JP5530422B2 - 細胞周期阻害薬としてのｇｅｍ−二置換およびスピロ環式アミノピリジン／ピリミジン - Google Patents

細胞周期阻害薬としてのｇｅｍ−二置換およびスピロ環式アミノピリジン／ピリミジン Download PDF

Info

Publication number
JP5530422B2
JP5530422B2 JP2011504114A JP2011504114A JP5530422B2 JP 5530422 B2 JP5530422 B2 JP 5530422B2 JP 2011504114 A JP2011504114 A JP 2011504114A JP 2011504114 A JP2011504114 A JP 2011504114A JP 5530422 B2 JP5530422 B2 JP 5530422B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrimidine
piperazinyl
amine
spiro
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011504114A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2011516558A5 (ja
JP2011516558A (ja
Inventor
コナーズ，リチヤード・ブイ
ダイ，カン
エクステロビツチ，ジヨン
フアン，ピンチエン
フイツシヤー，ベンジヤミン
フー，ジアシユヨン
リー，カーシユエ
リー，ジーホン
マギー，ローレンス・アール
シヤルマ，ラジブ
ワン，シヤオドン
Original Assignee
アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アムジエン・インコーポレーテツド filed Critical アムジエン・インコーポレーテツド
Publication of JP2011516558A publication Critical patent/JP2011516558A/ja
Publication of JP2011516558A5 publication Critical patent/JP2011516558A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5530422B2 publication Critical patent/JP5530422B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

