contador de centelleo de mícroplaca. Los valores del fondo se sustrajeron de los datos antes del cálculo de las actividades residuales de cada depósito. Se calcularon IC 0s utilizando Prism 3.03. El compuesto del ejemplo 150 tiene un IC5o menor a 5 µM en este ensayo. EJEMPLO 252 Medida de actividad inhibidora contra cinasa de sintasa de qlicógeno-3 (GSK-3. Las actividades de los compuestos de la presente invención como inhibidores de GSK-3 se determinaron utilizando ya sea el protocolo A o el protocolo B que se encuentra a continuación. Protocolo A Se diluyó GSK3- ß (Upstate Discovery) a 7.5 nM en 25 mM MOPS, pH 7.00, 25 mg/ml BSA, 0.0025% Brij-35R™, 1.25% glicerol, 0.5 mM EDTA, 25 mM MgCI2, 0.025% ß-mercaptoetanol, 37.5 mM ATP y se mezclaron 10 µl con 10 µl de mezcla de substrato. La mezcla de substrato es 12.5 µM de sintasa de fosfo-glicógeno de péptido-2 (Upstate Discovery) en 1 ml de agua con 35 µCi ?33P-ATP. La enzima y el substrato se agregaron a placas de 96 depósitos junto con 5 µl de diversas diluciones del compuesto de prueba en DMSO (hasta el 2.5%). La reacción se dejó proceder durante 3 horas antes de detenerse con un exceso de ácido orto-fosfórico (5 µl en 2%). El procedimiento de filtrado es para el ensayo de CDK2/CyclinA activado anterior. Protocolo B Se diluyó GSK3ß (humano) a un material de existencia de trabajo de 10x en 50 mM Tris pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM vanadato de sodio, 0.1% ß-mercaptoetanol, 1 mg/ml BSA. Una unidad igual a la incorporación de 1 nmol de fosfato por minuto de sintasa de fosfo-glicógeno péptido 2 por minuto. En un volumen de reacción final de 25 µl, se incubó GSK3ß (5-10 mU) con 8 mM MOPS 7.0, 0.2 mM EDTA, 20 µM YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE (fosfo GS2 péptido) , 10 mM MgAcetato y [?-33P-ATP] (actividad específica de aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración tal como se requiere). La reacción se inició a través de la adición de [Mg2 + [?-33P-ATP]. Después de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo a través de la adición de 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µl de la reacción se mancharon en un mat de filtro P30 y se lavaron tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 50 mM, y una vez en metanol antes de secarse y contarse. A partir de los resultados de los ensayos GSK3-B llevados a cabo utilizando cualquiera de los dos protocolos que se establecieron anteriormente, se descubrió que los compuestos de los ejemplos 2C, 26, 48, 53, 65, 76, 77, 84, 86, 95, 102, 106, 119, 122, 123, 126, 127, 128, 129, 131 , 134, 135, 138, 140, 141 , 142, 143, 144, 145, 146, 147, 149, 150 y 151, tienen cada uno valores IC50 menores a 10 µM. EJEMPLO 253 Actividad anti-proliferativa Las actividades anti-proliferatívas de las combinaciones de la presente invención, así como los componentes individuales de las combinaciones, se determinan midiendo la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento celular en un número de líneas celulares. La inhibición del crecimiento celular se mide utilizando el ensayo Alamar Blue (Nociarí, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). El método está basado en la capacidad de las células viables para reducir la resazurina a su resorufina de producto fluorescente. Para cada ensayo de proliferación, las células se plaquearon sobre placas de 96 depósitos y se dejaron recuperar durante 16 horas antes de la adición de compuestos de inhibición durante 72 horas adicionales. Al final del período de incubación, se agregaron 10% (v/v) Alamar Blue y se incubaron durante 6 horas adicionales antes de la determinación del producto fluorescente en 535 nM ex/590 nM em. En el caso del ensayo de células de no proliferación, las células se mantuvieron en confluencia durante 96 horas antes de la adición de compuestos de inhibición durante 72 horas adicionales. El número de células viables se determina mediante ensayo Alamar Blue tal como se describió anteriormente. Todas las líneas celulares se obtuvieron en ECACC (Recolección Europea de Cultivos Celulares). Línea celular HCT-116 En ensayos contra la línea de célula de carcinoma de colon humano HCT 116 (ECACC No. 91091005), los compuestos de los ejemplos 10, 25-27, 41 , 44, 46, 48, 50, 52, 53, 60, 62, 64-67, 69, 73-77, 79, 80, 83A, 86, 90-93, 95-98, 100- 104, 106, 107, 109-121 , 123-125, 131-134, 136-143, 147-155, 158, 159, 162-164, 166, 167, 178, 179, 185-190, 192-205, 207-215 y 218-223, tienen valores IC5O menores a 20 µM, y los compuestos de los ejemplos 2C, 3, 29, 38, 39, 49, 51 , 85, 89, 99, 108, 135, 160, 182, 183, 206 y 216, tienen valores IC50 menores a 100 µM. EJEMPLO 254 El efecto del compuesto piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico ("Compuesto I") en combinación con cualquier agente auxiliar (Compuesto II) se puede evaluar utilizando la siguiente técnica: 1. Ensayo de desplazamiento IC^ Se sembraron células de la línea celular de carcinoma de colon humano HT29 (ECACC No. 91072201) en placas de cultivo de tejido de 96 depósitos en una concentración de 5 x 103 células/depósito. Las células se dejaron recuperar durante la noche antes de la adición del compuesto(s) o control del vehículo (0.2% DMSO) tal como se indica a continuación: Los compuestos se agregaron de acuerdo con los siguientes programas; a) concurrente durante 72 horas. b) compuesto I durante 24 horas seguido de compuesto 11 durante 48 horas. c) compuesto II durante 24 horas seguido de compuesto I durante 48 horas. Después de un total de incubación del compuesto de 72 horas, se agregó Alamar BlueMR a una concentración final de 10% (v/v), y se incubó a una temperatura de 37°C durante 6 horas. Se cuantificó el producto fluorescente leyendo en d535/25x (excitación) y d590/20m (emisión) en un Lector Fusión (Perkin Elmer). El IC50 del compuesto II en la presencia de diversas dosis del compuesto I fue determinado. Se determinó la sinergia cuando el IC50 se desplazó hacia abajo en la presencia de dosis sub-efectivas del compuesto I. Se determinó la aditividad cuando la respuesta al compuesto II y el compuesto I juntos dieron como resultado un efecto equivalente a la suma de los dos compuestos en forma individual. Se definieron antagónicos, tal como los que originaron que el IC50 se desplazara hacia arriba, es decir, aquéllos en donde la respuesta a los compuestos fue menor a la suma del efecto de los dos compuestos en forma individual. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS EJEMPLO 255 i) Formulación liofilizada I Se colocaron alícuotas del compuesto de la fórmula (I) formulado en frascos de 50 ml y se liofilizaron. Durante la liofilización, las composiciones se congelaron utilizando un protocolo de congelación de un paso en (-45°C). La temperatura se elevó a -10°C para endurecimiento, después se disminuyó hasta congelamiento a una temperatura de -45°C, seguido de secado primario a una temperatura de +25°C durante aproximadamente 3,400 minutos, seguido de un secado secundario con pasos incrementados y la temperatura era de 50°C. La presión durante el secado primario y secundario se ajustó a 80 m i I Mtor. ii) Formulación inyectable II Una formulación para suministro i.v. mediante inyección o infusión, se puede preparar disolviendo el compuesto de la fórmula (I) (por ejemplo en forma de sal), en agua en 20 mg/ml. Posteriormente el frasco se selló y esterilizó mediante autoclave. iii) Formulación inyectable lll Una formulación para suministro i.v. mediante inyección o infusión se puede preparar disolviendo el compuesto de la fórmula (I) (por ejemplo, en una forma de sal) en agua que contiene un amortiguador (por ejemplo, 0.2 M acetato pH 4.6) en 20 mg/ml. Posteriormente el frasco se selló y esterilizó mediante autoclave. iv) Formulación inyectable IV Una composición parenteral para administración mediante inyección, se puede preparar disolviendo un compuesto de la fórmula (I) (por ejemplo, en la forma de sal) en agua que contiene 10% de propilenglicol para producir una concentración del compuesto activo de 1.5% en peso. Posteriormente la solución se esterilizó mediante filtración, se llenó en una ampolleta y se selló. v) Formulación inyectable V Una composición parenteral para inyección se preparó disolviendo en agua un compuesto de la fórmula (I) (por ejemplo, en forma de sal) (2 mg/ml) y manitol (50 mg/ml), filtrando en forma estéril la solución y llenando en frascos o ampolletas sellables de 1 ml. vi) Formulación de invección subcutánea VI Una composición para administración subcutánea se prepara mezclando un compuesto de la fórmula (I) con aceite de maíz de grado farmacéutico para producir una concentración de 5 mg/ml. La composición se esterilizó y llenó en un contenedor adecuado. vii) Formulación en tableta Una composición en tableta que contiene un compuesto de la fórmula (Io) ó (I) o una sal de adición de ácido del mismo, tal como se define en la presente invención, se preparó mezclando 50 mg del compuesto o su sal con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente, y 3 mg de estearato de magnesio como un lubricante y comprimiendo para formar una tableta en una forma conocida. viii) Formulación de cápsula Se prepara una formulación de cápsula mezclando 100 mg de un compuesto de las fórmulas (Io) ó (I), o una sal de adición de ácido de los mismos, tal como se definió en la presente invención con 100 mg de lactosa y llenando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura opacas estándar. ix) Formulación liofilizada Las alícuotas del compuesto formulado de las fórmulas (Io) ó (I) o una sal de adición de ácido del mismo, tal como se define en la presente invención se pusieron en frascos de 50 ml y se liofilizaron. Durante la liofilización, las composiciones se congelaron utilizando un protocolo de congelamiento de un paso a una temperatura de (-45°C). La temperatura se elevó a -10°C para endurecimiento, posteriormente se diluyó a -45°C para congelación seguido de un secado primario a una temperatura de +25°C durante aproximadamente 3,400 minutos, seguido de un secado secundario con pasos incrementados y la temperatura era de 50°C. La presión durante el secado primario y secundario se estableció en 80 millitor. x) Concentrado para utilizarse en la administración i.v. Una solución amortiguada acuosa se prepara disolviendo metanosulfonato de piperidín-3-ilamida del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico en una concentración de 20 mg/ml en un amortiguador de acetato de sodio/ácido acético 0.2M en un pH de 4.6. La solución amortiguada se llenó, con filtración para eliminar la materia de particulado, en un contenedor (tal como frascos de vidrio clase 1) que posteriormente se sellaron (por ejemplo por medio de un tapón Florotec) y se aseguraron (por ejemplo con un sujetador de aluminio). Si el compuesto y la formulación son lo suficientemente estables, la formulación se esteriliza mediante autoclave a una temperatura de 121°C durante un período de tiempo adecuado. Si la formulación es estable para autoclave, se puede esterilizar utilizando un filtro adecuado y se llena bajo condiciones estériles en frascos estériles. Para administración intravenosa, la solución se puede dosificar como está, o puede inyectarse en una bolsa de infusión (que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como 0.9% de solución salina ó 5% de dextrosa) antes de la administración. EJEMPLO 256 Determinación de la estructura de cristal de metanosulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxíl¡co mediante difracción de ravos-X El compuesto de metanosulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico se preparó tal como se describe en el ejemplo 1. El cristal utilizado para el experimento de difracción fue una placa