（発明の分野）
本発明は医薬品の分野に属し、具体的には、癌を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
（発明の背景）
サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）は、重要な細胞機能を果たすセリン／トレオニンプロテインキナーゼの群である。サイクリンは触媒Ｃｄｋを活性化する調節サブユニットである。Ｃｄｋ１／サイクリンＢ１、Ｃｄｋ２／サイクリンＡ、Ｃｄｋ２／サイクリンＥ、Ｃｄｋ４／サイクリンＤ、Ｃｄｋ６／サイクリンＤは細胞周期進行の重要な調節剤である。Ｃｄｋはまた、転写、ＤＮＡ修複、分化、老化およびアポトーシスを調節する（Ｍｏｒｇａｎ Ｄ．Ｏ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９９７年、１３：２６１−２９１頁）。
Ｃｄｋの小分子阻害薬が癌を治療するために開発されてきた（ｄｅ Ｃａｒｃｅｒ Ｇら、Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００７年、１４：９６９−８５頁）。Ｃｄｋが殆どのヒト癌の進行に重要な役割を果たすことは、大量の遺伝学的証拠が支持している（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ、２００１年、１：２２２−２３１頁）。Ｃｄｋ、その基質または調節剤中の遺伝的改変が、ヒト癌に関係することが示された。ｐ１６、ｐ２１およびｐ２７を含むＣｄｋの内因性タンパク質阻害薬は、Ｃｄｋ活性を阻害し、その過剰発現は前臨床モデルにおいて腫瘍成長の細胞周期停止および阻害をもたらす（Ｋａｍｂ Ａ．、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９９８年、２２７：１３９−１４８頁）。
Ｃｄｋの小分子阻害薬も、心血管障害、腎臓病、特定の感染症および自己免疫疾患を含む異常細胞増殖が原因である、様々な他の疾患を治療するために用いることができる。細胞周期Ｇ１およびＳ期チェックポイント（ｐ５３、ｐＲｂ、ｐ１５、ｐ１６ならびにサイクリンＡ、ＤおよびＥ、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ４）に関与する遺伝子を含む細胞増殖調節経路は、血管形成の後にプラーク進行、狭窄および再狭窄に関係している。Ｃｄｋ阻害薬タンパク質ｐ２１の過剰発現は、血管形成に続いて血管平滑筋増殖および内膜過形成を阻害することが示された（Ｃｈａｎｇ Ｍ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９５年、９６：２２６０頁；Ｙａｎｇ Ｚ−Ｙ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（米国）１９９６年、９３：９９０５頁）。小分子Ｃｄｋ２阻害薬ＣＶＴ−３１３（Ｋｉ＝９５ｎＭ）は、動物モデルにおいて内膜新生の有意な阻害を引き起こすことが示された（Ｂｒｏｏｋｓ Ｅ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、２７２：２９２０７−２９２１１頁）。細胞周期の非制御は、尿細管に液体で満たされた嚢胞の成長を特徴とする腎多嚢胞病に関係している。Ｃｄｋの小分子阻害薬を用いる治療は、マウスモデルにおいて小嚢胞性乳腺炎の効果的な停止を与えた（Ｂｕｋａｎｏｖ Ｎ．Ｏ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００６年、４４４４：９４９−９５２頁）。菌類、熱帯熱マラリア原虫などの原虫寄生体、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む様々な感染因子による感染症は、Ｃｄｋ阻害薬で治療することができる。Ｃｄｋは、単純性疱疹ウイルス（ＨＳＶ）の複製に必要なことが示された（Ｓｃｈａｎｇ Ｌ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８年、７２：５６２６頁）。Ｃｄｋは酵母に不可欠なタンパク質である。滑液膜組織肥厚化は関節リウマチの進行に重要な役割を果たす。滑液膜組織増殖の阻害は炎症を抑えて、関節破壊を予防することができる。Ｃｄｋ阻害薬タンパク質ｐ１６の過剰発現は、滑膜の線維芽細胞成長を阻害し（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ Ｋ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９年、５：７６０−７６７頁）、関節腫脹は、動物関節炎モデルにおいて実質的に阻害されることが示された。
ある種のＣｄｋの選択的阻害薬も、細胞周期進行の特異期を阻害することによって、通常の非形質転換細胞を防御するために用いることができる（Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０００年、９２：１９９９−２００８頁）。細胞周期の異なる期を阻害する細胞毒性薬を使用する前に選択的なＣｄｋ阻害薬を用いる前治療は、細胞毒性の化学療法に関連した副作用を低減し、治療域を増加させることができる。Ｃｄｋｓ（ｐ１６、ｐ２７およびｐ２１）の細胞のタンパク質阻害薬の誘導は、阻害薬無反応細胞上ではなく阻害薬反応細胞上で、パクリタキセルまたはシスプラチン介在細胞毒性に対して強い抵抗性を付与することが示された（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年、２０：６１６４−７１頁）。
Ｍｏｒｇａｎ Ｄ．Ｏ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９９７年、１３：２６１−２９１頁 ｄｅ Ｃａｒｃｅｒ Ｇら、Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００７年、１４：９６９−８５頁 Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ、２００１年、１：２２２−２３１頁 Ｋａｍｂ Ａ．、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９９８年、２２７：１３９−１４８頁 Ｃｈａｎｇ Ｍ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９５年、９６：２２６０頁 Ｙａｎｇ Ｚ−Ｙ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（米国）１９９６年、９３：９９０５頁 Ｂｒｏｏｋｓ Ｅ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、２７２：２９２０７−２９２１１頁 Ｂｕｋａｎｏｖ Ｎ．Ｏ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００６年、４４４４：９４９−９５２頁 Ｓｃｈａｎｇ Ｌ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８年、７２：５６２６頁 Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ Ｋ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９年、５：７６０−７６７頁 Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０００年、９２：１９９９−２００８頁 Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年、２０：６１６４−７１頁
（発明の記述）
癌を治療するのに有用な化合物の種類は、下記式ＩまたはＩＩ
Figure 0005530422
 ［式中、
Ａ１およびＡ２は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、ベンゼン、シクロペンタジエン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、２Ｈ−ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾールまたはチアジアゾールを形成し、これらのいずれも、任意に部分的に飽和していてもよく、これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよく、
ＷおよびＸは独立してＣＨまたはＮであり、
Ｚは存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲ ３ −であり、
Ｒ１は−Ｙ−Ｒａであり
［式中、
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよく、
Ｒａは、複素環、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５である。］
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ、独立してアルキルまたはアルケニルであり、そのいずれかは、価数によって許容される場合１個以上のＲｘで任意に置換されていてもよく、
または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、下記式Ａ
Figure 0005530422
 のスピロ縮合環系を形成し、
ここで
Ｍは−ＣＲｄＲｅ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ ３ −であり、
Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立してＨもしくはＲｘであり、あるいは、隣接する炭素環原子上のＲｂおよびＲｄは、価数によって許容される場合二重結合を任意に形成していてもよく、また、隣接する炭素環原子上のＲｄおよびＲｅは価数によって許容される場合二重結合を任意に形成していてもよく、
Ｒ３およびＲ４は各場合、独立して、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよい。）
であり、
または、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されている複素環を形成していてもよく、
Ｒ３＊およびＲ４＊は各場合、独立して、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよい。）
であり、
または、Ｒ３＊およびＲ４＊は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されている複素環を形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ５＊は各場合、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよい。）
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、ＨまたはＲｘであり、あるいは
（ｉ）Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、価数によって許容される場合＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ３を形成していてもよく、
（ｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、価数によって許容される場合＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ３を形成していてもよく、
（ｉｉｉ）隣接する環炭素原子上の２個のＲ６基は、価数によって許容される場合二重結合を形成していてもよく、
（ｉｖ）隣接する環炭素原子上のＲ６およびＲ８は、価数によって許容される場合二重結合を形成していてもよく、
Ｒｘは各場合、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５であり、
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１個以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊で独立してさらに置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは０または１であり、
ｐおよびｑは独立して、０、１または２であり、
ｒは、Ｚが存在しない場合、１、２または３であり、Ｚが存在する場合、０、１または２である。］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物によって定義される。
本発明の化合物はサイクリン依存性キナーゼＣｄｋ４の選択的阻害薬であり、チロシンキナーゼおよびＣｄｋ１などの他のサイクリン依存性キナーゼを含む他のセリン−トレオニンキナーゼを阻害するより、高度の能力を有するＣｄｋ４を阻害するということである。Ｃｄｋ６は、構造的、機能的にＣｄｋ４に類似する。本発明の化合物は、またＣｄｋ４を阻害する濃度と同等の濃度でＣｄｋ６を阻害する。本発明の好ましい実施形態は、Ｃｄｋ１を阻害するより少なくとも約１００倍強力にＣｄｋ４を阻害する式１の化合物である。
本発明の化合物は、白血病および肺、胸、前立腺および皮膚（黒色腫などの）の固形癌を含む癌、および乾癬、ＨＳＶ、ＨＩＶ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されない異常細胞増殖を伴う他の疾患を治療するのに有用である。
式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、Ａ１およびＡ２が、それらが結合している環原子と一緒になって、
Figure 0005530422
Figure 0005530422
Figure 0005530422
を形成する化合物を含む。
式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである化合物を含む。式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである化合物を含む。
式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｒ１が
Figure 0005530422
 から選択される化合物をさらに含む。
式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｒ１が
Figure 0005530422
 から選択される化合物をさらに含む。
式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｒ１が
Figure 0005530422
 から選択される化合物をさらに含む。
式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｒａが、
（ａ）Ｒ５が、１個以上の−ＯＲ ５ または−ＮＲ ３ Ｒ ４ で任意に独立して置換されているアルキルである、−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；
（ｂ）Ｒ３およびＲ４が独立して、１個以上の−ＯＲ ５ または−ＮＲ ３ Ｒ ４ で任意に独立して置換されているアルキルである、
または、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
Figure 0005530422
 を形成する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４
から選択される化合物をさらに含む。
式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｒ２およびＲ２ａが、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、
Figure 0005530422
 から選択されるスピロ縮合環系を形成する化合物をさらに含む。
式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、下記式ＩＡ
Figure 0005530422
 ［式中、ｔは０または１であり、ｖは、０、１、２、３または４である。］
を有する化合物を含む。
式ＩＡの範囲内の好ましい化合物は、以前に上にリストした好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２／Ｒ２ａ置換基のうちのいずれかを有する化合物を含む。
式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、下記式ＩＢ
Figure 0005530422
 ［式中、ｔは０または１であり、ｖは、０、１、２、３または４である。］
を有する化合物を含む。
式ＩＢの範囲内の好ましい化合物は、以前に上にリストした好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２／Ｒ２ａ置換基のうちのいずれかを有する化合物を含む。式ＩＢの範囲内の好ましい化合物は、ｖが０、１、２または３である化合物を含む。
式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、下記式ＩＣ
Figure 0005530422
 ［式中、ｔは０または１であり、ｖは、０、１、２、３または４である。］
を有する化合物を含む。
式ＩＣの範囲内の好ましい化合物は、以前に上にリストした好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２／Ｒ２ａ置換基のうちのいずれかを有する化合物を含む。式ＩＣの範囲内の好ましい化合物は、ｖが０、１、２または３である化合物を含む。
式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、下記式ＩＤ
Figure 0005530422
 ［式中、ｔは０または１であり、ｖは、０、１、２、３または４である。］
を有する化合物を含む。
式ＩＤの範囲内の好ましい化合物は、以前に上にリストした好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２／Ｒ２ａ置換基のうちのいずれかを有する化合物を含む。式ＩＤの範囲内の好ましい化合物は、ｖが０、１、２または３である化合物を含む。
本発明の範囲内のある種の化合物はケト−エノール互変異性体として存在する。例えば下記のような化合物：
Figure 0005530422
 さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、癌、アテローム性動脈硬化症、手術後の血管狭窄、再狭窄および子宮内膜症などの異常細胞増殖からなる障害または症状；ヘルペスのようなＤＮＡウイルスおよびＨＩＶのようなＲＮＡウイルスなどのウイルス感染および真菌感染を含む感染；乾癬、関節リウマチのような炎症、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病腎症、多発性硬化症および糸球体腎炎、宿主対移植片病を含む移植臓器拒絶などの自己免疫疾患、を治療する方法を提供し、この種の障害または症状を治療するのに有効である量の式ＩまたはＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む。
さらに本発明は、癌などの異常細胞増殖を治療するのに有用な式ＩおよびＩＩの化合物を提供する。本発明は、骨髄性障害、異常細胞増殖障害、リンパ障害、ホジキン有毛細胞、白血病、乳部、肺、結腸、卵巣、頚部、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）、精巣、食道、胃、皮膚、骨、膵臓、甲状腺、胆汁道、口腔およびファリンズ（ｐｈａｒｙｎｓ）（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞腺癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および腎癌、を治療する方法を提供し、１種または複数の上記障害を患う対象に、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明の実施形態はまた、血管平滑筋細胞増殖によって引き起こされる疾患を患う対象を治療する方法である。本方法は、この種の障害を患う対象に対してある量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
さらに本発明は、治療を必要とする痛風に患う対象に対して、症状を治療するのに十分な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記対象を治療する方法を提供する。
さらに本発明は、治療を必要とする腎多嚢胞病などの腎臓病を患う対象に対して、症状を治療するのに十分な量の式ＩおよびＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記対象を治療する方法を提供する。
定義
本明細書において使用される「癌」および「癌性」という用語は、制御されない細胞増殖によって典型的に特徴付けられる、哺乳動物の生理的状態を指すまたは記載する。癌の例には、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頚癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌ならびに頭部および頚部癌が含まれる。本明細書において使用される「治療する」、「治療」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法および抑制的療法を指す。
本明細書において使用される「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコなど、哺乳動物として分類されるすべての哺乳動物を指す。本発明の好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトである。
「治療」という用語には、治療的な治療および予防的な治療（障害の発生を全体として予防するまたは個体の疾患の前臨床的に明白な段階の発生を遅延させることのいずれか）が含まれる。
「治療上有効な」という語句は、代替療法に通常関連する有害な副作用を回避しつつ、各薬剤自体の投与期間にわたって、障害の重篤度および発生頻度における改善目標を達成する各薬剤の量を表すものである。例えば、効果的な新生物治療剤は、患者の生存期間を延長し、その新生物に関連する急速に増殖する細胞の成長を阻害するまたは新生物の退行をもたらす。
「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。
単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で「アルキル」という用語を用いる場合、それは１から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐の基を包含する。より好ましいアルキル基は、炭素原子数１から約６の「低級アルキル」基である。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１または２の低級アルキル基である。「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋性２価アルキル基を包含する。「Ｒ２で置換されている低級アルキル」という用語は、アセタール部分を含まない。
「アルケニル」という用語は、炭素原子数２から約１２の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含する。より好ましいアルケニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、炭素原子数２から約４の基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含する。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２から約１２の直鎖または分岐の基を示す。より好ましいアルキニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルキニル」基である。最も好ましいものは、炭素原子数２から約４の低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどがある。
アルキル、アルキレニル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環などの１個以上の官能基によって置換されていてもよい。
「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のアルキル炭素原子が上記で定義したハロで置換されている基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が包含される。一つの例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１から６の基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。「パーフルオロアルキル」とは、すべての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が１個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子数１から約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、炭素原子数１から６であり、１個以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ヒドロキシアルキル基である。
「アルコキシ」という用語は、炭素原子数１から約１０のアルキル部分をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、炭素原子数１から６の「低級アルコキシ」基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルコキシ基である。アルコキシ基は、フッ素、塩素または臭素などの１個以上のハロ原子でさらに置換され、「ハロアルコキシ」基を与えることができる。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルコキシ基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシがある。
単独または組合せでの「アリール」という用語は、１個または２個の環を有し、そのような環が縮合して結合していてもよい炭素環芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族基を包含する。より好ましいアリールは、フェニルである。前記の「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１個以上の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されているフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
「複素環式」（または「複素環」）という用語は、飽和および部分飽和でヘテロ原子を含有する環基であって、ヘテロ原子が窒素、硫黄および酸素から選択することができるものを包含する。それは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を有する環を含むものではない。前記の「複素環式」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有することができる。
飽和複素環基の例には、窒素原子１から４個を有する、３から６員の飽和単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する、３から６員の飽和単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する３から６員の飽和単環式複素環基［例：チアゾリジニル］がある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどがある。
部分飽和および飽和複素環の特定の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。
複素環式（または「複素環」）という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１から５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１から２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。
「ヘテロアリール」という用語は、基Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含むアリール環系を指し、環窒素および硫黄原子（複数可）は酸化されていてもよく、窒素原子（複数可）は四級化されていてもよい。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］などの窒素原子１から４個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなどの酸素原子を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えば２−チエニル、３−チエニルなどの硫黄原子を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基などがある。
単独で使用される場合またはアルキルスルホニルなどの他の用語に連結されている場合のいずれにおいても、「スルホニル」という用語は、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルファミジル」という用語は、アミン基で置換されているスルホニル基であって、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するものを示す。
「アルキルアミノスルホニル」という用語には、スルファミル基が独立して１個もしくは２個のアルキル基（複数可）で置換されている「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」が含まれる。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、炭素原子数１から６の「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノスルホニル基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルがある。
単独で使用される場合または「カルボキシアルキル」などのように他の用語と共に使用される場合のいずれにおいても、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈを示す。
単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語と共に使用される場合のいずれにおいても、「カルボニル」とう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を示す。
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、１または２個のアルキル基で独立して置換されているアミノカルボニル基を示す。より好ましいものは、アミノカルボニル基に結合した上記の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、アリール基１個またはアルキル基１個およびアリール基１個でそれぞれ置換されているアミノカルボニル基を示す。
「複素環アルキレニル」および「複素環アルキル」という用語は、複素環置換アルキル基を包含する。より好ましい複素環アルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル部分および５員または６員のヘテロアリール基を有する「５または６員のヘテロアリールアルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３個のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例としては、ピリジルメチルおよびチエニルメチルなどの基がある。
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。そのような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルなどがある。前記アラルキルにおけるアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１から１０の直鎖または分岐アルキル基を有する基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
「ハロアルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１から１０のハロアルキル基を有する基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基がそれぞれアルキル基１個およびアルキル基２個で独立して置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した炭素原子数１から６のアルキル基１個または２個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり得る。
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノなどの１個または２個のアリール基で置換されているアミノ基を示す。アリールアミノ基は、その基のアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノのように、１または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を示す。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
「アラルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を示す。より好ましいものは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分でさらに置換されていてもよい。
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、アミノ基に対してそれぞれアラルキル１個およびアルキル基１個、またはアリール基１個およびアルキル基１個で独立して置換されているアミノ基を示す。
「アミノアルキル」という用語は、１から約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素のうちのいずれか一つが１個以上のアミノ基で置換されていてもよいものを包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アミノアルキル基である。
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されているアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。好適なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのように、モノまたはジアルキル置換されていてもよい。
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されているアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていてもよい。
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されているアルコキシ基を包含するものである。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていてもよい。
「カルボキシアルキル」という用語は、炭素原子数１から約１０の直鎖または分岐アルキル基であって、その炭素原子のうちのいずれか一つが１個以上のカルボキシ基で置換されていてもよいものを包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。そのような基の例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどがある。さらに好ましいものは、１から３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。
「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されているスルホニル基を包含する。そのようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルがある。
「アリールチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数６から１０のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例としては、フェニルチオがある。
「アラルキルチオ」という用語は２価の硫黄原子に結合した上記のようなアラルキル基を包含する。より好ましいものは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例には、ベンジルチオがある。
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合し、上記で定義した、任意に置換されているアリール基を包含する。そのような基の例には、フェノキシなどがある。
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合し、任意に置換されているフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合し、上記で定義した、任意に置換されているヘテロアリール基を包含する。
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合し、任意に置換されているヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
「シクロアルキル」という用語は飽和炭素環基を含む。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環などがある。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどがある。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換されているアルキル基を包含する。好ましいシクロアルキルアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。さらに好ましいものは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「５−６員のシクロアルキルアルキル」である。そのような基の例にはシクロヘキシルメチルがある。前記基中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシによってさらに置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物のように、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ６環などがある。より好ましい化合物には、例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルなどがある。
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除しない、制限のないものを意味する。
本発明はまた、前述のような血管新生が介在する疾患状態の急性または慢性的な治療における医薬の製造での、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を包む。本発明の化合物は、抗癌剤の製造に有用である。
本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、補助剤または希釈剤と共に、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。
本発明はまた、血管新生関連障害を有するまたはその障害を受けやすい対象におけるその障害の治療方法であって、その対象に対して治療上有効量の本発明の化合物を用いて対象を治療する段階を含む。
併用
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することができるが、１個以上の本発明の化合物または他の薬剤との併用で使用することもできる。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができる、または治療剤を単一の組成物として与えることができる。
本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する際において、「併用療法」（または「組合せ療法」）という語句は、薬剤併用の有益な効果を与えるレジメンで順次に各薬剤を投与することを包むものであり、さらには一定比率のこれらの活性薬剤を含む単一のカプセル中または各薬剤の複数の別個のカプセルなどで、実質的に同時にこれら薬剤の併用投与を行うことをも包むものである。
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒剤など、新生物の予防または治療において当業者に公知の別の治療法と併用することができる。
固定用量で処方する場合、このような組合せ剤では、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いる。本発明の化合物は、組合せ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒剤と順次で投与することもできる。本発明は、投与順序において限定されるものではない。本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与の前、それと同時または投与後に投与することができる。
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除とそれに続く放射線療法または静脈注射による化学療法からなる。代表的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害薬または微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は最大耐用量よりわずかに少ない量であることから、用量を制限する毒性には、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などがあるのが普通である。
併用の薬物化学療法によって新生物の治療に選択されると考えられる、商業的使用、臨床評価および前臨床開発で入手可能な抗新生物薬が非常に多くある。そのような抗新生物薬はいくつかの主要なカテゴリーに入る。すなわちそれは、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他薬剤のカテゴリーである。
本発明の化合物と併用することが可能な抗新生物剤の第１の群は、代謝拮抗型／チミジレートシンターゼ阻害薬抗新生物剤からなる。好適な代謝拮抗性抗新生物剤は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナー（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ社ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、ＷｅｌｌｃｏｍｅＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン、アサヒケミカル（Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）ＰＬ−ＡＣ、タケダＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害薬、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用することができる抗新生物剤の第２の群は、アルキル化型抗新生物剤からなる。好適なアルキル化型抗新生物薬は、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ−１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスプロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｕｎｉｍｅｄ Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）およびトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用することができる抗新生物剤の第３の群は、抗生物質型抗新生物剤からなる。好適な抗生物質型抗新生物剤は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン（ａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ヘルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン、イルジン（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン、セサリロジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダナイシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、タケダＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンタシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用することができる抗新生物剤の第４の群は、その他の抗新生物剤群からなり、それには、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬およびホルモン剤などがある。それらは、アルファ−カロチン、アルファ−ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、Ｂｉｏｔｅｃ ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィデ（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ ボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−７７３、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキザロン、Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９５８、クランフェヌール（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン、東洋製薬（Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ）ＤＭ−３４１、東洋製薬ＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチナム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、津村ＥＰＭＴＣ、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンカダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ ＧＲ−６３１７８、グリフォラン（ｇｒｉｆｏｌａｎ）ＮＭＦ５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィデ（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドンモピダモール（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン（Ｉｎｖｉｔｒｏｎ）プロテアーゼネキシンＩ、トービシ（Ｔｏｂｉｓｈｉ）ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人ＴＴ８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノリドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
あるいは、本発明の化合物は、アセマンナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アクラルビシン、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブロクスウリジン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスフェート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デニロイキンジフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ジラゼプ、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロン−アルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン、エポエチン（ｅｐｏｅｔｉｎ）−ベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステリド、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）／テガフール組合せ剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファ−フェトタンパク質、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イダルビシン、（イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、インターフェロン−アルファ、天然インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロン−アルファ２ａ、インターフェロン−アルファ２ｂ、インターフェロン−アルファＮ１、インターフェロン−アルファｎ３、インターフェロン−アルファｃｏｎ１、天然インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ベータ１ａ、インターフェロン−ベータ１ｂ、インターフェロン−ガンマ、天然インターフェロン−ガンマ１ａ、インターフェロン−ガンマ１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、硫酸レンチナン、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、白血球アルファ−インターフェロン、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）＋フルオロウラシル、リアゾロール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、不適合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノスカピン、新規な赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ｐｅｇインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム（ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、テガフール、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）−ヨウ素１３１、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、天然腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）またはゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント（ｐｅｇｖｉｓｏｍａｎｔ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（田辺）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリン（ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）スズ、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）またはバルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの他の抗新生物剤との併用療法で用いることもできる。
あるいは、本発明の化合物は
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド。
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
を含むＶＥＧＦＲ阻害薬との併用療法でも使用することができる。
ＵＳ６２５８８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６２３５７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６６３０５００、ＵＳ６５１５００４、ＵＳ６７１３４８５、ＵＳ５５２１１８４、ＵＳ５７７０５９９、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５９９０１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１という特許および特許出願に記載の他の化合物を、併用療法で用いることができる。
一部の実施形態において、この組合せは、少なくとも１種の抗血管新生薬と組み合わせた本発明の組成物を包含する。薬剤には、インビトロ合成で製造された化学組成物、抗生物質、抗原結合領域、放射性核種ならびにこれらの組合せおよび抱合体などが含まれるが、それらに限定されるものではない。薬剤には、作働薬、拮抗薬、アロステリック調節剤、毒素があり得るが、またはより一般的には薬剤は、それの標的を阻害もしくは刺激することで（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）、細胞死を促進するまたは細胞増殖を停止させることができる。
抗腫瘍薬の例としては、乳癌および他の形態の癌の治療に用いることができるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、およびＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、および非ホジキンリンパ腫および他の形態の癌の治療に用いることができるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エプラツズマブ）、慢性骨髄性白血病および消化管間質性腫瘍の治療に用いることができるＧＬＥＥＶＡＣ（商標）、および非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができるＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）などがある。
抗血管新生薬の例には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害薬（例：キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例：ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそれのリガンド結合領域）、および抗ＶＥＧＦ受容体剤（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）（パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ））ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例：それらまたはそれらの受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合領域、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋ）、および抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害薬などがある。本発明の医薬組成物は、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子としても知られる）の拮抗薬などの増殖因子に特異的に結合し、その活性を阻害する１種または複数の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域または可溶性受容体）、ならびにその受容体「ｃ−Ｍｅｔ」およびｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の小分子阻害薬に特異的に結合する抗体または抗原結合領域を含むこともできる。
他の抗血管新生薬には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国公開特許第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６４１３９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６７２７２２５号明細書参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディスチンテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国公開特許第２００２／００４２３６８号）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５９８１２４５号明細書；５７２８８１３号明細書；５９６９１１０号明細書；６５９６８５２号明細書；６２３２４４７号明細書；６０５７１２４号明細書およびこれらの特許群構成員）、および抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗薬（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域）ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）などがある。
追加の抗血管新生／抗腫瘍薬には、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ、ＥＰＯ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）；Ｍ−ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ、米国、ＵＳ５７１２２９１）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ、米国、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ、米国、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ．（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＴＬＣ ＥＬＬ−１２（Ｅｌａｎ、アイルランド）；酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ、米国）；アルファ−Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、米国）；ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；抗ＶｎＭａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：抗血管新生薬（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、米国）；ＫＭ−２５５０（協和発酵、日本）；ＳＵ−０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＣＧＰ−７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、ＥＰ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴテクノロジー（Ａｒｉａｄ、米国）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）；フィブリノーゲンＥ断片（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）；血管新生阻害薬（Ｔｒｉｇｅｎ、英国）；ＴＢＣ−１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；ＳＣ−２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＡＢＴ−５６７（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；血管新生阻害薬（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスピン（ソーセイ（Ｓｏｓｅｉ）、日本）；２−メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）；ＥＲ−６８２０３−００（ＩＶＡＸ、米国）；ベネフィン（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、米国）；Ｔｚ−９３（津村、日本）；ＴＡＮ−１１２０（タケダ、日本）；ＦＲ−１１１１４２（藤沢、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、米国、ＥＰ４０７１２２）；血管内皮増殖因子拮抗薬（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；癌療法（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）；ベバシツマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、米国）；血管新生阻害薬（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国およびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、米国）；遺伝子療法、網膜症（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、英国）；エンザスタウリン塩酸塩（米国Ｎ）、（Ｌｉｌｌｙ、米国）；ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国およびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）；ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；血管新生阻害薬（Ａｌｃｈｅｍｉａ、オーストラリア）；ＶＥＧＦ拮抗薬（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ、米国）；ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＡＶＥ８０６２（味の素、日本）；ＡＳ１４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、米国）；アンギオスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；２−メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；ＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国）；ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ、米国）；ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；組織因子経路阻害薬（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ−２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ１０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、サンジエゴ、米国）；ＰＸ４７８（ＰｒｏｌＸ、米国）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ、米国）；ｏ−グアニジン類（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；モツポラミン（ｍｏｔｕｐｏｒａｍｉｎｅ）Ｃ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）；ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；Ｅ７８２０（エーザイ、日本）；ＣＹＣ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン、血管新生（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害薬（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、米国）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、米国）；ＨＩＦ−１アルファ阻害薬（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；ＢＡＹＲＥＳ２６２２（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ、米国）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、米国）；ＫＲ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）；ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ、米国）；ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；ＫＲＮ６３３（キリンビール、日本）；薬物送達系、眼内、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；アンジネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダおよびＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、米国）；腫瘍壊死因子−アルファ阻害薬（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、米国）；ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、米国およびＳＵＧＥＮ、米国）；ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国およびＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、米国）；ＫＤＲキナーゼ阻害薬（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国およびＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）；ＧＦＢ１１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国およびＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＣＳ７０６（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ（ＩＢＥＸ、カナダ）；ＢＡＹＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；ＡＧＭ１４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国、タケダ、日本およびＴＡＰ、米国）；ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、米国）；テトラチオモリブデン酸塩（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、米国）；ＧＣＳ１００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）ＣＶ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、英国）；ＣＫＤ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（日本新薬、日本）；ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ、米国）；ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ、米国）；癌療法（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害薬（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；ホオノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＺＫＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；ＺＫアンギオ（ＺＫ Ａｎｇｉｏ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ、米国）；ＶＧＡ１１０２（大正、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節剤（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、米国）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗薬（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、米国）；ワクチン、Ｆｌｋ−１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ、米国）；ＴＺ９３（津村、日本）；タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ、米国）；Ｔｉｅ−２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；およびトロンボスポンジン１阻害薬（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ， Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）などがある。
あるいは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ拮抗薬などの他の抗新生物薬、ｐ３８阻害薬、ＫＤＲ阻害薬、ＥＧＦ阻害薬（パニツムマブなどの）およびＣＤＫ阻害薬などの他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、金属マトリクス（ｍｅｔａｌｌｏｍａｔｒｉｘ）プロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤまたはανβ３阻害薬、ホスファチジルイニチソル３−キナーゼ阻害薬、ＡＫＴ／ＰＣＫ阻害薬、プロテアソーム阻害薬（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）などの）、Ｔｒａｉｌ受容体作用薬（ＡＭＧ ６５５などの）、Ｔｒａｉｌ（ＡＭＧ ９５１などの）、ＸＩＡＰ阻害薬、ＢＣＩ２阻害薬、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害薬、Ｒａｆキナーゼ阻害薬、ユビキチンリガーゼ阻害薬、ＨＧＦ阻害薬（ＡＭＧ １０２などの）およびｃ−Ｍｅｔ阻害薬（ＷＯ０６／１１６７１３および米国特許出願１１／８７９，０３４号に記載された化合物などの）との併用療法で用いることもできる。
本発明の化合物の群には、これらの薬学的に許容される塩および溶媒和物も含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成したりするのに一般に用いられる塩を包含する。その塩の性質は、それが薬学的に許容されるのであれば、あまり重要ではない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から選択することができる。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または１級、２級、３級アミン、環状アミンを含む置換アミン、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば本発明の化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって調製することができる。同一分子中に塩基性基および酸性基が存在する場合、本発明の化合物は、内部塩を形成することもできる。
本発明の化合物は、以下の実施例に反映される合成法によっても、また、当業者に知られている他の方法によっても調製することができる。ＬＣ−ＭＳデータはすべてＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ、カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＵＧ１２０（３μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ）溶媒系：０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ−ＭｅＣＮを用いて得られた。分取逆ＨＰＬＣ分離はすべてＣ−１８カラム溶媒系：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（各々０．１％ＴＦＡ含有する）を用いて行った。
Figure 0005530422
 スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン
Figure 0005530422
 スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４（３Ｈ）−オン（１）
１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（６．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（６．７ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）の、トルエン（２５ｍＬ）中の撹拌した混合物にピロリジン（６．３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。結果として生じた混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次いで、１２時間還流した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋコンデンサー装備）。冷却後、反応混合物は氷冷した２ＮＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を２ＮＮＡＯＨ水溶液（２回）、次いで、塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、殆ど無色の液体としてスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４（３Ｈ）−オン（１）（１０ｇ、収率９２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｓ）、１．９３−２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．５９−１．７８（３Ｈ，ｍ）、１．４３−１．５６（４Ｈ，ｍ）、１．２７−１．４０（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２１７．１
Figure 0005530422
 ３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オール（２）
水素化ホウ素ナトリウム（０．８８ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に、スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４（３Ｈ）−オン（１）（１０．１ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を添加漏斗を介して室温で滴下した。結果として生じた混合物を、予備加熱した油浴中で１時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オール（２）（１０．５ｇ、収率９８％）が無色の油として得られた。この粗製物は精製せずに、次のステップに用いた。
Figure 0005530422
 スピロ［クロメン］−２，１’−シクロヘキサン（３）
粗製の３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オール（２）（１０．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）および２Ｎ塩化水素（５５ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱し１２時間還流した。次いで、反応混合物は室温に冷却しＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。（注：後処理時点では反応は完了していなかった。）合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］（３）（５．１ｇ、収率５５％）が無色の結晶性固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、１．７３−１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．４０−１．７１（７Ｈ，ｍ）、１．２７−１．３８（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２０１．１
Figure 0005530422
 １ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［ｃ］クロメン］（４）
粗製のスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］（３）（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキソレニウム（ｖｉｉ）（０．０５５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の氷冷し撹拌したＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて３１．１％過酸化水素（２．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下した。結果として生じた混合物を、０℃で１０分間、および室温で一晩撹拌した。２．２ｍＬのＮａＣｌＯ（市販Ｃｌｏｒｏｘ）を、室温で滴下した。結果として生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、塩水で洗浄した（１回）。真空下で濃縮し、粗製の１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［ｃ］クロメン］（４）（２．３ｇ、収率９６％）が得られた。この粗製物は精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ）、７．２１−７．２７（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、１．２６−１．８９（１０Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２１７．１
Figure 0005530422
 スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３（４Ｈ）−オン（５）
三フッ化ホウ素エーテレート（３．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［ｃ］クロメン］（４）（２．３ｇ、１１ｍｏｌ）の撹拌したベンゼン（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加し、室温で２時間維持した。後処理に際して、混合物を氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３（４Ｈ）−オン（５）（２．４６ｇ、収率９８％）が得られた。それを精製せずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：２１７．１
Figure 0005530422
 スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（６）
スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３（４Ｈ）−オン（５）（０．５２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（０．７５ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）の混合物を８０分間還流しながら撹拌した。温度を８０℃まで下げ、ｎ−プロパノール（６ｍＬ）、塩酸グアニジン（１．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ溶液、１．５ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を、順次添加した。結果として生じた混合物を、８０℃で一晩撹拌し、次いで氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、粗製のスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（６）（０．６７ｇ、収率９８％）がオレンジの固体として得られた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕し、高純度のスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（６）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７５（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）、６．９４−７．０４（２Ｈ，ｍ）、６．８６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．４９−１．８７（９Ｈ，ｍ）、１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６８．１
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン
Figure 0005530422
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８）
１０ｍＬ一首ＲＢＦに、スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（６）（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７）（０．３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．０１２ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ（ＸａｎｔＰｈｏｓ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を順次装入した。次いで、このフラスコを排気およびＮ２での埋戻しを３サイクル行い、その後Ｎ２下で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を注射器で注入した。次いで、結果として生じた混合物を、還流で一晩撹拌した。反応物は冷却し、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８）（４０ｍｇ、収率７％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５２８．３、計算値：５２８．２９
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（９）
ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８）（０．０４０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に滴下し、室温で１．５時間撹拌した。揮発分は除去し残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、続いて、氷温の２ＮＮａＯＨ水溶液（２回）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕し、高純度のＮ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（９）（０．０２５ｇ、収率８０％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．９３（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）、６．９８−７．０８（２Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．９４−３．０２（４Ｈ，ｍ）、２．７７−２．８７（４Ｈ，ｍ）、１．５２−１．９６（９Ｈ，ｍ）、１．２１−１．３４（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２８．２
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン
Figure 0005530422
 表題化合物（１１）を、塩酸グアニジンをその炭酸塩として対応するアリールグアニジン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１９．，２７１６頁］に置き換えたことを除いて、実施例１に記載のものと類似する化学反応を用いて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．９３（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、６．９９−７．０８（２Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．００−３．１４（４Ｈ，ｍ）、２．４２−２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、１．５５−１．９５（９Ｈ，ｍ）、１．２６−１．３４（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４２．１。
Figure 0005530422
 Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン
表題化合物１２を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物６から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．０７（１Ｈ，ｓ）、８．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．３５−３．４７（４Ｈ，ｍ）、３．２３−３．３４（４Ｈ，ｍ）、１．８４−２．０３（４Ｈ，ｍ）、１．７０−１．８３（３Ｈ，ｍ）、１．５８−１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．２５−１．４２（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．２
Figure 0005530422
 １’−（フェニルカルボニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３−アミン
表題化合物１３を、実施例１に記載のものと類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８１（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ）、７．３７−７．５２（５Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０９（２Ｈ，ｍ）、６．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．２７−４．４５（２Ｈ，ｍ）、３．５０−３．５９（２Ｈ，ｍ）、１．９８−２．０８（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７３．１
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１’−（フェニルカルボニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３−アミン
表題化合物（１４）を、実施例３に記載のものと類似する化学反応を用いて調製した。逆相分析ＨＰＬＣでの保持時間：７．４６２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５４７．２
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３−アミン
表題化合物１５は、化合物（１４）（実施例６）と共に、反応条件下でインサイチュー脱保護によって得られ、次いで、クロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．９８（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２１−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．０３−７．１２（２Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．００−３．１８（８Ｈ，ｍ）、２．４１−２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．１１−２．２８（５Ｈ，ｍ）、１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４３．２
Figure 0005530422
 ２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
表題化合物（１６）を、実施例１に記載のものと類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ）、７．１６−７．２３（１Ｈ，ｍ）、６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．９４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．７２−３．８３（４Ｈ，ｍ）、２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７７（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７０．１
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
表題化合物（１７）を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（１６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１９−７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．１２（２Ｈ，ｍ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．７４−３．９０（４Ｈ，ｍ）、２．９３−３．０５（４Ｈ，ｍ）、２．７７−２．８７（４Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２４（２Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３０．１
Figure 0005530422
 Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
表題化合物（１８）は実施例２に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（１６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８０（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ）、７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．８０−３．８６（４Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．１７−３．３１（４Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２３（２Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３１．２
Figure 0005530422
 Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
表題化合物（１９）を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（１６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７４（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、８．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．７７（２Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ）、７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ）、３．８８−３．９４（４Ｈ，ｍ）、３．７８−３．８４（４Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２４（４Ｈ，ｍ）、２．０７−２．１９（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．８４（５Ｈ，ｍ））；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３２．２。
Figure 0005530422
 Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
表題化合物（２０）を実施例２に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（１６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７７（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ）、７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．０４−７．１２（２Ｈ，ｍ）、３．８３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．９６−３．１１（４Ｈ，ｍ）、２．７６−２．８９（４Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３１．２。
Figure 0005530422
 スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロペンタン］−３−アミン
表題化合物（２１）を、実施例１に記載のものと類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７５（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ）、６．８４−６．９３（３Ｈ，ｍ）、２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ）、１．６８−２．０１（６Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５４．１。
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロペンタン］−３−アミン
表題化合物（２２）を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（２１）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５７（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１５−７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ）、２．９７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．７Ｈｚ）、２．８２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．９Ｈｚ）、２．１４−２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９６（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．６，４．１Ｈｚ）、１．７７−１．８６（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．１。
Figure 0005530422
 Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロペンタン］−３−アミン
表題化合物（２３）を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（２１）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６２（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ）、７．１２−７．１９（１Ｈ，ｍ）、６．９６−７．０３（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、２．９２−３．０１（４Ｈ，ｍ）、２．７２−２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．０７−２．１８（２Ｈ，ｍ）、１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．６９−１．８０（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１５．１。
Figure 0005530422
 スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロブタン］−３−アミン
表題化合物（２４）を、実施例１に記載のものと類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７５（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、６．９７−７．０５（２Ｈ，ｍ）、６．９４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．５３−２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ）、１．８１−２．０３（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２４０．１。
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロブタン］−３−アミン
表題化合物（２５）を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（２４）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６４（１Ｈ，ｓ）、８．９３（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１７−７．２５（１Ｈ，ｍ）、６．９９−７．０９（２Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．９２−３．０２（４Ｈ，ｍ）、２．７８−２．８７（４Ｈ，ｍ）、２．５６−２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．３６−２．４７（２Ｈ，ｍ）、１．８７−２．０７（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４００．１。
Figure 0005530422
 ７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
Figure 0005530422
 酢酸２−フルオロフェニル（２７）
塩化アセチル（３２ｍＬ、４４６ｍｍｏｌ）を、２−フルオロフェノール（４５ｍＬ、４４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４０ｍＬ、４９１ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に添加漏斗を介して室温でゆっくり添加した。２時間後、２ＮＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加し、水層は分離し、ＤＣＭ（１回）で抽出した。有機物を合わせ、塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、酢酸２−フルオロフェニル（２７）（６９．０ｇ、収率１００％）が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１８−７．４０（４Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）。
Figure 0005530422
 １−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２８）
酢酸２−フルオロフェニル（２７）（６９．９ｇ、４５３．４９ｍｍｏｌ）のジクロロベンゼン（４０ｍＬ）溶液を、塩化アルミニウム（６５ｇ）のジクロロベンゼン（５０ｍＬ）溶液に滴下した。１００℃で２４時間温めた後に、反応混合物を室温まで放冷し、ジクロロメタンで希釈し、０℃に冷却し２ＮＨＣｌ水溶液にゆっくり注いだ。混合物は、２０分間完全に撹拌し、水層はジクロロメタン（２回）で分離し、抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２８）（１５．０ｇ、収率２１．５％）が白色固形物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．６８−７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）。
Figure 0005530422
 ８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−４（３Ｈ）−オン（２９）
ピロリジン（４．８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を、１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２８）（５．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４ｈ−ピラン−４−オン（４．６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン（４０ｍＬ）溶液に室温で加えた。発熱がおさまった後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ還流条件に６時間かけた。反応混合物を冷却し、氷を含む２ＮＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を、２ＮＨＣｌ水溶液（１回）、２ＮＮａＯＨ水溶液（２回）、塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で濃縮すると、８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−４（３Ｈ）−オン（２９）（４．４ｇ、収率４８％）が得られ、それ以上精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５１−７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．００−７．０７（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．７３（４Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｓ）、１．７１−１．９２（４Ｈ，ｍ）。
Figure 0005530422
 ８−フルオロ−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−４−オール（３０）
８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−４（３Ｈ）−オン（２９）（４．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液に室温で滴下した。結果として生じた混合物を、還流で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、８−フルオロ−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−４−オール（３０）（４．４ｇ、収率９９％）が淡黄色の油として得られ、これは精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ）、７．０２−７．１１（１Ｈ，ｍ）、６．８１−６．８９（１Ｈ，ｍ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．６７−４．７８（１Ｈ，ｍ）、３．５６−３．７７（４Ｈ，ｍ）、２．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ）、１．７５−１．８６（３Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ）。
Figure 0005530422
 ８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］（３１）
８−フルオロ−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−４−オール（３０）（４．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）と４Ｎ塩化水素（５５ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で濃縮し、８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］（３１）（４．０ｇ、収率９８％）が無色の結晶性固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．０４−７．１２（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．８２−６．８９（１Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．６２−３．７８（４Ｈ，ｍ）、１．７２−１．８７（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２２１．１。
Figure 0005530422
 ４−フルオロ−１ａ，２’，３’，５’，６’，７ｂ−ヘキサヒドロスピロ［オキシレノ［ｃ］クロメン−２，４’−ピラン］（３２）
８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］（３１）（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）とメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（０．０９１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、氷冷し撹拌したＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、およびピリジン（０．３６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）に、水性の過酸化水素（３１％、２．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴下した。結果として生じた混合物を、０℃で１０分間、および室温で一晩撹拌した。３．６ｍＬのＮａＣｌＯ（市販Ｃｌｏｒｏｘ）を、室温で滴下した。結果として生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で濃縮し、未反応の３１（約９％）を含む、４−フルオロ−１ａ，２’，３’，５’，６’，７ｂ−ヘキサヒドロスピロ［オキシレノ［ｃ］クロメン−２，４’−ピラン］（３２）（４．０ｇ、収率９３％）を得た。この物質は精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１９−７．２８（１Ｈ，ｍ）、６．９２−７．００（１Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ）、３．６５−３．８７（４Ｈ，ｍ）、３．５２−３．６１（１Ｈ，ｍ）、２．００−２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．２５−１．３４（１Ｈ，ｍ）。
Figure 0005530422
 ８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−３（４Ｈ）−オン（３３）
三フッ化ホウ素エーテレート（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、粗製の４−フルオロ−１ａ，２’，３’，５’，６’，７ｂ−ヘキサヒドロスピロ［オキシレノ［ｃ］クロメン−２，４’−ピラン］（３２）（２．０ｇ、８ｍｍｏｌ）の撹拌したベンゼン（４０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で加え、室温で７０分間撹拌した。後処理に際して、混合物を氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、粗製の８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−３（４Ｈ）−オン（３３）（１．９７ｇ、収率９９％）が得られ、精製せずに次のステップに用いた。
Figure 0005530422
 ７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン（２６）
粗製の８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−３（４Ｈ）−オン（３３）（１．６００ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（２．１０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら１．５時間撹拌した。温度を８５℃まで下げ、ｎ−プロパノール（５ｍＬ）、塩酸グアニジン（３．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ溶液）（４．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。結果として生じた混合物を、８５℃で２．５時間撹拌し、次いで氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で濃縮後の残渣をコンビフラッシュフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン（２６）（０．９５ｇ、２ステップにわたって収率４９％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８１（１Ｈ，ｓ）、７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．０９−７．１６（１Ｈ，ｍ）、６．９８−７．０８（３Ｈ，ｍ）、３．７０−３．８８（４Ｈ，ｍ）、２．０７−２．２１（２Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８８．１。
Figure 0005530422
 ７−フルオロ−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
表題化合物（３４）を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（３６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７３（１Ｈ，ｓ）、８．９９（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．０２−７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７２−３．９３（４Ｈ，ｍ）、２．９４−３．０５（４Ｈ，ｍ）、２．７９−２．８８（４Ｈ，ｍ）、２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４８．１。
Figure 0005530422
 ４−（４−（（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（３６）
１０ｍＬ一首ＲＢＦに、（２６）（０．１０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５）（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．００３３ｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．００４７ｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）（ＸａｎｔＰｈｏｓ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を順次装入した。次いで、フラスコに排気とＮ２での埋戻しを３サイクル行い、Ｎ２下で１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）を注射器で注入した。次いで、結果として生じた混合物を、予備加熱した油浴に還流しながら一晩撹拌した。反応物を冷却し、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、４−（４−（（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（３６）（０．０６５ｇ、収率３２％）が得られた。これは次のステップでそのまま用いた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５４８．２．
Figure 0005530422
 ７−フルオロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン
表題化合物（３７）を、下に明示されたステップを除いて、実施例１８に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（４０）から調製した。
Figure 0005530422
 ４’−フルオロ−１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［ｃ］クロメン］（３９）
８−フルオロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］（３８）（１．８２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とを含む撹拌した混合溶媒溶液に、ＮＢＳ（１．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を３分割して３０分間にわたって室温で添加した。撹拌は室温で５時間継続した。水酸化ナトリウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２ｍＬ）溶液を、室温で添加した。撹拌は室温で１．５時間継続した。次いで、この混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、４’−フルオロ−１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［ｃ］クロメン］（３９）（２．０ｇ、収率１０２％）が、淡赤色の油として得られた。これは非常に高純度で、それ以上の精製をせずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．０２−７．０９（１Ｈ，ｍ）、６．８２−６．８９（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．０Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．３１−１．７８（８Ｈ，ｍ）。
Figure 0005530422
 ８−フルオロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３（４Ｈ）−オン（４０）
４’−フルオロ−１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［ｃ］クロメン］（３９）（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ピリジニウムトシレート（２．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を、２時間還流し、次いで冷却し、氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３回）で完全に洗浄し、続いて塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。８−フルオロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３（４Ｈ）−オン（４０）（１．８４ｇ、収率９２％）が赤味がかった油として得られ、これは精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．００−７．０７（１Ｈ，ｍ）、６．９２−７．００（１Ｈ，ｍ）、６．８４−６．９０（１Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｓ）、１．５７−１．８７（９Ｈ，ｍ）、１．２９−１．３６（１Ｈ，ｍ）。