incolora con dimensiones de 0.05 0.08 x 0.14 mm3 obtenidos mediante filtración a partir de una solución de agua mediante 2-propanol. Se recolectaron datos cristalográficos en 93 K utilizando radiación CuKa (? = 1.5418 A) de un ánodo giratorio Rigaku RU3HR, ópticas confocales azul Osmic y un detector Rigaku Júpiter CCD. Las imágenes se recolectaron en dos exploraciones ? en 2T=15 y 90° con un detector para una distancia de cristal de 67 mm. La recolección de datos fue controlada mediante el software CrystalClear y las imágenes se procesaron y escalaron a través de Dtrek. Debido al alto coeficiente de absorción (µ = 4.01 mm"1), los datos tuvieron que ser corregidos utilizando corrección de absorción Fourier de 4° orden. Se descubrió que los cristales pertenecen a un grupo de espacio ortorrómbico Pbca (#61) con parámetros de celosía de cristal en 93 K a = 8.90(10), b = 12.44(10), c = 38.49(4) A, a = ß = ? = 90°. Los números en los soportes representan la desviación (s. u., incertidumbre estándar). Los cristales descritos anteriormente y la estructura de cristal forman un aspecto adicional de la presente invención. La estructura de cristal se resolvió utilizando métodos directos ¡mplementados en SHELXS-97. La intensidad de datos para un total de 2710 reflexiones únicas en un rango de resolución de 20-0.9 A (2.3<?<58.87), se utilizaron en el refinamiento de 271 parámetros cristalográficos a través de SHELXL-97. Los parámetros estadísticos finales fueron: wR2 = 0.2115 (todos los datos), R1=0.0869 (datos con l>2s(l)) y buen nivel de ajuste S = 1.264. Una molécula de base libre protonada y un anión de mesilato, se descubrieron en la unidad asimétrica. La compresión elemental de la unidad asimétrica fue de C17H21CI2N5O5S y la densidad calculada de los cristales es de 1.49 Mg/m3. Los átomos de hidrógeno se generaron en tierras geométricas, en tanto que la ubicación del heteroátomo enlazado a los átomos de hidrógeno se confirmó mediante inspección de mapas de diferencia Fo-Fc. Los parámetros de posición y técnicos de los átomos de hidrógeno se restringieron para conducirse en átomos de no hidrógeno correspondientes. El movimiento térmico de los átomos de no hidrógeno se modeló mediante factores térmicos anisotrópicos (ver figura 1). La estructura de cristal contiene un enlace de hidrógeno intramolecular (N 15H...O72.690 A) y cinco enlaces de hidrógeno intramoleculares (ver figura 2). Tres de ellos, enlazaron al nitrógeno de piperidina protonado con dos aniones de mesilato. El primer anión de mesilato se enlaza a través de un enlace-H simple N12H12A...O2M 2.771 A, en tanto que el segundo se implica en un enlace-H bifurcado con interacciones N12H12B...01M 2.864 A y N 12H 12B...02M 3.057 A. El oxígeno de mesílato restante 03M está implicado en un enlace de hidrógeno N8H8...03M 2.928 A. Las moléculas de base libre protonadas de los alrededores están enlazadas juntas a través de un enlace-H N15H15...O7 2.876 A, así como a través de contacto relativamente largo N15H15...N2 3.562 A y apilamiento de los anillos de fenilo y pirazole. Estas interacciones se preparan infinitamente a lo largo del eje b. El empaque de cristal contiene capas 2D (en el plano ab) de aniones de mesilato emparedados a través de una red extensa de enlaces-H cargados con dos capas de cationes de base libre protonados. Las capas de emparedado 2D compactas se unen juntas a lo largo del eje c apilando los anillos de fenílo e implicando la interacción de cloro...fenilo con CI2...C18 3.341 A. Una representación gráfica de la estructura general a través del estudio de difracción de rayos-X, se proporciona en la figura 2. Las coordenadas de los átomos que hacen la estructura del metanosulfonato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-diclorobenzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico son tal como se establece en la tabla 2. Tabla 2 Grupo de espacio: Pbca célula de unidad en 93k con a, b, y c teniendo 5% s.u.: a= 8.9 b=12.4 c=38.5 alpha=beta=ga ma=90 Coordinados en formato cif loop_ _atom_s?te_label _atom_s--te_type_symbol _atom_site_fract_x _atora_si e_fract_y _atom_site_f ract_z _atora_s?te_U_?so_or_equiv _atom_s?te_adp_type _atom_s?te_occupancy _atom_sxte_symmetry_n.ult--plic-.ty _atom_s?te_calc_flag _atom_s?te_ref?nement_flags _atom_site_d?sorder_assembly _atom_s?te_d?sorder_group S1M S 0.13517(17) 0.18539(13) 0.03193(5) 0.0286(5) Uani l i d . 01M O 0.1193(5) 0.2208(3) -0.00409(14) 0.0326(13) Uam l i d . 02M O 0.1551(5) 0.0681(3) 0.03330(13) 0.0331(13) Uani l i d . . 03M O 0.0151(5) 0.2217(4) 0.05453(14) 0.0368(13) Uaní l i d . . C4 C 0.3036(8) 0.2420(6) 0.0475(2) 0.0355(19) Uaní l i d . . . H4M1 H 0.3855 0.2197 0.0329 0.053 Uiso 1 1 cale R . . H4 2 H 0.3212 0.2181 0.0708 0.053 Uiso 1 1 cale R . . H4M3 H 0.2959 0.3189 0.0471 0.053 Uiso 1 1 cale R . . Cll Cl 0.26158(17) 0.18137(12) 0.34133(5) 0.0325(5) üam l i d C12 Cl 0.75698(19) 0.16766(13) 0.26161(5) 0.0366(6) Uani l i d NI N 0.6277(6) -0.2419(4) 0.34903(16) 0.0276(14) Uam l i d . . Hl H 0.5932 -0.3064 0.3484 0.033 Uiso 1 1 cale R . . N2 N 0.7505(5) -0.2150(4) 0.36663(16) 0.0286(15) Uaní l i . . C3 C 0.7635(7) -0.1082(5) 0.36163(19) 0.0265(17) Uani l i . . C4 C 0.6453(7) -0.0708(5) 0.34039(18) 0.0211(16) Uani l i . . C5 C 0.5616(7) -0.1594(5) 0.3322(2) 0.0277(18) Uaní l i d . . . H5 H 0.4770 -0.1623 0.3181 0.033 Uiso 1 1 cale R . . C6 C 0.8878(7) -0.0454(5) 0.3760(2) 0.0269(17) Uaní l i d . . . 07 O 0.9037(5) 0.0506(3) 0.36722(14) 0.0368(13) Uaní l i d . . N8 N 0.9821(6) -0.0939(4) 0.39821(15) 0.0267(14) Uaní l i . . H8 H 0.9626 -0.1584 0.4048 0.032 Uiso 1 1 cale R . . C9 C 1.1147(7) -0.0417(5) 0.41139(19) 0.0253(17) Uanx l i . . H9 H 1.1272 0.0261 0.3987 0.030 Uiso 1 1 cale R . . CÍO C 1.1019(8) -0.0148(5) 0.4502(2) 0.0330(18) Uam l i d . . H10A H 1.0156 0.0315 0.4540 0.040 Uiso 1 1 cale R . . H10B H 1.0866 -0.0804 0.4633 0.040 Uiso 1 1 cale R . .