Figure 0005530422
 ７−フルオロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（３７）
８−フルオロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３（４Ｈ）−オン（４０）（１．８４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（３．５７ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）溶液を、４０分間還流しながら加熱した。短時間冷却した後、ｎ−プロパノール（３５ｍＬ）、塩酸グアニジン（４．５０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ）（５．３９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。結果として生じた混合物を、７５℃で一晩撹拌した。後処理に際して、混合物を氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、粗製の７−フルオロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（３７）（２．１５ｇ、収率９５．９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７８（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０７−７．１４（１Ｈ，ｍ）、６．９４−７．０３（３Ｈ，ｍ）、１．５６−１．８９（９Ｈ，ｍ）、１．２０−１．３３（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８６．１。
Figure 0005530422
 ７−フルオロ−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン
表題化合物（４１）を、実施例１９に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（３７）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６６（１Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１９（１Ｈ，ｍ）、６．９９−７．０７（１Ｈ，ｍ）、６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ）、２．９４−３．０２（４Ｈ，ｍ）、２．７８−２．８７（４Ｈ，ｍ）、１．８５−１．９７（４Ｈ，ｍ）、１．５９−１．８１（５Ｈ，ｍ）、１．２７−１．３７（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４６．２。
Figure 0005530422
 ７−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン
表題化合物（４２）を、実施例１９に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（３７）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７９（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ）、７．１３−７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０９（１Ｈ，ｍ）、３．０１−３．０８（４Ｈ，ｍ）、２．８０−２．８９（４Ｈ，ｍ）、１．５８−１．９９（９Ｈ，ｍ）、１．２６−１．４２（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４７．３
Figure 0005530422
 ７−（メチルスルホニル）−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン
表題化合物（４３）は実施例２に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（４５）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ３）δ９．１５（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．４４（４Ｈ，ｍ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、２．０４−２．１６（６Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．４１（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５０７．０。
Figure 0005530422
 ７−（ブロモ）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（４４）
化合物（４４）は、実施例２０に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，１．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．８０−１．８８（６Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、１．５８−１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．２３−１．３１（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４６．２。
７−（メチルスルホニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（４５）
銅（Ｉ）ヨウ化物（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を７−ブロモスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（４４）（０．１２６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキシル酸（０．０３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．０７４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、アルゴン下で添加した。この混合物を１００℃で４日間加熱した。後処理の後、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１５ｍｇの７−（メチルスルホニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（４５）が茶色の固体として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４５．９
Figure 0005530422
 ３−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−７−カルボニトリル
表題化合物（４６）は実施例２に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（４７）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．１２（１Ｈ，ｓ）、８．９３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ１＝９．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．４）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．３８（４Ｈ，ｍ）、３．２６（４Ｈ，ｍ）、１．９０−２．０１（４Ｈ，ｍ）、１．７７−１．８５（３Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７１（２Ｈ）、１．２６−１．４３（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５４．３。
Figure 0005530422
 ３−アミノスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−７−カルボニトリル（４７）
７−ブロモスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（４４）（０．２３３ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０４７４ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、およびＴＭＥＤＡ（０．０２０２ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を窒素の泡を溶液の中に１分間吹き込むことによって脱気し、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６２ｇ、０．０５０５ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４、５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン、０．０５８４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物はマイクロ波照射で１６０℃５分間加熱した。反応混合物は水で希釈し、１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（７５ｍＬ３回）で抽出した。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮した。４０ｇのコンビフラッシュカラム［（乾燥して装入）、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃで、次いで４％ＭｅＯＨ／３６％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出］で精製し、白色固形物（０．１３３ｇ、６８％）として３−アミノスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−７−カルボニトリル（４７）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９３．０
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，６’−ピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−８’−アミン
Figure 0005530422
 酢酸２−シアノピリジン−３−イル（４９）
無水酢酸（４．１ｍＬ、４３．７１ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシピコリノニトリル（５．０ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌したピリジン（１５ｍＬ）溶液に室温でゆっくり添加した。結果として生じた混合物は、室温で一晩撹拌し、次いで、真空内で濃縮した。残渣はＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）および塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し酢酸２−シアノピリジン−３−イル（４９）（６．５ｇ、収率９６．３０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）。
Figure 0005530422
 １−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノン（５０）
火炎で乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、エーテル（６７．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中のヨウ化メチルマグネシウムを装入した。この溶液を氷水浴中で撹拌しながら、ベンゼン（４５ｍＬ）中の酢酸２−シアノピリジン−３−イル（４９）（６．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を４０分間にわたって挿入した。結果として生じた混合物は、５．５時間還流し、次いで氷水浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で慎重に反応を停止した。水層は、２ＮＨＣｌ水溶液で慎重に中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層は、塩水（１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製をして、淡黄色の固体として１−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノン（５０）（３．６ｇ、収率６５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５８（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）。
Figure 0005530422
 ２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン（５１）
ピロリジン（５．５ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を、１−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノン（５０）（６．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４ｈ−ピラン−４−オン（５．３ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン（１００ｍＬ）溶液に滴下し、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で５．５時間還流した。揮発物を除去し、残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン（５１）（５．４ｇ、収率５７％）Ｈ ＮＭＲ ＬＣ−ＭＳが赤味がかった油として得られたが、室温で放置すると凝固した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．２Ｈｚ）、７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ）、３．６２−３．７３（４Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｓ）、１．７２−１．８９（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２２０．０。
Figure 0005530422
 ２，３，３’，４’，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−４’−オール（５２）
２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−４’（３’Ｈ）−オン（５１）（５．４ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．６９ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液に添加漏斗によって室温で滴下した。結果として生じた混合物は、１．５時間還流した。反応混合物は真空内で濃縮し、氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮して２，３，３’，４’，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−４’−オール（５２）（４．６ｇ、収率８４％）が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．０Ｈｚ）、７．１７−７．２７（２Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．６３−４．７１（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．７３（４Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ）、１．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．７Ｈｚ）、１．５９−１．８６（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２２２．１。
Figure 0005530422
 ２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］（５３）
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、２，３，３’，４’，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−４’−オール（５２）（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌したベンゼン（３０ｍＬ）溶液に一括で室温で添加した。結果として生じた混合物は、室温で２０分間撹拌し、次いで、１．５時間還流した。混合物は氷を含む２ＮＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣は、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］（５３）（０．４０ｇ、収率３６％）が無色の液体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ）、７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．８６−３．９６（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８２（２Ｈ，ｍ）、１．９４−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．７７−１．８８（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２０４．１。
Figure 0005530422
 １ａ，２’，３’，５’，６’，７ｂ−ヘキサヒドロスピロ［オキシレノ［４，５］ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−２，４’−ピラン］（５４）
ＮＢＳ（０．８５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、（５３）（０．８１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌したｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の混合溶媒溶液に４分割して１０分間にわたって添加し、室温で３時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（０．２３６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液を添加し、室温で１００分間撹拌した。生成物はｔ−ブチルメチルエーテル（２回）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、１ａ，２’，３’，５’，６’，７ｂ−ヘキサヒドロスピロ［オキシレノ［４，５］ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−２，４’−ピラン］（５４）（０．７７ｇ、収率８８％）が無色のフィルムとして得られ、それ以上の精製をしないで次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ）、７．１１−７．２０（２Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．８５−３．９７（２Ｈ，ｍ）、３．６３−３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、１．９６−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．７１−１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２２０．０。
Figure 0005530422
 ２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−３’（４’Ｈ）−オン（５５）
１ａ，２’，３’，５’，６’，７ｂ−ヘキサヒドロスピロ［オキシレノ［４，５］ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−２，４’−ピラン］（５４）（０．７７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を１．５時間還流した。冷却の後、反応混合物は氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し真空内で濃縮し、２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−３’（４’Ｈ）−オン（５５）（０．６６ｇ、収率８６％）が黒ずんだフィルムとして得られ、それ以上の精製をしないで次のステップで用いた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２２０．０
Figure 0005530422
 ２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，６’−ピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−８’−アミン（５６）
２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，２’−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン］−３’（４’Ｈ）−オン（５５）（０．６１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１．１５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）溶液を１０５℃で１．５時間加熱し、次いで、８０℃に冷却した。Ｎ−プロパノール（１５ｍＬ）、塩酸グアニジン（１．３３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタノレート（１．９ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を、順次添加した。混合物は８０℃で一晩撹拌した。後処理に際して、反応混合物は氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，６’−ピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−８’−アミン（５６）（１５０ｍｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ９．１０（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、３．８８−４．０１（４Ｈ，ｍ）、２．２６−２．４０（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９２（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１４．１，２．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７１．０。
Figure 0005530422
 ４−（４−（２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，６’−ピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−８’−イルアミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（５７）
１０ｍＬ一首丸底フラスコに、２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，６’−ピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−８’−アミン（５６）（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（４．１ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（７．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を装入した。次いでフラスコは排気−Ｎ２での埋戻しの３サイクルを施した。次いで、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）をＮ２下で注射器によって導入した。次いで、結果として生じた粗製の混合物は、１７時間還流しながら撹拌した。混合物を室温に冷却し、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、高純度の４−（４−（２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，６’−ピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−８’−イルアミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（５７）（０．０５５ｇ、収率２３％）が淡黄色のフィルムとして得られ、次のステップに用いた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５３１．２．
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，６’−ピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−８’−アミン（４８）
４−（４−（２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，６’−ピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−８’−イルアミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（５７）（０．０５５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した後、残渣はＥｔＯＡｃに溶解し、氷を含む２ＮＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕し、Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，６’−ピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−８’−アミン（４８）（０．０５０ｇ）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８９（１Ｈ，ｓ）、９．１１（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８１−３．９７（４Ｈ，ｍ）、３．０２−３．１１（４Ｈ，ｍ）、２．８５−２．９５（４Ｈ，ｍ）、２．２０−２．３３（２Ｈ，ｍ）、１．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３２．１。
Figure 0005530422
 ４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン
Figure 0005530422
 １−エチニル−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（５９）
乾燥した２５０ｍＬ一首丸底フラスコに、エチニル臭化マグネシウムの０．５ｍＴＨＦ溶液（１０５ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を装入した。この溶液を氷水浴中で冷却しながら、４，４−ジメチルシクロヘキサンオン（６．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を２０分間にわたって添加漏斗を通して滴下した。結果として生じた混合物は、０℃で撹拌し、次いで、室温まで徐々に一晩暖めた。その混合物は氷を含む飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮して、１−エチニル−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（５９）（６．７ｇ、収率９３％）オフホワイト色の固体として得られた（生成物は昇華する傾向がある）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ５．２４（１Ｈ，ｓ）、３．３１（１Ｈ，ｓ）、１．５０−１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．２２−１．４０（４Ｈ，ｍ）、０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。
Figure 0005530422
 １−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（６１）
２５０ｍＬ一首丸底フラスコに、１−エチニル−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（５９）（６．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（１．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（ｉ）（０．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１００ｍＬ、７１６ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、フラスコはＮ２で１０分間パージし、３−ブロモ−２−フルオロピリジン（６０）（７．００ｇ、４０ｍｍｏｌ）を導入した。Ｎ２でのパージを１５分間継続し、結果として生じた混合物を１０５℃で一晩撹拌した。冷却の後、反応混合物はセライトの層を通して濾過し、ケーキはＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液は真空内で濃縮し、粗製の残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、１−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（６１）（９．５ｇ、収率９７％）が油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．１２−８．１９（１Ｈ，ｍ）、７．７９−７．８６（１Ｈ，ｍ）、７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１Ｈ，ｓ）、１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．４０−１．６０（４Ｈ，ｍ）、０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２４８．１
Figure 0005530422
 （Ｚ）−１−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）ビニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（６２）
１Ｌ一首丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解した１−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（６１）（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびキノリン（１．７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコをＮ２で短時間パージし、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３上５％Ｐｄ、Ｐｂで被毒したもの）（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物は、排気およびＨ２での埋戻しの３サイクルを施し、次いで風船を用いて５時間水素化した。リンドラー触媒（ＣａＣＯ３上５％Ｐｄ、Ｐｂで被毒したもの）（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）をさらに１当量加え、週末（２日）の間にわたって、風船を用いる水素化を継続した。その反応はＤＣＭ（１００ｍＬ）で反応を停止し、セライトの層を通して真空濾過した。ケーキは、追加のＤＣＭで完全に洗浄した。真空内で濃縮の後、残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、（Ｚ）−１−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）ビニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（６２）（約１．６ｇ）が殆ど無色の液体として得られた（いくらかの未反応出発物質（６１）を含む）。この生成物は次のステップに用いた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５０．１
Figure 0005530422
 ４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］（６３）
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散物、０．４０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、低純度の（Ｚ）−１−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）ビニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサノール（６２）（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の室温で撹拌したＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に一括で添加した。結果として生じた混合物は、室温で５分間撹拌し、次いで、９０℃で１時間加熱した。冷却の後、混合物は氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］（６３）（０．７ｇ、収率約８５％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．０Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、１．９２−２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．１９−１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．０１（３Ｈ，ｓ）、０．９５（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３０．２
Figure 0005530422
 ４，４−ジメチル−１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［４，５］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］（６４）
ＮＢＳ（０．６２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（６３）（０．７０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌したｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶媒溶液に２分割して室温で１０分間にわたって添加した。ＬＣ−ＭＳがブロモヒドリン形成の完了を示すまで、室温で撹拌を継続した。水酸化ナトリウム（０．３７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）（１０ｍＬ）の水溶液を、反応混合物に添加した。ＬＣ−ＭＳがエポキシド形成の完了を示した３時間、室温で撹拌を継続した。後処理に際して、混合物は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、粗製の４，４−ジメチル−１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［４，５］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］（６４）（０．８８ｇ、収率＞９５％）が無色の油として得られ、それ以上の精製をしないで次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．０Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．０７−２．１２（１Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．６１−１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．４９−１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．３６−１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．２０−１．２６（１Ｈ，ｍ）、１．０２（３Ｈ，ｓ）、０．９８（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２４６．１
Figure 0005530422
 ４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−３’（４’Ｈ）−オン（６５）
４，４−ジメチル−１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［４，５］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］（６４）（０．７５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびピリジニウムトシレート（０．８８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を、加熱して２時間還流した。冷却の後、混合物は氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３回）で続いて塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮して、粗製の４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−３’（４’Ｈ）−オン（６５）（０．５３ｇ、収率７１％）が得られ、精製をしないで次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．１Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ，ｓ）、１．７５−１．９７（４Ｈ，ｍ）、１．６１−１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．２４−１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．０２（３Ｈ，ｓ）、０．９７（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２４６．１、計算値２４６．１４。
Figure 0005530422
 ４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン（５８）
４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−３’（４’Ｈ）−オン（６５）（０．８８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１．６ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬＴＨＦ溶液を加熱し３０分間還流した。短時間冷却した後、ｎ−プロパノール（１５ｍＬ）、塩酸グアニジン（２．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中、４．３７Ｍ）（２．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を順次添加した。結果として生じた混合物は、８５℃で４０分間撹拌した。後処理に際して、混合物は氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）続いて塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン（５８）（０．２３ｇ、化合物（６３）から収率３０％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．６１（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ）、５．２６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．１１−２．２０（２Ｈ，ｍ）、１．８２−１．９７（４Ｈ，ｍ）、１．２７−１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．０５（３Ｈ，ｓ）、１．０２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９７．０。
Figure 0005530422
 ４，４−ジメチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン
Figure 0005530422
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（６８）
４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン（５８）（５６ｍｇ、１８９μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６７）（６８ｍｇ、２２７μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（ｏ）（８．７ｍｇ、９．４μｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテン（１４ｍｇ、２４μｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｍｇ、５６７μｍｏｌ）を２５ｍＬ一首丸底フラスコに装入した。Ｎ２下で１，４−ジオキサンを添加する前に、容器は、排気およびＮ２での埋戻しの３サイクルを施した。混合物はＬＣ−ＭＳが完了を示した２．５時間の間、Ｎ２下で還流しながら撹拌した。揮発物を除去した後、残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、オフホワイト色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（６８）（１００ｍｇ、収率９５％）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５５８．３
Figure 0005530422
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６７）
２５０ｍＬ一首丸底フラスコに５−ブロモ−２−クロロピリジン（１１．４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１１．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）、（０．５４２ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．０３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（８．５４ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を装入した。トルエン（１００ｍＬ）をＮ２下で導入する前に、フラスコは、排気およびＮ２での埋戻しの３サイクルを施した。結果として生じた混合物を、１００℃で一晩撹拌した。冷却の後、生成物はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、オフホワイト色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６６）（１２．７ｇ、収率７２．０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．４２−３．４９（４Ｈ，ｍ）、３．１４−３．２１（４Ｈ，ｍ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９８．１
Figure 0005530422
 ヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン（６６）
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−イル）アミノ）−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（６８）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に添加し、室温で一晩撹拌した。後処理に際して、混合物は氷および４ＮＨＣｌ水溶液に注ぎ、１０％ｉ−ＰｒＯＨ／クロロホルム（３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空内で濃度した後、残渣はＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕し、高純度の４，４−ジメチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン（６６）（８０ｍｇ、収率９８％）（２ステップで収率９３％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８５（１Ｈ，ｓ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ）、３．００−３．０９（４Ｈ，ｍ）、２．８２−２．９０（４Ｈ，ｍ）、２．０９−２．１９（２Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、１．６６−１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５８．０。
Figure 0005530422
 ４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン（トリＴＦＡ塩）
表題化合物（６９）は、実施例２７に記載されたものと類似する化学反応を用いて、化合物（５８）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）（ＴＦＡ塩とみなす）δ ｐｐｍ ８．９７（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．８Ｈｚ）、７．１９−７．２７（２Ｈ，ｍ）、３．８０−３．９０（４Ｈ，ｍ）、３．３８−３．４５（４Ｈ，ｍ）、２．１８−２．３４（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９９（４Ｈ，ｍ）、１．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５８．２。
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン
表題化合物（７０）は、実施例２６および２７に記載されたものと類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６７（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．１Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．９５−３．０３（４Ｈ，ｍ）、２．７９−２．８７（４Ｈ，ｍ）、１．２０−１．９７（１０Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．２。
Figure 0005530422
 Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン
表題化合物（７１）は、実施例２６および２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６７（１Ｈ，ｓ）、８．９９（１Ｈ，ｓ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．３１−３．３５（４Ｈ，ｍ）、２．７４−２．８３（４Ｈ，ｍ）、１．２６−１．９６（１０Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３０．１。
Figure 0005530422
 Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン
表題化合物（７２）は、実施例２６および２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．１３（１Ｈ，ｓ）、８．８６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ）、３．３５−３．４２（４Ｈ，ｍ）、３．２３−３．３２（４Ｈ，ｍ）、１．８９−２．００（４Ｈ，ｍ）、１．７２−１．８６（３Ｈ，ｍ）、１．６４（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１．２５−１．４２（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３０．１。
Figure 0005530422
 ２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］３’−アミン
表題化合物（７３）は、実施例２６に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８７（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ）、７．０５−７．１３（３Ｈ，ｍ）、３．７２−３．８５（４Ｈ，ｍ）、２．０９−２．２３（２Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７１．１。
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン
表題化合物（７４）は実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（７３）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．７８−３．８９（４Ｈ，ｍ）、２．９５−３．０４（４Ｈ，ｍ）、２．７６−２．８６（４Ｈ，ｍ）、２．１６−２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．８８（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３１．２
Figure 0005530422
 Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン
表題化合物（７５）は、実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（７３）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．９０（１Ｈ，ｓ）、９．０９（１Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ）、７．９７−８．０６（２Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．１Ｈｚ）、３．７９−３．９０（４Ｈ，ｍ）、３．００−３．０９（４Ｈ，ｍ）、２．７９−２．９０（４Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３１（２Ｈ，ｍ）、１．７１−１．９０（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３２．２。
Figure 0005530422
 （ラセミ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン
表題化合物（７６）は、実施例２６および２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７３（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．７Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、４．００−４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ）、２．９１−３．０３（４Ｈ，ｍ）、２．７８−２．８８（４Ｈ，ｍ）、２．２６−２．３７（１Ｈ，ｍ）、１．７９−１．９０（３Ｈ，ｍ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、１．１２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５９．２。
Figure 0005530422
 （４Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン
または
Figure 0005530422
 （４Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン
表題化合物（７７）は、実施例２６および２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（１Ｈ，ｓ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．６，Ｊ２＝４．９Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１＝１１．７Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，Ｊ３＝１．５Ｈｚ）、３．３０（４Ｈ，，ｍ）、３．２６（４Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１＝１３．５Ｈｚ，Ｊ２＝１４．２Ｈｚ，Ｊ３＝５．４Ｈｚ）、１．８７（３Ｈ，ｍ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）、１．１３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５９．２。
Figure 0005530422
 （４Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミンまたは
Figure 0005530422
 （４Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン
表題化合物（７８）は、実施例２６および２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（１Ｈ，ｓ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）、８．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝４．７Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１１．９，Ｊ２＝１．７Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１＝１１．３Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，Ｊ３＝１．２Ｈｚ）、３．２９（４Ｈ，ｍ）、３．２５（４Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１＝１３．４Ｈｚ，Ｊ２＝１４．５Ｈｚ，Ｊ３＝５．７Ｈｚ）、１．８３（３Ｈ，ｍ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、１．１２（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５９．２。
Figure 0005530422
 ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’、５”−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３”−アミン
表題化合物（７９）は、実施例２６および２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８４（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ）、６．９９−７．１２（３Ｈ，ｍ）、３．９１（４Ｈ，ｓ）、２．１１−２．２３（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．９９（４Ｈ，ｍ）、１．５７−１．７０（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３２７．１
Figure 0005530422
 ３’−アミノ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−４−オン
Figure 0005530422
 ３’−アミノ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−４−オン（８０）
ジ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，５”−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３”−アミン（７９）（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨＣｌ（水性２Ｎ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。後処理に際して、混合物は氷を含む２ＮＮａＯＨ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕し、黄色の固体として３’−アミノ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−４−オン（８０）（０．４１ｇ、収率９５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．６３−２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．１２−２．４２（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８３．０。
Figure 0005530422
 ３’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−４−オール
表題化合物（８１）は、実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて（８２）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８２（１Ｈ，ｓ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）、７．９７−８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．４８−３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．０３−３．０７（４Ｈ，ｍ）、２．８１−２．８８（４Ｈ，ｍ）、１．９２−２．０６（４Ｈ，ｍ）、１．６４−１．８０（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４６．２。
（注：生成物は、逆相ＨＰＬＣに基づいて２つの立体異性体の４．４：１混合物である。示した１Ｈ ＮＭＲデータは主要な異性体のものである。）
Figure 0005530422
 ３’−アミノスピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−４−オール（８２）
水素化ホウ素ナトリウム（０．０２２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を３’−アミノ−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−４−オン（８０）（０．１８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合溶媒ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１３ｍＬ／５ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に、室温で一度に添加した。結果として生じた混合物を、０．５時間、室温で撹拌した。後処理に際して、混合物は氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮し、オレンジの固体として３’−アミノスピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−４−オール（８２）（０．１５ｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８３（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．４３−３．５６（１Ｈ，ｍ）、１．８２−１．９８（４Ｈ，ｍ）、１．６４−１．７７（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８５．０。
Figure 0005530422
 ４，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン
表題化合物（８３）は、実施例２６および２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて（８７）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．６０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．２５（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ）、３．３９−３．５７（４Ｈ，ｍ）、３．２５（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．０３−２．３７（８Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６６．１
Figure 0005530422
 ４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オン（８５）
ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，２”−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］（８４）（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を１８時間還流した。濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、反応がＨＰＬＣによって完了を示すまで、還流をさらに２４時間継続した。後処理に際して、反応混合物は、氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と２ＮＮａＯＨ水溶液の混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を飽和しているＮａＨＣＯ３水溶液（１回）、続いて塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣は、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（第１のカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ））に施し、副生成物３−（１−メチルエチリデン）−４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オン（８６）（０．２０ｇ、収率２０％）が鮮黄色固体として得られた。第１のカラムから早期の溶出画分を組み合わせて、真空内で濃縮し、残渣は、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（第２カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））の別のランで精製し、所望の４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オン（８５）（０．２９ｇ、収率３５％）がオフホワイト色の結晶性固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．１Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、２．９４−３．０９（２Ｈ，ｍ）、２．４３−２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．２７−２．３６（２Ｈ，ｍ）、１．９０−２．０１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２１６．１
Figure 0005530422
 ４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］（８７）
ＤＡＳＴ（０．３６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を４Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−４−オン（８５）（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。結果として生じた混合物を室温まで暖め、２１時間室温で撹拌した。この混合物は氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、４，４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］（８７）および４−フルオロスピロ［シクロヘキサ−３−エン−１，２’−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］（８８）の２：１混合物が得られた（０．２５ｇ、収率８０％）。この物質は分離せずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３８．１．
Figure 0005530422
 （ラセミ）−４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
Figure 0005530422
 ４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−２−アミン（９０）
２５ｍＬ一首ＲＢＦに、４−クロロピリミジン−２−アミン（０．８０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニルボロン酸（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）をＮ２下で加える前に、フラスコに、排気およびＮ２での埋戻しの３つのサイクルを施した。結果として生じた混合物は、２５時間還流して加熱した。後処理に際して、混合物は氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、オフホワイト色の固体として４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−２−アミン（９０）（１．０ｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．７３−６．７９（１Ｈ，ｍ）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．３８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ）、１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９２（６Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２０４．１。
Figure 0005530422
 ５−ブロモ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−２−アミン（９１）
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４８２ｍｇ、２７０６μｍｏｌ）を、４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニルピリミジン−２−アミン（９０）（０．５５ｇ、２７０６μｍｏｌ）の撹拌したＣＨＣｌ３（５ｍＬ）溶液に添加し１．５時間室温で撹拌した。粗製混合物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、オフホワイト色の固体として５−ブロモ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−２−アミン（９１）（７９０ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．３１（１Ｈ，ｓ）、５．９２−６．０９（１Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．２８−２．４６（２Ｈ，ｍ）、１．９２−２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．０１（６Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８２．０。
Figure 0005530422
 （ラセミ）−４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（８９）および５−（３−クロロピリジン−４−イル）−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−２−アミン（９２）
７５ｍＬ圧力容器に、５−ブロモ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−２−アミン（９１）（０．６４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、３−クロロピリジン−４−イルボロン酸（１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（０．４８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を装入した。混合物をかき混ぜ５分間Ｎ２でパージした。次いで、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、７．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を導入し、さらに５分間継続してＮ２でパージした。容器は密封し１４０℃で４６時間加熱した。冷却後、混合物はセライトの層を通して濾過した。濾過ケーキは、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで完全に洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を濾液に加え、層を分離した。水層はＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。合わせた有機層は、２ＮＨＣｌ水溶液（２回）で洗浄した。合わせた水層は、ＥｔＯＡｃ（１回）で抽出し、次いで、氷冷４ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。真空中で濃縮後の残渣は、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、主生成物５−（３−クロロピリジン−４−イル）−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−２−アミン（９２）（０．４７ｇ、収率６６％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．６７（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．７１−５．８１（１Ｈ，ｍ）、２．２６−２．３９（２Ｈ，ｍ）、１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８６（６Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１５．１。
副生成物として、（ラセミ）−４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（８９）（０．０３５ｇ、５収率．５％）が淡黄色固体として得られた。
Figure 0005530422
 （ラセミ）−４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（８９）
マイクロ波反応槽に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（９９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−（ジフェニルホスフィノ）−１−（２−（ジフェニルホスフィノ）ナフタレン−１−イル）ナフタレン（１３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および５−（３−クロロピリジン−４−イル）−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−２−アミン（９２）（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．６ｍＬ）溶液を装入した。１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（２４４μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を導入する前に、容器を３分間Ｎ２でパージした。３分間Ｎ２でパージした後に、容器を蓋しマイクロ波条件にかけた（２５０℃で６時間）。混合物はセライト層を通して濾過し、濃縮乾固させた。残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（ラセミ）−４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（８９）（５４ｍｇ、収率７２％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）（ＴＦＡ塩とみなす）δ ｐｐｍ ９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．５９−８．６５（２Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．０Ｈｚ）、６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、２．１３−２．２７（２Ｈ，ｍ）、１．７２−１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７９．１。
Figure 0005530422
 ４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）−５−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（９３）
７５ｍＬ圧力容器に、３−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（２．９３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（０．４４８ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、次いで、５−ブロモ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−２−アミン（９１）（１．８０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を装入した。混合物は、Ｎ２で５分間パージし、炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶性溶液（２２．３ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を導入した。Ｎ２でのパージをさらに５分間継続した。容器は密封し１３５℃で２２時間加熱した。後処理に際して、混合物は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）−５−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（９３）（１．５６ｇ、収率７８．８％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．２５−８．３１（２Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、５．５４−５．６２（１Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、２．２４−２．３４（２Ｈ，ｍ）、１．６９−１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．８５（６Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１１．２。
Figure 0005530422
 ４−（２−アミノ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−オール（９４）
４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）−５−（３−メトキシピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（９３）（０．２４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．７２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２３５℃で３時間油浴中で撹拌した。冷却の後、粗製の固体は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃによって回収した。層を分離した後、水性物はＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。水層は氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、１０％ｉ−ＰｒＯＨ／クロロホルム（３回）で抽出した。有機層は合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し４−（２−アミノ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−オール（９４）（０．１８ｇ、収率７９％）がオフホワイト固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、５．５１−５．５６（１Ｈ，ｍ）、２．３４−２．４０（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．８７（６Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９７．１。
Figure 0005530422
 ４−（２−アミノ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（９５）
Ｎ−フェニルトリフルイミド（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、４−（２−アミノ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−オール（９４）（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）の、撹拌した氷冷ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、０℃で５分間、次いで室温で１．５時間添加した。混合物は、加熱なしで真空中で濃縮し、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、４−（２−アミノ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（９５）（０．１１ｇ、収率７６％）が殆ど無色の結晶性固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．４７−５．５３（１Ｈ，ｍ）、５．４３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．３９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．６７−１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．８７（６Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．１。
Figure 0005530422
 （ラセミ）−４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（８９）
マイクロ波反応容器に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．０６２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、２−（ジフェニルホスフィノ）−１−（２−（ジフェニルホスフィノ）ナフタレン−１−イル）ナフタレン（０．０８４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および４−（２−アミノ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（９５）（０．２９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．５ｍＬ）溶液を装入した。１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（０．６１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を注射器によって導入する前に、容器を３分間Ｎ２でパージした。さらに３分間Ｎ２でパージした後に、容器を蓋しマイクロ波条件にかけた（１５０℃１時間）。粗製生成混合物はセライトの層を通して濾過した。濾液は真空中で濃縮し、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）（ラセミ）−４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（８９）（０．１３ｇ、収率６９％）がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 0005530422
 （ラセミ）−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
表題化合物（９６）は、実施例２７に記載されものに類似する化学反応を用いて、化合物（８９）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）（ＴＦＡ塩とみなす）δ ｐｐｍ ９．３７（１Ｈ，ｓ）、８．８４（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９７−８．０７（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．５０−３．５５（４Ｈ，ｍ）、３．４２−３．４７（４Ｈ，ｍ）、２．１８−２．３２（２Ｈ，ｍ）、１．９９−２．０８（１Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４０．２。
Figure 0005530422
 （ラセミ）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
表題化合物（９７）は実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（８９）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）（ＴＦＡ塩とみなす）δ ｐｐｍ ９．１２（１Ｈ，ｓ）、８．６１−８．７１（２Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．４０（８Ｈ，ｓ）、１．６４−２．４５（４Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３９．１。
Figure 0005530422
 （ラセミ）−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
表題化合物（９８）は、実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（８９）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）（ＴＦＡ塩とみなす）δ ｐｐｍ ９．２０（１Ｈ，ｓ）、８．５４−８．８０（３Ｈ，ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．５０−３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．０９−３．２１（２Ｈ，ｍ）、２．９１（６Ｈ，ｓ）、１．６９−２．３３（８Ｈ，ｍ）、１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８２．２。
Figure 0005530422
 （ラセミ）−４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
表題化合物（９９）は、実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて（８９）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ３）（ＴＦＡ塩とみなす）δ ｐｐｍ ９．１６（１Ｈ，ｓ）、８．６６−８．７５（２Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．２９（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．６１（４Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、１．６５−２．４６（４Ｈ，ｍ）、１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４５４．３。
Figure 0005530422
 Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
表題化合物（１００）は、実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（１０４）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．２８（１Ｈ，ｓ）、９．１３（１Ｈ，ｓ）、８．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６８（４Ｈ，ｍ）、３．２１（４Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７５（６Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．２。
Figure 0005530422
 ２−（３−ブロモピリジン−４−イル）−１−シクロヘキセニルエタノン（１０１）
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中に１Ｍの溶液）（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、アセトンドライアイス浴中で冷却した３−ブロモ−４−メチルピリジン（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に５分間にわたって添加した。結果として生じた混合物を１０分間撹拌し、アセトンドライアイス浴を氷塩浴（−２０℃）に取り替えた。撹拌はさらに２０分間継続した。１−（カルボメトキシ）シクロヘキセン（３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、この温度で注射器によって加えた。結果として生じた混合物を徐々に室温まで暖め、一晩撹拌した。後処理に際して、混合物は氷を含む飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２−（３−ブロモピリジン−４−イル）−１−シクロヘキセニルエタノン（１０１）（２．０ｇ、収率４１％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．７１（１Ｈ，ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．０２−７．１１（１Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｓ）、２．２２−２．４０（４Ｈ，ｍ）、１．５５−１．７７（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８０．０。
Figure 0005530422
 ５−（３−ブロモピリジン−４−イル）−４−シクロヘキセニルピリミジン−２−アミン（１０２）
２−（３−ブロモピリジン−４−イル）−１−シクロヘキセニルエタノン（１０１）（０．６４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、メトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を６５℃（油浴）で一晩撹拌した。塩酸グアニジン（２．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（９ｍＬ）およびナトリウムメトキシド（４．３７ＭのＭｅＯＨ溶液）（３．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）は、連続して添加した。結果として生じた混合物は、７５℃で３時間撹拌した。冷却の後、混合物は氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、５−（３−ブロモピリジン−４−イル）−４−シクロヘキセニルピリミジン−２−アミン（１０２）（０．５７ｇ、収率７５％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．７３（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、５．５５−５．６１（１Ｈ，ｍ）、２．３１−２．４４（２Ｈ，ｍ）、１．９０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．４８−１．６１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３３１．０。
Figure 0005530422
 スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミンおよびスピロ［シクロヘキサ−３−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（１０３）
マイクロ波反応容器に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−（ジフェニルホスフィノ）−１−（２−（ジフェニルホスフィノ）ナフタレン−１−イル）ナフタレン（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および５−（３−ブロモピリジン−４−イル）−４−シクロヘキセニルピリミジン−２−アミン（Ａ）（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）溶液を装入した。１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（０．２６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を注射器によって導入する前に、容器は３分間Ｎ２でパージした。３分間窒素でパージした後に、容器を蓋しマイクロ波条件（１５０℃で１時間）にかけた。粗製物をセライトの層を通して濾過し、濃縮乾固した。残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミンおよびスピロ［シクロヘキサ−３−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミンの５：３異性体混合物として（１０３）（５４ｍｇ、収率７５％）が得られた。ＬＣＭ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５１．２．
Figure 0005530422
 スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（１０４）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）の混合溶媒中の異性体混合物（１０３）（９０ｍｇ）を、パラジウム（１０ｗｔ％（乾量基準）、活性炭（約１．９ｍｇ、１８μｍｏｌ）上）の存在下、２０時間の間、Ｈ２の一雰囲気下で水素化した。混合物はセライトの層を通して濾過し、真空中で濃縮し、スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（１０４）（７４ｍｇ、収率８２％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ）、５．５３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．５５−２．１５（１０Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５３．１。
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
表題化合物（１０５）は、実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（１０４）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（１Ｈ，ｓ）、８．９７（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、５．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．３９（４Ｈ，ｍ）、２．８０（４Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．１４（２Ｈ，ｓ）、１．９８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．８１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．５９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、存在する回転異性体を参照のこと；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４８．１。
Figure 0005530422
 ７，７−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン
表題化合物（１０６）は、実施例２６および２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、２，２−ジメチルシクロペンタノンから調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３２４．２．
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピペリジン］−２−アミン
表題化合物（１０７）は市販のＮ−ＢＯＣ−１−［４−スピロ−ピペリジン］−２−
インダノンから実施例２６および２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．８６（１Ｈ，ｓ）、７．５３−７．８２（４Ｈ，ｍ）、７．２３−７．３８（２Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．４３−３．５３（２Ｈ，ｍ）、２．９１−３．０７（６Ｈ，ｍ）、２．７７−２．８７（４Ｈ，ｍ）、１．７５−１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．５６−１．６７（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１３．２。
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペリジニル）フェニル）スピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピペリジン］−２−アミン
表題化合物（１０８）は、市販のＮ−ＢＯＣ−１−［４−スピロ−ピペリジン］−２−インダノンから実施例３に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（１Ｈ，ｓ）、７．５５−７．６５（４Ｈ，ｍ）、７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｓ）、６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０）、３．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、￥３．３１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．１８−３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．０７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．７２−１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．６６−１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．５６−１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．５０−１．５５（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１２．１
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（４−モルホリニル）フェニル）スピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピペリジン］−２−アミン
表題化合物（１０９）は市販のＮ−ＢＯＣ−１−［４−スピロ−ピペリジン］−２−インダノンから実施例３に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６６（１Ｈ，ｓ）、９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３９−７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７９−３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．７９（４Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．０３−３．１５（４Ｈ，ｍ）、２．２５−２．３６（２Ｈ，ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．１
Figure 0005530422
 １’−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピペリジン］−２−アミン
表題化合物（１１０）は、ヨウ化メチルを用いるビスアルキル化によって実施例５０の化合物１０７から調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４１．２
Figure 0005530422
 ２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピラン］−２−アミン
表題化合物（１１１）は、実施例１に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物１１２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７０（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．２０−７．２８（１Ｈ，ｍ）、６．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．３２−４．４５（２Ｈ，ｍ）、３．８０−３．９４（２Ｈ，ｍ）、１．８８−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．５０−１．６６（２Ｈ，ｍ）ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５４．１
Figure 0005530422
 ２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピラン］（１１２）
オーブン乾燥した２００ｍＬ一首丸底フラスコに、ＮａＨＭＤＳ（１ＭＴＨＦ溶液）（６７ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）を装入した。この溶液を氷水浴中で撹拌、冷却しながら、Ｎ２雰囲気下でインデン（３．７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を添加した。結果として生じた混合物は、０℃で２時間撹拌し、次いで、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（７．４ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の撹拌し氷冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に挿入した。結果として生じた混合物は、０℃で３時間撹拌し、一晩で室温まで暖めた。後処理に際して、反応混合物は氷を含む飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピラン］（１１２）（０．７ｇ、収率１２％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．３５−７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．０９−４．１５（２Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ）、２．２４（２Ｈ，ｔｄ）、１．３０−１．３７（２Ｈ，ｍ）。
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピラン］−２−アミン
表題化合物（１１３）は、実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物１１１から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５４（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５８−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．２６−７．４１（２Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３６−４．４７（２Ｈ，ｍ）、３．８５−３．９６（２Ｈ，ｍ）、２．９３−３．０３（４Ｈ，ｍ）、２．７７−２．８８（４Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．１。
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピラン］−２−アミン
表題化合物（１１４）は、実施例１および３に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物１１２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．６３（１Ｈ，ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．３７−４．４６（２Ｈ，ｍ）、３．９３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．１２−３．２８（２Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、２．０４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．８，４．３Ｈｚ）、１．６４（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ））；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２８．２。
Figure 0005530422
 Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピラン］−２−アミン
表題化合物（１１５）は、実施例１および３に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物１１２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．９０（１Ｈ，ｓ）、９．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．３Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ）、７．０６−７．１４（１Ｈ，ｍ）、４．３７−４．４６（２Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４，４．２，４．２Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．０，４．３Ｈｚ）、１．６４（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４６．２
Figure 0005530422
 スピロ［シクロヘキサン−１，９’−インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
表題化合物（１１６）は、実施例１に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物１１７から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．５９（１Ｈ，ｓ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ）、５．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．０６−２．１９（２Ｈ，ｍ）、１．６２−１．９０（８Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５２．１
Figure 0005530422
 スピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オン（１１７）
１，５−ジブロモペンタンを、室温で２−インダノン（７．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の撹拌したベンゼン（６０ｍＬ）溶液に添加した。結果として生じた混合物は、加熱し６時間還流した。冷却の後、混合物は氷を含む２ＮＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層は、塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）にかけ、低純度のスピロ［シクロヘキサン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オン（１１７）（０．３２ｇ）が得られたが、それ以上の精製をしないで次のステップに用いた。
Figure 0005530422
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（スピロ［シクロヘキサン−１，９’−インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン］−２’−イルアミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
表題化合物（１１８）は、実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物１１６から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．６８（１Ｈ，ｓ）、７．５４−７．６６（４Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．６１−３．６４（４Ｈ，ｍ）、３．１１−３．１３（４Ｈ，ｍ）、２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ）、１．７０−１．９０（８Ｈ，ｍ）、１．５１（９Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５１２．２
Figure 0005530422
 Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，９’−インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
表題化合物（１１９）は、実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物１１８から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５１（１Ｈ，ｓ）、８．６（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、２．９７−３．００（４Ｈ，ｍ）、２．８３−２．８５（４Ｈ，ｍ）、２．２３−２．３３（２Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，ｓ）、１．６０−１．８０（８Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１２．１
Figure 0005530422
 Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロペンタン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
Figure 0005530422
 ２−（３−ブロモ−４−ピリジニル）−１−シクロペンチルエタノン（１２１）
窒素雰囲気下で、ＬｉＨＭＤＳ（テトラヒドロフラン１．０Ｍ溶液、４９．６ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で５分間にわたってメチルシクロペンタンカルボキシレート（３．６３０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチルピリジン（２．６２ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１０ｍＬ溶液に添加した。１０分後、溶液を２０℃に暖め、２時間撹拌した。次いで、この溶液は氷水中で冷却し、ｐＨを２５％クエン酸で４．５に調節した。ＤＣＭでの抽出の後、有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、濃縮して、２−（３−ブロモ−４−ピリジニル）−１−シクロペンチルエタノン（１２１）（６．８６ｇ、粗製）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．３７（Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１＝１６．１Ｈｚ，Ｊ２＝７．３Ｈｚ，Ｊ３＝１．２Ｈｚ）、１．８０−１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．７２−１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．５９（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６８．０
Figure 0005530422
 （２Ｅ）−２−（３−ブロモ−４−ピリジニル）−１−シクロペンチル−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（１２２）
窒素雰囲気下で、２−（３−ブロモ−４−ピリジニル）−１−シクロペンチルエタノン（１２１）（６．８６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（７．３１ｍＬ）の溶液を１０５℃で３時間加熱した。次いで、この反応物を２０℃に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を１２０ｇのコンビフラッシュカラム（乾燥して装入）で精製し、１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物を含む画分は合わせ、真空下で濃縮し、（２Ｅ）−２−（３−ブロモ−４−ピリジニル）−１−シクロペンチル−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（１２２）（５．７９ｇ、７６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．７１（６Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．４０−１．７２（８Ｈ，ｍ）；）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３２３．０。
Figure 0005530422
 （３’Ｚ）−３’−（（ジメチルアミノ）メチリデン）スピロ［シクロペンタン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オン（１２３）
２−（３−ブロモピリジン−４−イル）−１−シクロペンチル−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（１２２）（４．７３８ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（４．２３ｇ、４４ｍｍｏｌ）の脱気した２０ｍＬ無水トルエン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．８０６ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、および２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．６０３ｇ、１．７５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応は１１０℃で１．５時間加熱し２０℃に冷却し、真空下で濃縮して、（３’Ｚ）−３’−（（ジメチルアミノ）メチリデン）スピロ［シクロペンタン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オン（１２３）が主として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２４３．１．
Figure 0005530422
 スピロ［シクロペンタン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（１２４）
（３’Ｚ）−３’−（（ジメチルアミノ）メチリデン）−スピロ［シクロペンタン−１，１’−インデン］−２’（３’Ｈ）−オン（１２３）（３．１５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）および塩酸グアニジン（１４．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の５０ｍＬｉＰｒＯＨ溶液を、２１５℃で加熱し、溶媒を蒸留させた。５分間の加熱の後、混合物は２０℃に冷却した。５０ｍＬのＨ２Ｏを加え、溶液は固形分を砕くために超音波で処理した。１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出した後、有機物を真空下で濃縮した。残渣は、８０ｇコンビフラッシュカラム（乾燥して装入）で精製し、ＤＣＭ−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラディエントで溶出した。生成物を含む画分は合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣は、Ｅｔ２Ｏ、次いでアセトンで磨砕し、スピロ［シクロペンタン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（１２４）（０．８２４ｇ、２３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．０５−２．１０（６Ｈ，ｍ）、１．８９−１．９３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３９．１。