Cll C 1.2429(7) 0.0412(5) 0.4630(2) 0.0349(19) Uani l i d . . . H11A H 1.2533 0.1102 0.4515 0.042 Uiso 1 1 cale R . . H11B H 1.2355 0.0538 0.4878 0.042 Uiso 1 1 cale R . . N12 N 1.3784(6) -0.0279(4) 0.45532(16) 0.0258(14) Uani l i d . . . H12A H 1.4618 0.0069 0.4623 0.031 Uiso 1 1 cale R . . H12B H 1.3716 -0.0892 0.4676 0.031 üiso 1 1 cale R . . C13 C 1.3929(7) -0.0546(6) 0.4181(2) 0.0314(18) Uani l i d . . . H13A H 1.4790 -0.1013 0.4147 0.038 Uiso 1 1 cale R . . H13B H 1.4098 0.0107 0.4049 0.038 Uiso 1 1 cale R . . C14 C 1.2538(7) -0.1097(6) 0.4049(2) 0.0356(19) Uani l i d . . . H14A H 1.2425 -0.1785 0.4165 0.043 Oiso 1 1 cale R . . H14B H 1.2639 -0.1231 0.3802 0.043 Oiso 1 1 cale R . . N15 N 0.6215(5) 0.0371(4) 0.33108(16) 0.0256(14) Uani l i d . . . H15 H 0.6768 0.0852 0.3408 0.031 Uiso 1 1 cale R . . C16 C 0.5183(7) 0.0697(5) 0.30805(18) 0.0213(15) Uani l i . . . 017 O 0.4336(5) 0.0082(3) 0.29260(13) 0.0309(12) Uani l i d . . . C18 C 0.5120(6) 0.1890(5) 0.30170(17) 0.0195(15) Uani l i d . . . C19 C 0.3923(7) 0.2486(5) 0.31620(19) 0.0252(16) Uani l i d . . . C20 C 0.3785(7) 0.3569(5) 0.30904(19) 0.0267(17) Uani l i d . . . H20 H 0.2991 0.3957 0.3185 0.032 Uiso 1 1 cale R . . C21 C 0.4814(7) 0.4078(5) 0.28805(19) 0.0270(17) üani l i d . . . H21 H 0.4708 0.4808 0.2834 0.032 Uiso 1 1 cale R . . C22 C 0.6005(7) 0.3518(5) 0.27375(19) 0.0294(18) Uani l i d . . . H22 H 0.6702 0.3865 0.2597 0.035 Uiso 1 1 cale R . . C23 C 0.6142(7) 0.2425(5) 0.2807(2) 0.0286(17) Uani l i d . . .
EJEMPLO 257 Preparación de sal de ácido acético de piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2,6-dicloro-benzo¡lamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico A una solución de sal de clorhidrato de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico (20.6 g, 50 mmol) en agua (500 ml) agitando a temperatura ambiente, se le agregó bicarbonato de sodio (4.5 g, 53.5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y el sólido formado se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo azeotropando con tolueno (x 3) para producir la base libre correspondiente de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 2H). A una suspensión agitada de piperidin-4-ilamída del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico (10.0 g, 26.2 mmol) en metanol (150 ml), se le agregó ácido acético glacial (15 ml, 262 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se obtuvo una solución clara la cual se redujo in vacuo azeotropando con tolueno (x2). Posteriormente el residuo se trituró con acetonitrilo (2 x 100 ml), y el sólido se secó in vacuo para producir sal de ácido acético de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico (10.3 g) en la forma de un sólido color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H). Equivalentes Los ejemplos anteriores se presentaron para el propósito de ilustrar la presente invención, y no deben ser construidos como imponiendo limitación alguna en el alcance de la presente invención. Se podrá apreciar fácilmente que se pueden elaborar numerosas modificaciones y alteraciones a las modalidades específicas de la presente invención descritas anteriormente, y se ilustran en los ejemplos sin apartarse de los principios que subyacen en la misma. Todas de dichas modificaciones y alteraciones están proyectadas para quedar dentro de la presente solicitud.

Claims (1)

  1. R E I V I N D I C A C IO N E S 1. Una combinación de un agente auxiliar y un compuesto que tiene la fórmula (0): o sales o tautomeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas o de modulación de hormonas; X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; A es un enlace, SO2, C = O, NR9(C = O) ó O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o C?-4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi o C?-4 alcoxi; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2 ó 3 átomos de carbono de longitud; R1 es hidrógeno; un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo; o un grupo C?-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, C?_4 hidrocarbiloxi, amino, mono- o di-C1.4 hidrocarbilamino y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde 1 ó 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno, halógeno; C?. alcoxi (por ejemplo, metoxi); o un grupo C?- hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o C?-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); R3 es seleccionado de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclícos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo C?-4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o C?- alcoxi (por ejemplo metoxi). 2. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un agente auxiliar y un compuesto que tiene la fórmula (Io): o sales o tautomeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilacíón, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas o de modulación de hormonas; X es un grupo R1-A-NR4- o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; A es un enlace, C = O, NR9(C = 0) ó O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o C-|. hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi o C?- alcoxi; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1 , 2 ó 3 átomos de carbono de longitud; R1 es hidrógeno; un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo; o un grupo C?-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, C?. hidrocarbiloxi, amino, mono- o di-C?- hidrocarbilamino y grupos carbocíclícos o heterocíclicos que tiene de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde 1 ó 2 átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno, halógeno; C-,-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); o un grupo C^ hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o C?-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); R3 es seleccionado de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclícos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo; y R es hidrógeno o un grupo C?- hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo flúor), hidroxilo o C?-4 alcoxi (por ejemplo metoxi). 3. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un agente auxiliar y un compuesto que tiene la fórmula (I): o sales o tautomeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas o de modulación de hormonas; X es un grupo R1-A-NR4-; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) ó O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o C,.4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi o C?- alcoxi; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2 ó 3 átomos de carbono de longitud; R1 es hidrógeno; un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo; o un grupo d-ß hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, C?.4 hidrocarbiloxi, amino, mono- o di-C?_4 hidrocarbílamino y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tiene de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde 1 ó 2 átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser opcionalmente reemplazados por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno, halógeno; C?- alcoxi (por ejemplo, metoxi); o un grupo C?- hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o C1. alcoxi (por ejemplo, metoxi); R3 es seleccionado de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo C?. hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo flúor), hidroxilo o C?-4 alcoxi (por ejemplo metoxi). 4. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un agente auxiliar y un compuesto que tiene la fórmula (la): o sales o tautomeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas o de modulación de hormonas; X es un grupo R1-A-NR4-; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) ó O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o C^ hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi o C?-4 alcoxi; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2 ó 3 átomos de carbono de longitud; R es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo; o un grupo C?-8 hídrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, C?-4 hidrocarbiloxi, amino, mono- o di-C 1 - hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde 1 ó 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser reemplazados opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno, halógeno; C-?