Figure 0005530422
 Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロペンタン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（１２５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、スピロ［シクロペンタン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（１２４）（０．０８１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．０９８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱気した４ｍＬ１，４−ジオキサン溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０３９ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。この溶液はマイクロ波照射で１２０℃で１時間加熱した。次いで、溶液は４０ｇのコンビフラッシュカラム（乾燥して装入）で精製し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃ、次いで２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラディエントで溶出させた。生成物を含む画分は合わせ、真空下で濃縮した。得られた残渣は、５ｍＬＤＣＭおよび１ｍＬＴＦＡに溶解し、室温で２時間撹拌した。有機物は真空下で除去し、Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロペンタン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（１２５）（２５３ｍｇ、１００％）がＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（１Ｈ，ｓ）、９．３１（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．６０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ）、３．３９（４Ｈ，ｍ）、３．２７（４Ｈ，ｍ）、２．１２−２．２０（８Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４００．１。
Figure 0005530422
 ９，９−ジエチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
表題化合物（１２６）は、実施例６１に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（１Ｈ，ｓ）、９．３４（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．８４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ）、３．９４（４Ｈ，ｍ）、３．２８（４Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ１＝１３．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ１＝１３．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．０Ｈｚ）、０．３８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ））；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０２．２。
Figure 0005530422
 Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
表題化合物（１２７）は、実施例６１に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（１Ｈ，ｓ）、９．３６（１Ｈ，ｓ）、９．２４（１Ｈ，ｓ）、８．９１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｍ）、３．９３（２Ｈ，ｍ）、３．４１（４Ｈ，ｍ）、３．２８（４Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１６．２。
Figure 0005530422
 Ｎ−（５−（ｌ−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘプタン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
表題化合物（１２８）は、実施例６１に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ）、３．１５（４Ｈ，ｍ）、２．９９（４Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．９０−１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．８６（４Ｈ，ｍ）、１．７７（４Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２８．２。
Figure 0005530422
 Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
表題化合物（１２９）は、実施例６１に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（１Ｈ，ｓ）、９．３６（１Ｈ，ｓ）、９．１８（１Ｈ，ｓ）、８．８９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ．ｄ．Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ）、３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．２８（４Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．７２−１．８２（６Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．２。
Figure 0005530422
 （３Ｒ）−１−（６−（スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−イルアミノ）−３−ピリダジニル）−３−ピロリジノール
表題化合物（１３０）は、実施例６１に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１８（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝４．９Ｈｚ，Ｊ２＝１Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｍ）、３．５２−３．５７（３Ｈ，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５）、２．０１−２．１４（３Ｈ，ｍ）、１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．７２−１．７７（８Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１６．２。
Figure 0005530422
 ２’−（（４−（１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロヘプタン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン
Figure 0005530422
 メチル１−（（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ）シクロヘプタンカルボキシレート（１３２）
メチル３−クロロ−３−オキソプロパノアート（４．５０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）は、メチル１−アミノシクロヘプタンカルボキシレート塩酸塩（７．０４ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．８ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）の５０ｍＬＴＨＦ溶液に慎重に添加し、次いで、５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、溶媒は真空下で除去し、残渣はエーテルと水との間で抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、メチル１−（（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ）シクロヘプタンカルボキシレート（１３２）が黄色の油（７．０４、粗製）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：２７２．０．
Figure 0005530422
 メチル２，４−ジオキソ−１−アザスピロ［４６］ウンデカン−３−カルボキシレート（１３３）
メチル１−（（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ）−シクロヘプタンカルボキシレート（１３２）（７．２９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、１７．４ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）の５０ｍＬＭｅＯＨ溶液を温和な還流で２時間加熱した。２０℃に冷却した後、反応物は真空下で濃縮し有機溶媒を最小限に抑えた。残渣は氷水に投入し、１ＮＨＣｌでｐＨを約２−３に調節した。ＤＣＭで抽出した後、有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、メチル２，４−ジオキソ−１−アザスピロ［４６］ウンデカン−３−カルボキシレート（１３３）（５．８４ｇ、粗製）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３８．０．
Figure 0005530422
 １−アザスピロ［４６］ウンデカン−２，４−ジオン（１３４）
メチル２、４−ジオキソ−１−アザスピロ［４６］ウンデカン−３−カルボキシレート（１３３）（５．８４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液および水（１．３２ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）を穏やかに還流するように１時間加熱した。２０℃に冷却後に、溶媒を真空下で除去し、１−アザスピロ［４６］ウンデカン−２，４−ジオン（１３４）が黄褐色の着色固体（４．０８ｇ、粗製）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値１８０．１．
Figure 0005530422
 ３−（（ジメチルアミノ）メチリデン）−１−アザスピロ［４６］ウンデカン−２、４−ジオン（１３５）
ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（２．０４ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）を、１−アザスピロ［４６］ウンデカン−２，４−ジオン（１３４）（０．８９５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間撹拌した。生成物を濾過によって白色固形物として集めた。追加生成物は濾液の濃縮およびＤＣＭを用いる磨砕によって得られた。生成物を合わせると、白色固形物として３−（（ジメチルアミノ）メチリデン）−１−アザスピロ［４６］ウンデカン−２，４−ジオン（１３５）（８０３ｍｇ、６８．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８０（１Ｈ，ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｓ）、３．５９（３Ｈ，ｓ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、１．６６−１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．３８−１．６３（１０Ｈ，ｍ）、
２：１の比で存在するＥ異性体およびＺ異性体；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３７．１．
Figure 0005530422
 ２’−（（４−ブロモフェニル）アミノ）スピロ［シクロヘプタン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン（１３６）
窒素雰囲気下で、３−（（ジメチルアミノ）メチリデン）−１−アザスピロ［４６］ウンデカン−２，４−ジオン（１３５）（１．０６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモフェニル）グアニジン塩酸塩（１．６９ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の固形混合物を、２３０℃に設定した熱浴中で溶融した。１．５時間の後、反応物を２０℃に冷却した。残渣は、メタノール（３回）で磨砕し、２’−（（４−ブロモフェニル）アミノ）スピロ［シクロヘプタン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン（１３６）が淡茶色固体（６８０ｍｇ、粗製）として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３８７．０．
Figure 0005530422
 ２’−（（４−（１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロヘプタン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン（１３１）
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１．６８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で、２’−（（４−ブロモフェニル）アミノ）スピロ［シクロヘプタン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン（１３６）（０．２１７ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、およびピペラジン（０．１４５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３ｍＬ）溶液に添加した。窒素で溶液を脱気した後、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．０９２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０５１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は１００℃で２時間加熱した。追加のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．６８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．０９２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は１００℃でさらに１時間加熱し、２０℃に冷却した。反応物はメタノールで反応を停止し、真空下で濃縮した。残渣はＤＣＭで磨砕し、固形分は濾過によって除去した。濾液は真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより２０％ＭｅＣＮ−６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡのグラディエントで溶出させて精製した。生成物を含む画分は合わせ、真空下で濃縮した。メタノールで磨砕し２’−（（４−（１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロヘプタン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン（１３１）が白色固形物（２６ｍｇ、粗製）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０２（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）、８．７３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．６２（１Ｈ，ｓ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．２８−３．３２（４Ｈ，ｍ）、３．２１−３．２８（４Ｈ，ｍ）、１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．７７−１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．７７（８Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９３．２。
Figure 0005530422
 ２’−（（４−（１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン
表題化合物（１３７）は、実施例６７に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０３（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｓ）、８．７８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．６４（１Ｈ，ｓ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．２７−３．３１（４Ｈ，ｍ）、３．２２−３．２７（４Ｈ，ｍ）、１．７４−１．８９（４Ｈ，ｍ）、１．６１−１．７２（３Ｈ，ｍ）、１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ）、１．３１−１．４０（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７９．１。
Figure 0005530422
 ２’−（（４−（１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロペンタン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン
表題化合物（１３８）は、実施例６７に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０２（１Ｈ，ｓ）、８．７４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．６４（１Ｈ，ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．２７−３．３２（４Ｈ，ｍ）、３．２１−３．２７（４Ｈ，ｍ）、２．０２−２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．８７−１．９４（４Ｈ，ｍ）、１．７７−１．８４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３６５．２。
Figure 0005530422
 ２’−（（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン
表題化合物（１３９）は、実施例６７に記載されたものに類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０６（１Ｈ，ｓ）、９．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．１２−３．２７（２Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１．７５−１．８９（４Ｈ，ｍ）、１．６２−１．７３（３Ｈ，ｍ）、１．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、１．３７（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９３．２。
Figure 0005530422
 （７’Ｓ）−５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−６’，７’−ジヒドロ５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−キナゾリン］−７’−オール
Figure 0005530422
 ２，２−ジアリル−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１４１）
機械的撹拌、添加ポートおよび還流凝縮器を備えた２Ｌ三首フラスコに５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（５０．５３ｇ、４００．５ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）溶液、続いて粉末の炭酸カリウム（１００ｇ）を装入し、５０℃で４時間加熱した。濾過の後、溶媒を真空下で除去し、ＯおよびＣアルキル化生成物の混合物を含む７７．６ｇの油を与えた。この混合物は２ＮＨＣｌ（６００ｍＬ）に投入し、加熱し１時間還流した。冷却の後、酸溶液はジクロロメタンで抽出された。有機層は１０％ＮａＯＨ溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で溶媒を除去すると、油として２，２−ジアリル−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１４１）（３７．４８ｇ、収率４５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．５０（２Ｈ，ｍ）、５．０５−４．９７（４Ｈ，ｍ）、２．６７３（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４３（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１３Ｈｚ，２Ｈ）２．４２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．０３９（ｍ，１Ｈ）、０．９４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ ；フィルム１６９５ｃｍ−１。
Figure 0005530422
 ２，２−ジアリル−３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサノン（１４２）
ＬｉＨＡｌ（ＯｔＢｕ）３（４４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）１ＭのＴＨＦ溶液を、２，２−ジアリル−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１４１）（６．００ｇ、２９ｍｍｏｌ）の低温（０℃）６０ｍＬＴＨＦ溶液に滴下した。３０分間撹拌の後、反応物を低温の５％クエン酸溶液に慎重に注いだ。有機層を分離しＴＨＦを除去して濃縮した。水層はジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで、濃縮して、キャピラリＧＣ分析が示すように、ジオールへの過還元物約２％を含む２，２−ジアリル−３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサノン（１４２）（シス／トランス）の６：１混合物５．８６ｇが得られた。この混合物は、次のステップに直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要異性体の重要シグナル）δ３．６８１（ｄｄ，Ｊ＝１１，５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ ；フィルム３４４０、１７０３ｃｍ−１。
Figure 0005530422
 ２，２−ジアリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルシクロヘキサノン（１４３）
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（ＴＢＤＭＳ）（５．１４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を、２，２−ジアリル−３−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキサノン（１４２）（５．６８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．６４ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の５０ｍＬＤＭＦ溶液に４０℃で添加した。数日後に、反応が７０％の転化率に達し、さらに１．６ｇのＴＢＤＭＳおよび１．５ｇのイミダゾールを添加した。完了してから、溶媒を真空下で除去し、残渣を氷水上に注ぎ、エーテルに抽出した。エーテル層は水、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。濃縮して、異性体の混合物７．６５ｇを得た。一部（５．３ｇ）をヘキサン、続いてジクロロメタンで溶出して、シリカクロマトグラフィーによって精製し、２，２−ジアリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルシクロヘキサノン（１４３）（３．８２ｇ）のシス：トランス異性体の８：１混合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（シス異性体の重要シグナル）δ５．６３（，１Ｈ）、５．５３（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６７１（ｄｄ，Ｊ＝１１，５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５３（，１Ｈ）、２．２４（，１Ｈ）、２．１９（，１Ｈ）、２．０６（，１Ｈ）、１．９８（，１Ｈ）、１．８２（，１Ｈ）、１．６７（，１Ｈ）、１．６０（，１Ｈ）、０．９８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８７（ｓ，９Ｈ）、０．０８３（ｓ，３Ｈ）、０．０４２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ ；（トランス異性体の重要シグナル）δ４．０２８（ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ，０．１Ｈ）、０．９８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．３Ｈ）；フィルム１７０８ｃｍ−１。
Figure 0005530422
 １０−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−８−メチルスピロ［４５］デカ−２−エン−６−オン（１４４）
ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）塩化物（Ｇｒｕｂｂｓ触媒第１世代）（０．１９３ｇ）を２，２−ジアリル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−メチルシクロヘキサノン（１４３）（４．９７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の脱気した５００ｍＬジクロロメタン溶液にアルゴン雰囲気下で添加し、６０時間撹拌した。次いで、その混合物は、２ＮのＮａＯＨ、５％のクエン酸および塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで、真空下で濃縮し４．３７ｇの暗色固体が得られた。シリカクロマトグラフィーによって１：１ヘキサン／ジクロロメタンで溶出して精製し、１０−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−８−メチルスピロ［４５］デカ−２−エン−６−オン（１４４）の９：１シス／トランス混合物３．８８ｇが無色の固体として得られた。融点５６−５９℃。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（シス異性体のシグナル）δ５．５５０（ｄｔ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０８（ｄｍ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８６（ｄｄ，Ｊ＝１１，４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３８（ｄｑ，Ｊ＝１６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３３（ｄｐ，Ｊ＝１７，２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１３，１Ｈ）、２．１１−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０６６（ｍ，１Ｈ）、１．８３３（，１Ｈ）、１．６９４（ｍ，１Ｈ）、１．４２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５，１２．５，１２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２２（ｓ，９Ｈ）、０．０７２（ｓ，３Ｈ）、０．０３１（ｓ，３Ｈ）、０．０２９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ ；フィルム１７１０ｃｍ−１；（トランス異性体の重要シグナル）δ４．０２８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．１Ｈｚ，０．１１Ｈ）、０．９６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．３Ｈ）ｐｐｍ ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９５．１。
Figure 0005530422
 ７’−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−５’−メチル−６，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−キナゾリン］−２’−アミン（１４５）
表題化合物（１４５）は、実施例１に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（１４４）から収率８０％で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４６．１、計算値３４６．２２。
（７’Ｓ）−５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−キナゾリン］−７’−オール（１４０）を、実施例１に記載されたものおよび実施例７２に記載するシリル除去に類似する化学反応を用いて（１４５）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．１０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．６３（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、５．９５−６．０９（１Ｈ，ｍ）、５．７１−５．８３（１Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ）、３．３６−３．４８（４Ｈ，ｍ）、３．２９（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．９１−３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．７０−２．８６（２Ｈ，ｍ）、２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、１．９７−２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．４１（１Ｈ，ｑ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９３．２。
Figure 0005530422
 （７’Ｓ）−５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オール
表題化合物１４６は、実施例１に記載されたものに類似する化学反応を用いて、１４８から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ ｐｐｍ ８．５５（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ）、３．４６−３．５３（４Ｈ，ｍ）、３．４０−３．４６（４Ｈ，ｍ）、２．９９−３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．１２−２．２８（３Ｈ，ｍ）、１．５６−２．０８（７Ｈ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９５．２。
Figure 0005530422
 ２’−アミノ−５’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−キナゾリン］−７’−オール（１４７）
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１３．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、１４５（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に添加し、ＬＣ−ＭＳが完了を示す９０時間室温で撹拌した。真空中で濃縮した後、残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、アルコール１４７（０．７５ｇ）が１Ｈ ＮＭＲおよび逆相ＨＰＬＣ分析に基づいてシスとトランス異性体の８：１の混合物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３２．１．
Figure 0005530422
 ２’−アミノ−５’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オール（１４８）
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に２’−アミノ−５’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−キナゾリン］−７’−オール（１４７）（０．６５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム１０ｗｔ％（乾燥量基準）、活性炭上の湿式Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ（約０．３ｇ（２．８ｍｍｏｌ））の存在下で、１気圧のＨ２で４時間水素化した。次いで、混合物はセライト層を通して濾過し、真空中で濃縮し２’−アミノ−５’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オール（１４８）（０．４６ｇ、収率７０％）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３４．１．
Figure 0005530422
 ５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１、８’−キナゾリン］−７’−オン
表題化合物１４９は、実施例２に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物１５２から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ ｐｐｍ ８．８５（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．９Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．４９−３．５９（４Ｈ，ｍ）、３．４０−３．４９（４Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、２．１３−２．３０（４Ｈ，ｍ）、１．９２−２．１２（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９１．１、計算値３９１．２２。
Figure 0005530422
 ２’−アミノ−５’−メチル−５’，６’−ジヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン（１５０）
２’−アミノ−５’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オール（１４８）（０．４２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液、４−メチルモルホリン４−オキシド（０．５３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０９５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、４Ａモレキュラーシーブ（＜５ミクロン、活性化（約１．８ｇ））と共に、室温で２２時間撹拌した。後処理に際して、混合物はセライトの層を通して濾過し、真空中で濃縮した後の残渣は、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、低純度の２’−アミノ−５’−メチル−５’，６’−ジヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン（１５０）（０．２８ｇ、収率６７％）が無色のフィルムとして得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３２．１．
Figure 0005530422
 ２’−アミノ−６’−ブロモ−５’−メチル−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン（１５１）および２’−アミノ−５’−メチル−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン（１５２）
２’−アミノ−５’−メチル−５’，６’−ジヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン（１５０）（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合溶媒溶液を、臭化銅（ＩＩ）（０．５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１５分間に２等分して加えた）と共に、加熱して９時間還流し、次いで、室温一晩撹拌した。臭化銅（ＩＩ）（０．５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をさらに反応混合物に添加し、混合物は加熱してさらに６時間還流した。臭化銅（ＩＩ）（０．５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をさらに反応混合物に添加し、混合物は加熱してもう一度一晩還流した。後処理に際して、混合物は室温に冷却し、氷を含む飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層は、塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製の残渣は、ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）に溶解し、加熱して２０時間還流した。揮発物を除去した後、残渣はコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２’−アミノ−６’−ブロモ−５’−メチル−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン（１５１）（５７ｍｇ）が淡黄色の固体としておよび２’−アミノ−５’−メチル−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン（１５２）（２０ｍｇ）が得られた。（１５１）として：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３０８．０：（１５２）として：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ８．３８（１Ｈ，ｓ）、５．９７（１Ｈ，ｓ）、５．４１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．８８−２．２２（８Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３０．２。
Figure 0005530422
 （５’Ｒ）−５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−５’，６’−ジヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン
表題化合物１５３は、実施例７３に記載されたものに類似する化学反応を用いて、１５４から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６６（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．４８−３．５６（４Ｈ，ｍ）、３．３７−３．４７（５Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、２．８３−３．０３（４Ｈ，ｍ）、２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．６Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９１．１。
Figure 0005530422
 ２’−アミノ−５’−メチル−５’，６’−ジヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン
表題化合物（１５４）は、実施例７３に化合物１５０のために記載されたものに類似する化学反応を用いて、１４７から調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２３０．２．
Figure 0005530422
 （ラセミ）−４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（１５５）は、実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、８９から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）（ＴＦＡ塩とみなす）δ ｐｐｍ ９．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，２．８Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．９１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．９０（３Ｈ，ｓ）、３．９９（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ）、２．９９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．４，１．６Ｈｚ）、２．９４（６Ｈ，ｍ）、２．３１−２．２４（４Ｈ，ｍ）、２．０６（１Ｈ，ｍ）、１．９９（３Ｈ，ｍ）、１．３１０（３Ｈ，ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８２．４。
Figure 0005530422
 （ラセミ）−４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（１５６）を、実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、８９から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）（ＴＦＡ塩とみなす）δ ｐｐｍ ９．４９（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．９１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．８９（３Ｈ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２，３．６Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．９１（６Ｈ，ｓ）、２．９４（６Ｈ，ｍ）、２．２７−２．２１（４Ｈ，ｍ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．８５（３Ｈ，ｍ）、１．３０（６Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４８３．３。
Figure 0005530422
 （ラセミ）−４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン（１５７）を、実施例２７に記載されたものに類似する化学反応を用いて、８９から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）（ＴＦＡ塩とみなす）δ ｐｐｍ ９．４６（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．９１（１２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．４Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１１．６Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．０６（１Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．４５（６Ｈ，ｄ．Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ，ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４６８．２。
生物学的試験
本発明の化合物の薬理学的特性は、下記に述べるもののようなインビトロアッセイによって確認することができる。
本化合物のＣｄｋ４およびＣｄｋ６の阻害活性を、組み換えのＣｄｋ４／ＣｙｃｌｉｎＤ１またはＣｄｋ６／ＣｙｃｌｉｎＤ３タンパク質複合体を用いて、キナーゼ阻害アッセイで測定する。アッセイにおいて用いるタンパク性基質は網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）である。キナーゼ反応は９６ウェルフィルタプレート（ＭＳＤＶ Ｎ６Ｂ５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）中で行う。キナーゼ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ）で化合物を連続的に希釈し、２．５ｎｇ／ｍＬＣｄｋ４／ＣｙｃｌｉｎＤ１またはＣｄｋ６／ＣｙｃｌｉｎＤ３，２５μＭＡＴＰ，１０μＣｉ／ｍＬ［３３Ｐ］−ＡＴＰ，０．１μｇ／ｍＬＲｂを含有する反応混合物のキナーゼ緩衝液に添加する。この混合物を室温で、１時間温置し、等容積の２０％ＴＣＡでタンパク質を沈殿させる。プレートはメーカーの説明書に従って１０％ＴＣＡで洗浄し、室温で乾燥する。リン酸化されたＲｂの量をＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定する。化合物のＩＣ５０はソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、非線形回帰曲線のあてはめによって決定する。
化合物の細胞活動は細胞系のＤＮＡ合成阻害アッセイで測定する。Ｒｂ陽性（例えばＣｏｌｏ−２０５、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）またはＲｂ陰性（例えばＭＤＡ−ＭＢ−４３６、Ｈ２００９）の癌細胞を３０００−５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルＣｙｔｏｓｔａｒプレート（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（Ｃａｔ＃ ＲＰＮＱ０１６３））に植えつける。化合物の希釈液は細胞に添加する。３７Ｃで２４時間の温置の後、１４Ｃ−チミジンを添加する（０．１μＣｉ／ウェル）。３７Ｃの温置のさらに４８時間後に、細胞のＤＮＡ中への１４Ｃ−チミジンの取り込みをＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。化合物のＩＣ５ＯはソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、非線形回帰曲線のあてはめによって決定する。
化合物のＣｄｋ４またはＣｄｋ６阻害活性はまた、異なるフォーマットのキナーゼアッセイ、例えば、均一時間分解蛍光エネルギー移動（ＨＴＲＦ）アッセイ（Ｊｉａ Ｙ．ら，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００６；３５６：２７３−２８１）または蛍光偏光法（ＦＰ）アッセイ（Ｓｐｏｒｔｓｍａｎ ＪＲ，ら、Ｃｏｍｂ Ｃｈｅｍ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ．２００３；６：１９５−２００）で測定することができる。
本明細書に例示した化合物はアッセイされており、Ｃｄｋ４のＩＣ５０は３．５μｍから０．８ｎｍの範囲を示し、Ｃｄｋ６のＩＣ５０は２．６２μｍから１．１ｎｍと測定した。例示の活性値を次の表５に示す。
Figure 0005530422
製剤
本発明には、１種または複数の無毒性で薬学的に許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では、総称して「担体」材料と称する）、ならびに所望に応じて他の有効成分と共に式Ｉ−ＩＩの活性化合物を含む医薬組成物のクラスも包含される。本発明の活性化合物は、いずれか好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合する医薬組成物の形態で、所期の処置に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、肺投与（吸入噴霧などによって）または血管内投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与によって、従来の薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で投与することができる。
本発明の医薬活性化合物は、従来の製薬法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者への投与向けの医薬を製造することができる。
経口投与の場合、医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態を取ることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む単位製剤の形態で製造する。そのような単位製剤の例は錠剤またはカプセルである。例えばこれらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトまたは他の哺乳動物についての好適な１日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変動し得るものであるが、やはり通常の方法を用いて決定することができる。
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重篤度、投与の経路および頻度、ならびに用いる特定の化合物などの各種因子に依存する。そこで、投与レジメンは大きく変動し得るものであるが、標準的な方法を用いて常法により決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１から約５０ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは約０．０１から約３０ｍｇ／体重ｋｇの１日用量が適切であると考えられる。その１日用量は、１日１から４回で投与することができる。
治療目的の場合に、本発明の活性化合物は通常、指定の投与経路に適した１種または複数の補助剤と組み合わせる。経口投与する場合、化合物は乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、簡便に投与できるように打錠またはカプセル封入することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供することができるように、徐放製剤を含むことができる。
乾癬および他の皮膚状態の場合、１日２から４回、患部領域に本発明の化合物の局所製剤を塗布することが好ましい場合がある。
局所投与に好適な製剤には、皮膚浸透に好適な液体もしくは半液体製剤（例：擦剤、ローション、軟膏、クリームまたはペースト）および眼球、耳または鼻への投与に好適な点滴剤などがある。本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日１から４回投与で、好ましくは１日１回または２回投与で０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成分は製剤の０．００１重量％から１０重量％、例えば１重量％から２重量％含有することができる。ただしそれは１０重量％含有してもよいが、好ましくは５重量％以下、より好ましくは製剤の０．１％から１％である。
軟膏で製剤する場合、パラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に有効成分を用いることができる。あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤でクリームに製剤することができる。所望する場合には、クリーム基剤の水相は例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０重量％含むことができる。この局所製剤は望ましくは、皮膚または他の罹患領域への有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連類縁体などがある。
本発明の化合物は、経皮機器によって投与することもできる。好ましくは経皮投与は、貯留部と多孔性膜型のパッチまたは固体マトリクス型のパッチのいずれかを用いて行う。いずれの場合も活性薬剤は、貯留部またはマイクロカプセルから連続的に膜を通して、被投与者の皮膚または粘膜と接触している活性薬剤透過性接着剤中に送られる。活性薬剤が皮膚を通して吸収される場合、制御された所定流量の活性薬剤が被投与者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能し得る。
本発明の乳濁液の油相は、既知の方法で既知の成分から構成することができる。その相は乳化剤のみを含有することができるが、少なくとも１種類の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。そして、安定剤（複数可）を含むまたは含まない乳濁液（複数可）はいわゆる乳化ロウを構成し、このロウは油および脂肪と共に、クリーム製剤の油状分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤の使用に好適な乳化剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独もしくはロウとの混合、または当業界で周知の他の材料などがある。
医薬乳濁液製剤で使用されると考えられる殆どの油での活性化合物の溶解度が非常に低いので、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の外観特性が得られるか否かに基づいたものとする。従ってクリームは、好ましくは非グリース状で非染色性の洗浄可能な製品であって、チューブその他の容器からの漏出を回避する上で好適な粘稠度を有するものでなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルもしくは分岐エステルの混合物などの直鎖または分岐の１または２塩基アルキルエステルを用いることができる。これらは、必要とされる特性に依存して、単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、白色軟質パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点脂質を用いることができる。
眼球への局所投与に好適な製剤には、有効成分を好適な担体、特に有効成分用の水性溶媒に溶解または懸濁させた点眼液などもある。有効成分は好ましくは、０．５から２０重量％、有利には０．５から１０重量％、特には約１．５重量％の濃度でそのような製剤に存在させる。
非経口投与用の製剤は、水系または非水系の等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態とすることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について言及した１種もしくは複数の担体または希釈剤を用いて、または他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることによって、無菌粉剤または粒剤から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態は、製薬業界で広く公知である。有効成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）などの好適な担体との組成物として、注射によって投与することもできる。
無菌注射製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油を溶媒または懸濁媒体として従来のように用いることができる。このためには、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤で用いることができる。
肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器を用いて投与することができる。
薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができる、および／または保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを行って製剤することができる。このような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有することもできる。
以上の説明は単に本発明を説明するものであって、本発明を開示の化合物に限定するものではない。当業者には明白である改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。
上記の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、本発明についての各種変更および改良を行って、多様な用途および条件に本発明を適合させることができる。
前述の文献、特許、特許出願および刊行物はいずれも、あたかもこれらが本明細書に記載されているように、参照により本明細書にその全内容が組み込まれるものとする。