-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); o un grupo C1.4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o C-,- alcoxi (por ejemplo, metoxi); R es seleccionado de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo C?. hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo flúor), hidroxilo o C?- alcoxi (por ejemplo metoxi). 5. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un agente auxiliar y un compuesto que tiene la fórmula (Ib): o sales o tautomeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas o de modulación de hormonas; X es un grupo R1-A-NR4-; A es un enlace, C = O, NR9(C = O) ó O(C = O) en donde R9 es hidrógeno o C1. hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi o C-?_ alcoxi; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2 ó 3 átomos de carbono de longitud; R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo; o un grupo C?-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, hidroxi, C?- hidrocarbiloxi, amino, mono- o di-C?- hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde 1 ó 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser reemplazados opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, SO2; R2 es hidrógeno, halógeno; C?-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); o un grupo C?- hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o C?- alcoxi (por ejemplo, metoxi); R3 es seleccionado de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo C?-4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo flúor), hidroxilo o alcoxi (por ejemplo metoxi). 6. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizada porque A es C = O. 7. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque R4 es hidrógeno. 8. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque R2 es hidrógeno o metilo, preferentemente hidrógeno. 9. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque Y es un enlace. 10. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque R1 es un grupo carbocíclíco o heterocíclico que tiene de 3 a 12 elementos de anillo (por ejemplo de 5 a 10 elementos de anillo). 11. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizada porque el grupo carbocíclico y heterocíclico es monocíclico. 12. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 11, caracterizada porque los grupos monocíclicos son grupos arilo. 13. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizada porque el grupo arilo es un grupo fenilo substituido o no substituido. 14. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 10 a la 13, caracterizada porque los grupos carbocíclico y heterocíclico son substituidos por uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, ó 4) grupos substituyentes R10 seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- ó di-C1. hidroxicarbilamino, grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 elementos de anillo; un grupo Ra-Rb, en donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X\ X1C(X2)X\ S, SO, SO2, NRC, SO2NRc ó NRcSO2; y Rb es seleccionado de hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 elementos de anillo y un grupo C-?-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- ó di-C1- hidrocarbilamino, grupos carbocíclicos y heterocíclícos que tienen de 3 a 12 elementos de anillo en donde uno o más átomos de carbono del grupo C?.8 hidrocarbilo puede ser reemplazado opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1 ó X1C(X2)X1; Rc es seleccionado de hidrógeno y 0,- hidrocarbilo; y X1 es O, S, ó NRC y X2 es =O, =S, ó =NRC. 15. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizada porque los grupos substituyentes R10 son seleccionados del grupo R10a que consiste en halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, un grupo Ra-Rb en donde Ra es un enlace, O, CO, X3C(X4), C(X )X3. X3C(X4)X3, S, SO, ó SO2, y Rb es seleccionado de hidrógeno y un grupo C?.8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos no aromáticos monocíclicos que tienen de 3 a 6 elementos de anillo; en donde uno o más átomos de carbono del grupo d.8 hidrocarbilo puede ser reemplazado opcionalmente por O, S, SO, SO2, X3C(X4), C(X4)X3 ó X3C(X4)X3; X3 es O ó S; y X4 es =O ó =S. 16. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizada porque los substituyentes son seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, un grupo Ra-R , en donde Ra es un enlace u O, y Rb es seleccionado de hidrógeno y un grupo d-4 hídrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno (preferentemente flúor) y grupos carbocíclicos y heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros. 17. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 13 a la 16, caracterizada porque R1 es un anillo fenilo que tiene 1, 2, ó 3 substituyentes localizados en las posiciones 2-, 3-, 4-, 5-, ó 6-alrededor del anillo. 18. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizada porque el grupo fenilo es monosubstituido-2, monosubstituido-3, disubstituido-2,6, disubstituido-2,4, disubstituido-2,5-, trisubstituido-2,3,6, ó trisubstituido-2,4,6. 19. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 18, caracterizada porque el grupo fenilo es: (i) monosubstituido en la posición-2, o dísubstituido en las posiciones 2 y 3, o disubstituido en las posiciones 2 y 3 con sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, y Ra-Rb, en donde Ra es O y Rb es d-4 alquilo; o (ii) monosubstituido en la posición-2 con un substituyente seleccionado de flúor; cloro; d-4 alcoxi, opcionalmente substituido por uno o más átomos de flúor, o disubstituido en las posiciones 2 y 5 con substituyentes seleccionados de flúor, cloro, y metoxi. 20. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque A es CO, y R1-CO- es seleccionado de los grupos que se describen en la tabla 1 de la presente invención, particularmente los grupos J, AB, AH, AJ, AL, AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ y BS, y más particularmente grupos AJ, AX, BQ, BS y BAI, y preferentemente grupos AJ y BQ. 21. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un agente auxiliar y un compuesto que tiene la fórmula (II): en donde: el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional, y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas, o de modulación de hormonas, R1, R2, R3, y Y son tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 22 Una combinación tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizada porque R1 es seleccionado de (i) fenilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes (por ejemplo, 1, 2, ó 3) seleccionados de flúor, cloro, hidroxi, grupos heterocíc cos saturados de 5 y 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N, y S, siendo opcionalmente substituidos los grupos heterocíchcos por uno o más grupos Ci 4 alquilo, C?-4 hidrocarbiloxi, y Ci hidrocarbilo, en donde los grupos C?-4 hidrocarbilo y Ci hidrocarbiloxi son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes elegidos de hidroxi, flúor, d-2 alcoxi, amino, mono- y d?-d- alquilamino, fenilo, halofenilo, grupos carbocíchcos saturados que tienen de 3 a 7 elementos de anillo (más preferentemente 4, 5, ó 6 elementos de anillo, por ejemplo, 5 ó 6 elementos de anillo) o grupos heterocíchcos saturados de 5 ó 6 elementos de anillo y que contienen hasta 2 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; ó 2,3-d?h?dro-benzo-[1 ,4]d?ox?na, o (n) un grupo heteroaplo monocíchco que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, S, y N, o un grupo heteroaplo bicíchco que contiene un solo heteroátomo seleccionado de O, S, y N; los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos siendo cada uno opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de flúor, cloro, C?-3 hidrocarbíloxi; y C1-3 hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi, flúor, metoxi, o un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S, y N; (¡ii) un grupo cicloalquílo substituido o no substituido que tiene de 3 a 6 elementos de anillo; y (iv) un grupo d. hídrocarbilo substituido opcionalmente por uno o más substituyentes seleccionados de flúor; hidroxi; C?- hidrocarbiloxi; amino; mono- ó di-C1.4 hidrocarbilamino; y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y en donde uno de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo puede ser reemplazado opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, NH, SO, y SO2. 23. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 22, caracterizada porque R1 es seleccionado de fenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 2-(2-(pirrolidin-1 -i I )etoxi )-f en ilo, 3- fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-hidroxifenilo, 2-fluoro-3- metoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo, 2-fluoro-6-metoxifenilo, 2,6-diclorofenilo y 2-cloro-6-fluorofenilo no substituido; y es seleccionado en forma adicional de 5-fluoro-2- metoxifenilo. 24. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 23, caracterizada porque R1 es seleccionado de 2,6-difiuorofenilo, 2-fluoro-6- metoxifenilo, 2,6-diclorofenilo y 2-cloro-6-fluorofenilo. 25. Una combinación tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un agente auxiliar y un compuesto que tiene la fórmula (IV): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde: el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional, y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas, o de modulación de hormona; R1 y R2 son tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores; un segundo enlace opcional se puede encontrar entre los átomos de carbono con los números 1 y 2; uno de U y T es seleccionado de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R16, O y S(O),; y el otro de U y T es seleccionado de NR14, O, CH2, CHR1X C(R11)2, y C = O; r es 0, 1 , 2, 3 ó 4; t es 0, 1 ó 2; R11 es seleccionado de hidrógeno, halógeno (particularmente flúor), C?-3 alquilo (por ejemplo, metilo), y C?-3 alcoxi (por ejemplo, metoxi); R13 es seleccionado de hidrógeno, NHR14, NOH, ÑOR14 y Ra-Rb; R14 es seleccionado de hidrógeno y Ra-Rb; Rd es seleccionado de un enlace, CO, C(X2)X\ SO2 y SO2NRc; Ra, R , y Rc son tal como se definió anteriormente; y R 5 es seleccionado de hidrocarbilo saturado C?-opcionalmente substituido por hidroxi, d-2 alcoxi, halógeno, o un grupo carbocíclíco o heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico, siempre que U y T no puedan ser O en forma simultánea. 26. Una composición tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque comprende un auxiliar y un compuesto que tiene la fórmula (IVa): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional, y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas o de modulación de hormonas; uno de U y T es seleccionado de CH2, CHR13, CR11R13, NR14, N(O)R15, O y S(O),; y el otro de U y T es seleccionado de CH2, CHR11, C(R 1)2, y C = O; r es 0, 1 ó 2; t es 0, 1 ó 2; R11 es seleccionado de hidrógeno y C?-3 alquilo; R13 es seleccionado de hidrógeno y Ra-Rb; R14 es seleccionado de hidrógeno y Rd-Rb; Rd es seleccionado de un enlace, CO, C(X2)X1, S02 y SO2NRc; R 5 es seleccionado de hidrocarbílo saturado d_ opcionalmente substituido por hidroxi, d-2 alcoxi, halógeno, o un grupo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico; y R1, R2, Ra, Rb y Rc son tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores. 27. Una composición tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizada porque comprende un agente auxiliar y un compuesto que tiene la fórmula (Va): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde: el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional, y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas o de modulación de hormonas; R14a es seleccionado de hidrógeno, C?- alquilo opcionalmente substituido por flúor (por ejemplo, metilo, etilo, n-propílo, i-propilo, butilo, y 2,2,2-trifluoroetilo), ciclopropilmetilo, fenil-C1.2 alquilo (por ejemplo, bencilo), C?-4 alcoxicarbonilo (por ejemplo, etoxicarbonilo y t-butiloxicarbonilo), fenilo-C?-2 alcoxicarbonílo (por ejemplo, bencíloxicarbonilo), d-2 alcoxi-C -2 alquilo (por ejemplo, metoximetilo y metoxietilo), y C?-4 alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo), en donde las porciones fenilo cuando se encuentran están opcionalmente substituidas por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de flúor, cloro, C?-4 alcoxi opcionalmente substituido por flúor o C?-2 alcoxi, y d- alquilo opcionalmente substituido por flúor ó C?-2 alcoxi; w es 0, 1, 2, 0 3; R2 es hidrógeno o metilo, más preferentemente hidrógeno; R11 y r son tal como se definió en cualesquiera de las reivindicaciones de la 82 a la 90; y R19 es seleccionado de flúor; cloro; d- alcoxí opcionalmente substituido por flúor ó C?-2 alcoxi; y C?-4 alquilo opcionalmente substituido por flúor o C?-2 alcoxi. 28. Una composición tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizada porque el anillo de fenilo es disubstituido en las posiciones 2 y 6 con substituyentes seleccionados de flúor, cloro o metoxi. 29. Una composición tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 25 a la 28, caracterizada porque R11 es hidrógeno. 30. Una composición tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 25 a la 29, caracterizada porque R14a es hidrógeno o metilo. 31. Una composición tal como se describe en la reivindicación 30, caracterizada porque comprende un agente auxiliar y un compuesto de la fórmula (Via): (Vía) o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde: el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional, y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas o de modulación de hormonas; R20 es seleccionado de hidrógeno y metilo; R2 es seleccionado de flúor y cloro; y R22 es seleccionado de flúor, cloro, y metoxi; o uno de R2 y R22 es hidrógeno, y el otro es seleccionado de cloro, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y benciloxi. 32. Una composición tal como se describe en la reivindicación 31, caracterizada porque comprende un agente auxiliar y un compuesto de la fórmula (Vlb): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde: el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional, y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas o de modulación de hormonas; R20 es seleccionado de hidrógeno y metilo; R2 es seleccionado de flúor y cloro; y R22 es seleccionado de flúor, cloro, y metoxi. 33. Una composición tal como se describe en la reivindicación 32, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (Vlb) es seleccionado de: piperídin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)- 1 H-pirazole-3-carboxílico; (1 -metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 4-(2,6-difluoro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico; piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico; y piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2-fluoro-6-metoxi-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico. 34. Una composición tal como se describe en la reivindicación 33, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (Vlb) es piperídin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico. 35. Una composición tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (0) está en la forma de una sal. 36. Una composición tal como se describe en la reivindicación 34, caracterizada porque la piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-p¡razole-3-carboxílico está en la forma de una sal, preferentemente una sal de adición de ácido. 37. Una composición tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizada porque la piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico está en la forma de una sal seleccionada de sales de adición de ácido formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, y ácido acético. 38. Una composición tal como se describe en la reivindicación 37, caracterizada porque la sal de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico es la sal formada con ácido clorhídrico. 39. Una composición tal como se describe en la reivindicación 37, caracterizada porque la sal de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílíco es la sal formada con ácido metanosulfónico. 40. Una composición tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizada porque la sal de pi perid i n-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílíco es la sal formada con ácido acético. 41. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente auxiliar y el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb) están asociados físicamente. 42. Una composición tal como se describe en la reivindicación 41, caracterizada porque el agente auxiliar y el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb) están: (a) en mezclas con adiciones (por ejemplo dentro de la misma dosis de unidad); (b) enlazados en forma química/fisicoquímica (por ejemplo, reticulación, aglomeración molecular o enlace a una porción de vehículo en común); (c) empacados en conjunto en forma química/fisicoquímica (por ejemplo colocados en o dentro de vesículas de líquidos, partículas (por ejemplo, micro- o nanopartículas) o gotas de emulsión); o (d) no mezclados pero empacados juntos o presentados juntos (por ejemplo como parte de una formación de dosis de unidad). 43. Una composición tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 40, caracterizada porque el agente auxiliar y el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb) están asociadas en forma no física. 44. Una composición tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizada porque la combinación comprende: (a) al menos los dos o más componentes de la combinación juntos con instrucciones para la asociación extemporánea de al menos un componente para formar una asociación física de dos o más componentes; o (b) al menos uno de los dos o más componentes junto con instrucciones para terapia de combinación con los dos o más componentes; o (c) al menos uno de los dos o más componentes junto con instrucciones para administración a una población de pacientes en donde el otro(s) de los dos o más componentes han sido (o están siendo) administrados; o (d) al menos uno de los dos o más componentes en una cantidad o forma en la cual está adaptada en forma específica para terapia de combinación con el otro(s) de los dos o más componentes. 45. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, en la forma de un paquete o empaque o paquete farmacéutico para el paciente. 46. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, para utilizarse para aliviar o reducir la incidencia de enfermedad o condición que comprende o que surge del crecimiento de célula anormal en un mamífero. 47. Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o que surge del crecimiento de célula anormal en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44 en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de célula anormal. 48. Un método para una enfermedad o condición que comprende o que surge del crecimiento de célula anormal en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de células anormal. 49. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44 para utilizarse en la inhibición del crecimiento de tumor en un mamífero. 50. Un método para inhibir el crecimiento de tumor en un mamífero, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva que inhibe el crecimiento de tumor de una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44. 51. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, para utilizarse en la inhibición de crecimiento de células de tumor. 52. Un método para inhibir el crecimiento de células de tumor, en donde el método comprende contactar las células de tumor con la administración al mamífero de una cantidad efectiva de inhibición de crecimiento de células de tumor de una combinación tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44. 53. Una composición farmacéutica que comprende una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 54. Una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, para utilizarse en medicina. 55. El uso de una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de cualesquiera de los estados o condiciones de enfermedad aquí descritos. 56. Un método para el tratamiento de profilaxis de cualesquiera de los estados o condiciones de enfermedad aquí descritos, en donde el método comprende administrar al paciente (por ejemplo, un paciente que necesita del mismo) una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44. 57. Un método para aliviar o reducir la incidencia de un estado o condición de enfermedad aquí descrito, en donde el método comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un paciente que necesita del mismo) una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44. 58. Un método para el diagnóstico y tratamiento de un cáncer en un paciente mamífero, en donde el método comprende (i) clasificar a un paciente para determinar si un cáncer del cual padece o el cual está sufriendo es uno que puede ser susceptible a tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra cinasas dependientes de ciclina y un agente auxiliar; y (¡i) cuando se indica que la enfermedad o condición de la cual el paciente es susceptible, administrar en forma subsecuente al paciente una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, siendo seleccionado el agente auxiliar de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional, y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas, o de modulación de hormonass. 59. El uso de una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un cáncer en un paciente, quien ha sido clasificado y del cual se ha determinado que padece de, o que está en riesgo de padecer de, un cáncer que puede ser susceptible a tratamiento con una combinación tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44. 60. Un método para tratar cáncer en un paciente, en donde el método comprende la administración de una combinación tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, al paciente en una cantidad y en programa de administración que es terapéuticamente eficaz en el tratamiento de dicho cáncer. 61. Un método para prevenir, tratar o manejar cáncer en un paciente que necesita del mismo, caracterizado porque el método comprende administrar al paciente una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una combinación tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44. 62. El uso de una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente, tal como un humano. 63. Un empaque farmacéutico, equipo o paquete para el paciente que comprende una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44. 64. Un empaque farmacéutico, equipo o paquete para el paciente para terapia anticáncer que comprende un agente auxiliar en una forma de dosis y un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 40, también en forma de dosificación (por ejemplo, en donde las formas de dosificación de dosificación se empacan juntas en un empaque externo común), siendo seleccionado el agente auxiliar de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente antícáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas. 65. Un método para el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un agente auxiliar en secuencias, por ejemplo, antes o después, o en forma simultánea con, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb) tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, siendo seleccionado el agente auxiliar de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas. 66. Un método de combinación de terapia para cáncer en un mamífero, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente auxiliar y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb) tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, siendo seleccionado el agente auxiliar de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas. 67. Un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, para utilizarse en terapia de combinación con un agente auxiliar seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas. 68. Un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb), tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, para utilizarse en terapia de combinación con un agente auxiliar para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o que surge del crecimiento de células anormal en un mamífero, siendo seleccionado el agente auxiliar de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas. 69. Un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb), tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44 para utilizarse en terapia de combinación con un agente auxiliar para inhibir el crecimiento de tumor en un mamífero, siendo seleccionado el agente auxiliar de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas. 70. Un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb), tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, para utilizarse en terapia de combinación con un agente auxiliar para prevenir, tratar o manejar cáncer en un paciente que necesita del mismo, siendo seleccionado el agente auxiliar de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas. 71. Un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb), tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, para utilizarse en el aumento o potenciación del rango de respuesta en un paciente que padece de un cáncer, en donde el paciente está siendo tratado con un agente auxiliar seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas. 72. Un método para aumentar o potenciar el rango de respuesta en un paciente que padece de un cáncer, en donde el paciente está siendo tratado con un agente auxiliar seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas, en donde el método comprende administrar al paciente, en combinación con el agente auxiliar, un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb), tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44. 73. El uso de una combinación tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, para la fabricación de un medicamento para cualesquiera de los usos médicos tal como aquí se describen. 74. Un agente auxiliar seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas, para utilizarse en terapia de combinación con un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb), tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44. 75. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque la terapia de combinación comprende el tratamiento, profilaxis, o cualquiera de los usos terapéuticos aquí definidos. 76. El uso de un agente auxiliar seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de un paciente que pasa por tratamiento con un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb), tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44. 77. El uso de un compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb), tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44, para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento o profilaxis de un paciente que pasa por tratamiento con un agente auxiliar seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente anticáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas. 78. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 77, caracterizada porque el agente auxiliar es un antiandrógeno o antiestrógeno. 79. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 77, caracterizada porque el antiandrógeno es un inhibidor de aromatasa (por ejemplo, letrozole, anastrozole, exemestano, o aminoglutetimida). 80. La presente invención tal como se describe en la reivindicación 78, caracterizada porque el agente auxiliar es un antiandrógeno seleccionado de tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, toremifeno, droloxifeno, letrozole, anastrozole, exemestano, bicalutamida, luprolida, acetato de megestrol, aminoglutetimida, y bexaroteno. 81. La presente invención tal como se describe en la reivindicación 78, caracterizada porque el agente auxiliar es un análogo GnRH (por ejemplo, goserelina o leuprolida). 82. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 77, caracterizada porque el agente auxiliar es un anticuerpo monoclonal para los antígenos de superficie celular (o un anticuerpo anti-CD). 83. La presente invención tal como se describe en la reivindicación 82, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal para los antígenos de la superficie celular es seleccionado de CD20, CD22, CD33, y CD52. 84. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 82 u 83, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal para los antígenos de la superficie celular es seleccionado de rituximab, tositumomab, y gemtuzumab. 85. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 82 a la 84, caracterizada porque el anticuerpo monoclonal para los antígenos de la superficie celular incluyen anticuerpos humanos completos y quiméricos. 86. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 77, caracterizada porque el agente de alquilación es seleccionado de un compuesto de mostaza de nitrógeno, compuesto de nitrosourea y busulfán. 87. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 77, caracterizada porque el agente de alquilación es seleccionado de ifosfamída y clorambucil. 88. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 77, caracterizada porque el agente de alquilación es seleccionado de carmustina y lomustina. 89. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 77, caracterizada porque el agente de alquilación es busulfán. 90. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 77, caracterizada porque el inhibidor HDAC es seleccionado de TSA, SAHA, JNJ- 16241199, LAQ-824, MGCD-0103, y PXD-101. 91. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 77, caracterizada porque el inhibidor COX-2 es seleccionado de celecoxib. 92. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 77, caracterizada porque el inhibidor de metilación de ADN es temozolomida. 93. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 11, caracterizada porque el inhibidor de proteosoma es bortezimib. 94. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 77, caracterizada porque el compuesto CDK adicional es uno o más compuestos, preferentemente uno de las fórmulas (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb), y subgrupos de los mismos. 95. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 77, caracterizada porque el compuesto CDK adicional es seleccionado de seliciclib, alvocidib, 7-hidroxitaurosporina, JNJ-7706621, BMS-387032, Pha533533, PD332991, ZK-304709 y AZD-5438. 96. La presente invención tal como se describe en la reivindicación 95, caracterizada porque el compuesto XDK adicional es seleccionado de JNJ-7706621, BMS-387032, Pha533533, PD332991, ZK-304709 y AZD-5438. 97. La presente invención tal como se describe en la reivindicación 96, caracterizada porque el inhibidor CDK adicional es JNJ-7706621. 98. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a la 77, caracterizada porque el agente auxiliar es seleccionado de uno o más de los agentes auxiliares aquí definidos. 99. La presente invención tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (0), (Io), (I), (la), (Ib), (II), (IV), (IVa), (Va), (Via) ó (Vlb) es definido tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 44 es la sal de ácido metanosulfónico de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1H-pirazole-3-carboxílico. 100. La presente invención tal como se describe en la reivindicación 99, caracterizada porque la sal de ácido metanosulfónico de piperidin-4-ilamida del ácido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino)-1 H-pirazole-3-carboxílico está en forma cristalina. R E S U M E N La presente invención proporciona una combinación de un agente auxiliar y un compuesto que tiene la fórmula (0): o sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; en donde el agente auxiliar es seleccionado de: un anticuerpo monoclonal, un agente de alquilación, un agente antícáncer, un inhibidor CDK adicional y un agente de hormonas, agonista de hormonas, antagonista de hormonas y agente de modulación de hormonas; X es un grupo R1-A-NR4- ó un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros; A es un enlace, SO2, C = O, NR9(C = O) ó O(C = O), en donde R9 es hidrógeno o C?- hidrocarbilo opcionalmente substituido por hidroxi ó C1-4 alcoxi; Y es un enlace o una cadena de alquileno de 1, 2, ó 3 átomos de carbono de longitud; R1 es hidrógeno; un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros de anillo; o un grupo C?-8 hidrocarbilo opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxi, d- hidrocarbiloxi, amino, mono- ó di-C?-4 hidrocarbilamino, y grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen de 3 a 12 elementos de anillo, y en donde 1 ó 2 de los átomos de carbono del grupo hidrocarbilo puede ser reemplazado opcionalmente por un átomo o grupo seleccionado de O, S, NH, SO, S02; R2 es hidrógeno; halógeno; d-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi); o un grupo d. hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hídroxilo o d- alcoxí (por ejemplo, metoxi); R3 es seleccionado de hidrógeno y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 elementos de anillo; y R4 es hidrógeno o un grupo d_ 4 hidrocarbilo opcionalmente substituido por halógeno (por ejemplo, flúor), hidroxilo o C1-4 alcoxi (por ejemplo, metoxi).
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