Claims (38)

  1. 式ＩまたはＩＩ
    Figure 0005530422
     の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物
    ［式中、
    Ａ１およびＡ２は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、ベンゼン、シクロペンタジエン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、２Ｈ−ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾールまたはチアジアゾールを形成し、これらのいずれも、任意に部分的に飽和していても良く、並びにこれらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていても良く、
    ＷおよびＸは独立してＣＨまたはＮであり、
    Ｚは存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲ ３ −であり、
    Ｒ１は−Ｙ−Ｒａであり、ここで
    Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていても良く、
    Ｒａは、複素環、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５であり、
    Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ、独立してアルキルまたはアルケニルであり、そのいずれかは、価数によって許容される場合１個以上のＲｘで任意に置換されていても良く、
    または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、下記式Ａ
    Figure 0005530422
     のスピロ縮合環系を形成し、
    ここで
    Ｍは−ＣＲｄＲｅ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ ３ −であり、
    Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立してＨもしくはＲｘであり、あるいは、隣接する炭素環原子上のＲｂおよびＲｄは、価数によって許容される場合二重結合を任意に形成していても良く、また、隣接する炭素環原子上のＲｄおよびＲｅは価数によって許容される場合二重結合を任意に形成していても良く、
    Ｒ３およびＲ４は各場合、独立して、
    （ｉ）水素または
    （ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル〔これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていても良い〕
    であり、
    または、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されている複素環を形成していても良く、
    Ｒ３＊およびＲ４＊は各場合、独立して、
    （ｉ）水素または
    （ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル〔これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていても良い〕
    であり、
    または、Ｒ３＊およびＲ４＊は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されている複素環を形成していても良く、
    Ｒ５およびＲ５＊は各場合、
    （ｉ）水素または
    （ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル〔これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていても良い〕
    であり、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、ＨまたはＲｘであり、あるいは
    （ｉ）Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、価数によって許容される場合＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ３を形成していても良く、
    （ｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、価数によって許容される場合＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ３を形成していても良く、
    （ｉｉｉ）隣接する環炭素原子上の２個のＲ６基は、価数によって許容される場合二重結合を形成していても良く、
    （ｉｖ）隣接する環炭素原子上のＲ６およびＲ８は、価数によって許容される場合二重結合を形成していても良く、
    Ｒｘは各場合、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５であり、
    ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１個以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊で独立してさらに置換されていても良く、
    ｎは、０、１または２であり、
    ｍは０または１であり、
    ｐおよびｑは独立して、０、１または２であり、並びに
    ｒは、Ｚが存在しない場合、１、２または３であり、またはＺが存在する場合、０、１または２である］。
  2. Ａ１およびＡ２が、これらが結合している環原子と一緒になって、
    Figure 0005530422
    Figure 0005530422
    Figure 0005530422
    を形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒａが、
    （ａ）Ｒ５が、１個以上の−ＯＲ ５ または−ＮＲ ３ Ｒ ４ で任意に独立して置換されているアルキルである、−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；
    （ｂ）Ｒ３およびＲ４が独立して、１個以上の−ＯＲ ５ または−ＮＲ ３ Ｒ ４ で任意に独立して置換されているアルキルである、
    または、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
    Figure 0005530422
     を形成する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４
    から選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、
    Figure 0005530422
     から選択されるスピロ縮合環系を形成する、請求項１に記載の化合物。
  7. 下記式ＩＡ
    Figure 0005530422
     ［式中、ｔは０または１であり、並びに
    ｖは、０、１、２、３または４である］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒａが、
    （ａ）Ｒ５が、１個以上の−ＯＲ ５ または−ＮＲ ３ Ｒ ４ で任意に独立して置換されているアルキルである、−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；
    （ｂ）Ｒ３およびＲ４が独立して、１個以上の−ＯＲ ５ または−ＮＲ ３ Ｒ ４ で任意に独立して置換されているアルキルである、
    または、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
    Figure 0005530422
     を形成する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４
    から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項９に記載の化合物。
  12. Figure 0005530422
     が、
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項７に記載の化合物。
  13. 下記式ＩＢ
    Figure 0005530422
     ［式中、ｔは０または１であり、並びにｖは、０、１、２または３である］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒａが、
    （ａ）Ｒ５が、１個以上の−ＯＲ ５ または−ＮＲ ３ Ｒ ４ で任意に独立して置換されているアルキルである、−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；
    （ｂ）Ｒ３およびＲ４が独立して、１個以上の−ＯＲ ５ または−ＮＲ ３ Ｒ ４ で任意に独立して置換されているアルキルである、
    または、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
    Figure 0005530422
     を形成する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４
    から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  18. Figure 0005530422
     が、
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  19. 下記式ＩＣ
    Figure 0005530422
     ［式中、ｔは０または１であり、並びにｖは、０、１、２または３である］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１が
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒａが、
    （ａ）Ｒ５が、１個以上の−ＯＲ ５ または−ＮＲ ３ Ｒ ４ で任意に独立して置換されているアルキルである、−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；
    （ｂ）Ｒ３およびＲ４が独立して、１個以上の−ＯＲ ５ または−ＮＲ ３ Ｒ ４ で任意に独立して置換されているアルキルである、
    または、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
    Figure 0005530422
     を形成する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４
    から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  24. Figure 0005530422
     が、
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項１９に記載の化合物。
  25. 下記式ＩＤ
    Figure 0005530422
     ［式中、ｔは０または１であり、並びにｖは、０、１、２または３である］
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  26. Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒａが、
    （ａ）Ｒ５が１個以上の−ＯＲ ５ または−ＮＲ ３ Ｒ ４ で任意に独立して置換されているアルキルである−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；
    （ｂ）Ｒ３およびＲ４が独立して、１個以上の−ＯＲ ５ または−ＮＲ ３ Ｒ ４ で任意に置換されているアルキルである、
    または、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
    Figure 0005530422
     を形成する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４
    から選択される、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ１が、
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項２７に記載の化合物。
  30. Figure 0005530422
     が
    Figure 0005530422
     から選択される、請求項２５に記載の化合物。
  31. Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン；
    Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン；
    Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン；
    Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１’−（フェニルカルボニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３−アミン；
    Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３−アミン；
    Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン；
    Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン；
    Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン；
    Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン；
    Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロペンタン］−３−アミン；
    Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロペンタン］−３−アミン；
    Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロブタン］−３−アミン；
    ７−フルオロ−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン；
    ７−フルオロ−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン；
    ７−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン；
    ７−（メチルスルホニル）−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン；
    ３−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−７−カルボニトリル；
    Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，６’−ピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−８’−アミン；
    ４，４−ジメチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；
    ４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；
    Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；
    Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；
    Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；
    Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；
    Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；
    ２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；
    （４Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；
    （４Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；
    ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，５”−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３”−アミン；
    ３’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−４−オール；
    ４，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；
    ４，４−ジメチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；
    ４，４−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；
    Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；
    ４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；
    Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；
    Ｎ−（４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；
    ７，７−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；
    Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピペリジン］−２−アミン；
    Ｎ−（４−（１−ピペリジニル）フェニル）スピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピペリジン］−２−アミン；
    Ｎ−（４−（４−モルホリニル）フェニル）スピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピペリジン］−２−アミン；
    １’−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピペリジン］−２−アミン；
    Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピラン］−２−アミン；
    Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピラン］−２−アミン；
    Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピラン］−２−アミン；
    ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（スピロ［シクロヘキサン−１，９’−インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン］−２’−イルアミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート；
    Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，９’−インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；
    Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロペンタン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；
    ９，９−ジエチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
    Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；
    Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘプタン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；
    Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；
    （３Ｒ）−１−（６−（スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−イルアミノ）−３−ピリダジニル）−３−ピロリジノール；
    ２’−（（４−（１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロヘプタン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン；
    ２’−（（４−（１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン；
    ２’−（（４−（１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロペンタン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン；
    ２’−（（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン；
    ５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−キナゾリン］−７’−オール；
    ５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オール；
    ５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン；
    ５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−５’，６’−ジヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン；
    ４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；
    ４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；および
    ４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン
    から選択される化合物およびこれらの薬学的に許容される塩。
  32. 薬学的に許容される媒体、補助剤または希釈剤と共に、有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  33. 対象の癌を治療するための、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤および様々な薬剤から選択される、少なくとも１種の化合物をさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 対象の腫瘍サイズを低減するための、請求項３２に記載の医薬組成物。
  36. 対象のｃｄｋ４またはｃｄｋ６介在障害を治療するための、請求項３２に記載の医薬組成物。
  37. 対象の腫瘍の転移を低減するための、請求項３２に記載の医薬組成物。
  38. 癌の治療のための薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
JP2011504114A 2008-04-07 2009-04-06 細胞周期阻害薬としてのｇｅｍ−二置換およびスピロ環式アミノピリジン／ピリミジン Expired - Fee Related JP5530422B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12327908P 2008-04-07 2008-04-07
US61/123,279 2008-04-07
PCT/US2009/039678 WO2009126584A1 (en) 2008-04-07 2009-04-06 Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2011516558A JP2011516558A (ja) 2011-05-26
JP2011516558A5 JP2011516558A5 (ja) 2012-05-24
JP5530422B2 true JP5530422B2 (ja) 2014-06-25

Family

ID=40905030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011504114A Expired - Fee Related JP5530422B2 (ja) 2008-04-07 2009-04-06 細胞周期阻害薬としてのｇｅｍ−二置換およびスピロ環式アミノピリジン／ピリミジン

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8389533B2 (ja)
EP (1) EP2278973B1 (ja)
JP (1) JP5530422B2 (ja)
AT (1) ATE531372T1 (ja)
AU (1) AU2009233951B2 (ja)
CA (1) CA2719538C (ja)
MX (1) MX2010010975A (ja)
WO (1) WO2009126584A1 (ja)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP2688887B1 (en) 2011-03-23 2015-05-13 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
WO2013049250A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US20140199728A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
US20160002185A1 (en) 2013-02-19 2016-01-07 Amgen Inc. Cis-morpholinone and other compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
AU2014236812B2 (en) 2013-03-14 2018-03-01 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
ES2657451T3 (es) 2013-04-19 2018-03-05 Incyte Holdings Corporation Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR
MX2016006025A (es) 2013-11-11 2016-12-02 Amgen Inc Terapia de combinacion que incluye un inhibidor mdm2 y uno o mas agentes farmaceuticamente activos adicionales para el tratamiento de canceres.
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
ES2751669T3 (es) 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
KR20230109185A (ko) 2016-06-07 2023-07-19 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
KR102513448B1 (ko) 2016-12-16 2023-03-23 씨스톤 파마슈티컬즈 Cdk4/6 억제제
JP6878615B2 (ja) 2017-03-23 2021-05-26 ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッドＪａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規な複素環式誘導体
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
TWI782056B (zh) * 2017-07-14 2022-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物
AR112797A1 (es) 2017-09-08 2019-12-11 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos
JP2021523118A (ja) 2018-05-04 2021-09-02 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ阻害剤の塩
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
US11090304B2 (en) 2018-05-04 2021-08-17 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076655A1 (en) 2019-10-15 2021-04-22 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023505257A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤の誘導体
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
CN110787163B (zh) * 2019-12-05 2020-06-02 河北医科大学第二医院 一种用于神经保护和促进神经再生的药物组合物及其制剂
WO2021126816A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Amgen Inc. Dosing regimen of a kras g12c inhibitor
CN113880809B (zh) 2020-07-03 2022-10-18 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
KR20220021651A (ko) 2020-08-14 2022-02-22 롬엔드하스전자재료코리아유한회사 유기 전계 발광 화합물, 복수 종의 호스트 재료 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자
CN116018334A (zh) 2020-09-01 2023-04-25 弗门尼舍有限公司 制备3-(环己-1-烯-1-基)丙醛衍生物的方法
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1168290A (en) 1964-08-27 1969-10-22 Allen & Hanburys Ltd Novel Heterocyclic Compounds
IT1153216B (it) 1981-10-16 1987-01-14 Schering Ag Procedimento per la preparazione di composti cianoeterociclici
US6498163B1 (en) 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
CA2386955A1 (en) 1999-11-22 2001-05-31 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
BR0109056A (pt) 2000-03-06 2003-06-03 Warner Lambert Co Inibidores da cinase de tirosina de 5-alquilpirido[2,3-d]pirimidinas
NZ521386A (en) 2000-03-15 2004-06-25 Aventis Pharma Gmbh Substituted beta-carbolines with lkB-kinase inhibiting activity
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001267852B2 (en) 2000-06-30 2006-01-19 Msd K.K. Novel pyrazinone derivatives
DE60138140D1 (de) * 2000-10-31 2009-05-07 Aventis Pharma Inc Acyl- und sulfonylderivative 6,9-disubstitutierter 2-(trans-1,4-diaminocyclohexyl)-purine und ihre verwendung als antiproliferative mittel
WO2002076396A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
NZ534069A (en) 2002-01-22 2007-03-30 Warner Lambert Co 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones to be used to treat neurodegenerative disorders, viruses and cancer
WO2003062246A1 (en) 2002-01-22 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc 2-thia-1,6,8-triaza-naphtalene-2,2-dioxides as cdk inhibitors
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US7563798B2 (en) 2002-09-04 2009-07-21 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
BRPI0406809A (pt) 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
CA2526578C (en) 2003-05-22 2012-01-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyrazolo-quinazoline derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
NZ544609A (en) 2003-07-11 2008-07-31 Warner Lambert Co Isethionate salt of 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one
WO2005042498A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Neurogen Corporation 4-amino (aza) quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists
GB0329214D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2555724A1 (en) 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
GB0403606D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Novartis Ag Organic compounds
ATE407119T1 (de) * 2004-02-24 2008-09-15 Glaxo Group Ltd Pyridinderivate und deren verwendung als modulatoren des cb2-rezeptors
CA2561516A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
EP1753428A4 (en) 2004-05-14 2010-09-15 Abbott Lab INHIBITORS OF KINASES AS THERAPEUTIC AGENTS
AU2005251735A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
JP2008501677A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 ファイザー・プロダクツ・インク 異常な細胞増殖を治療する方法
EP1786817A1 (de) 2004-08-26 2007-05-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Pteridinone als plk (polo like kinase) inhibitoren
US7906528B2 (en) 2004-10-05 2011-03-15 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
JP2008515982A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 高眼圧症を治療するための眼科組成物
US20060142312A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Inc C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones
ES2411975T3 (es) 2005-01-14 2013-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Pirimidinas heterocíclicas anilladas de 5 miembros como inhibidores de cinasas
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JP2008542433A (ja) 2005-06-09 2008-11-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＣＤＫ−１インヒビターとしてのα−カルボリン
JP2009504755A (ja) 2005-08-19 2009-02-05 シェーリング コーポレイション 治療剤としての縮合三環式ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト
CA2619365A1 (en) 2005-08-22 2007-03-01 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
JP5152922B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の使用およびプロテインキナーゼを阻害する方法
US7855194B2 (en) * 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
KR101432316B1 (ko) 2006-04-12 2014-08-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 증식성 장애의 치료를 위한 단백질 키나제 ｐｌｋ1 억제제로서의 4,5-디히드로-［1,2,4］트리아졸로［4,3-ｆ］프테리딘
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
EP2026805A1 (en) 2006-05-08 2009-02-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of diazole derivatives for cancer treatment
US7893058B2 (en) 2006-05-15 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
US20070270362A1 (en) 2006-05-18 2007-11-22 The University Of Washington Methods and compositions for prevention or treatment of inflammatory-related diseases and disorders
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
US8242116B2 (en) 2006-06-26 2012-08-14 Ucb Pharma S.A. Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors
EP2069344A2 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Pfizer Products Inc. Synthesis of 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
CA2664358A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
JP2010513317A (ja) 2006-12-14 2010-04-30 パナシー ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド サイクリン依存性キナーゼの阻害による神経保護方法
CN101631786A (zh) 2006-12-20 2010-01-20 先灵公司 新颖的jnk抑制剂
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
US20090030005A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Amgen Inc. Combinations for the treatment of cancer
US7982035B2 (en) 2007-08-27 2011-07-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
PE20091195A1 (es) 2007-11-07 2009-08-06 Schering Corp Nuevos moduladores de los puntos de control del ciclo celular y su uso en combinacion con inhibidores de quinasa de punto de control
WO2009061345A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy
MX2010006457A (es) 2007-12-19 2010-07-05 Amgen Inc Compuestos fusionados de piridina, pirimidina y triazina como inhibidores de ciclo celular.
EP2235211A1 (en) 2007-12-28 2010-10-06 Ipsogen Breast cancer expresion profiling
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010010975A (es) 2010-11-01
EP2278973B1 (en) 2011-11-02
EP2278973A1 (en) 2011-02-02
CA2719538C (en) 2014-03-18
AU2009233951A1 (en) 2009-10-15
US20110097305A1 (en) 2011-04-28
ATE531372T1 (de) 2011-11-15
US8389533B2 (en) 2013-03-05
WO2009126584A1 (en) 2009-10-15
CA2719538A1 (en) 2009-10-15
AU2009233951B2 (en) 2014-02-27
JP2011516558A (ja) 2011-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5530422B2 (ja) 細胞周期阻害薬としてのｇｅｍ−二置換およびスピロ環式アミノピリジン／ピリミジン
US8980903B2 (en) Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
ES2543569T3 (es) Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
US9340549B2 (en) Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
KR101140474B1 (ko) 간세포 성장 인자 수용체의 억제제로서 유용한 융합된 헤테로시클릭 유도체 및 사용 방법
KR20100129274A (ko) 융합된 헤테로시클릭 유도체 및 ｃ-ｍｅｔ 억제제로서의 사용 방법
US8691838B2 (en) Heterocycles as protein kinase inhibitors
ES2372043T3 (es) Aminopiridinas/pirimidinas espirocíclicas y gem-disustituidas como inhibidores del ciclo celular.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120329

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120329

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140204

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140212

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140304

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140408

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140418

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5530422

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees