KR102513448B1 - Cdk4/6 억제제 - Google Patents

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KR102513448B1
KR102513448B1 KR1020197020372A KR20197020372A KR102513448B1 KR 102513448 B1 KR102513448 B1 KR 102513448B1 KR 1020197020372 A KR1020197020372 A KR 1020197020372A KR 20197020372 A KR20197020372 A KR 20197020372A KR 102513448 B1 KR102513448 B1 KR 102513448B1
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Abstract

CDK4/6 억제제로서의 일련의 화합물로서, 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체, 이들을 포함한 약학적 조성물 및 암 치료용 약물의 제조방법에서의 응용을 개시하였다.

Description

CDK4/6 억제제
관련된 출원의 상호참조
본 출원은 2016년 12월 16일에 제출된 중국특허출원 CN201611170508.1 및 2017년 09월 04일에 제출된 중국특허 출원 CN 201710787583.0의 우선권을 주장하며, 그 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 일련의 CDK4/6 억제제의 화합물에 관한 것으로, 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체, 이들을 포함한 약학적 조성물 및 암 치료용 약물의 제조방법에서의 이의 응용을 공개하였다.
세포주기는 전 단계의 유사분열의 끝에서 다음 단계 유사분열의 끝까지의 정상적인 연속분열 세포의 연속적인 동적 과정을 의미한다. 포유류의 세포주기는 G1기(DNA 합성전기), S기(DNA 합성기), G2기(DNA 합성후기) 및 M기(유사분열기)의 4 단계로 이루어진다. M기 직후에 세포질분열이 일어나 두 개의 딸세포가 형성된다. 세포주기분열에 의해 생성된 신생 세포는 다시 세포주기에 진입하지만 G1 후기의 어느 시점(제한점 또는 R 지점이라고 함)에는 세포주기의 순환에 계속 참여할지 또는 활성화된 증식상태를 벗어나 정지(G0)상태로 전환할지에 대해 세포주기 조절 메커니즘이 세포의 최종 운명을 결정하게 된다. 세포주기의 조절은 주로 사이클린 의존성 키나제(cyclin dependent kinase: CDK)라고도 불리는 일련의 세린/트레오닌 키나제에 의해 영향을 받고 그들은 서로에 대응하는 서브유닛 사이클린(cyclins)과 결합하여 세포주기를 조절하는 목적을 달성한다. 지금까지 최소한 10개의 사이클린 의존성 키나제(CDK)와 15개의 사이클린(cyclins)이 동정되었다. CDK1은 사이클린 A 또는 B와 짝을 이루고; CDK2는 사이클린 A 또는 E와 짝을 이루며; CDK3은 일종의 알려지지 않은 사이클린과 짝을 이루고; CDK4는 사이클린 D(1-3)와 짝을 이루며; CDK5는 사이클린 D 또는 p35Nck5A와 짝을 이루고; CDK6은 사이클린 D와 짝을 이루며; CDK7은 사이클린 H와 짝을 이루고; CDK8은 사이클린 C와 짝을 이루며; CDK9는 사이클린 T와 짝을 이루며 사이클린-CDK 복합체를 형성할 수 있다.
암세포의 비정상적인 증식과 정상세포주기 장애는 모든 종류 암의 일반적인 특징이다. 이 때문에 세포주기의 핵심 조절인자의 억제제는 이미 매력적인 새로운 항 종양 표적이 되었다. 세포주기의 G1기 초기에, CDK4/6과 사이클린 D로 형성된 복합체는 세포외성장인자에 의해 활성화되고 이 활성화된 복합체는 망막아세포종단백질(RB)을 인산화시킬 수 있으며, 따라서 인산화되지 않은 상태에서 단단히 결합 된 전사인자 E2F가 방출되고 E2F는 활성화되어 더 한층 전사가 촉진되면서 세포주기는R 지점을 건너가 G1 단계에서 S 단계로 진행된다. R 지점을 지나면, 다른 사이클린이 차례로 활성화되어 전체 세포주기의 진행을 조절할 수 있다. 예하면 사이클린 E는 CDK2에 결합하여 세포가 S기로의 진입을 조절하고; 사이클린 A는 CDK2에 결합하여 S기의 진행을 조절 한 다음 G2기에서 사이클린 A는 CDK1에 결합하고; 마지막으로 사이클린 B가 CDK1에 결합하여 세포가 유사분열 단계로 진입하는 것을 조절한다. CDK4/6과 사이클린 D가 형성한 복합체는 세포주기 조절의 핵심 "마스터 스위치"이며, CDK4/6을 억제하여 Cyclin D-CDK4/6 복합체 형성을 차단함으로써 세포주기가 G1 기에서 S 기로의 진행을 막아, 종양 증식을 억제하는 목표에 도달할 수 있기 때문에 CDK4/6은 중요한 항암 표적이 되었다.
최근 몇 가지 CDK4/6 소분자 억제제는 이미 암치료를 위한 임상연구 단계에 들어갔으며, 이들은 단독투여 또는 병용투여이다. 2상 임상시험 PALOMA-1의 중간 데이터를 기반으로 FDA는2015 년 2 월에 Palbociclib의 상장 요청을 승인하고 레트로졸(Letrozole)과의 병용요법으로 ER 양성/HER2 음성 폐경후 전이성 유방암의 1차 치료제로 사용했고 비소세포폐암(Non-small cell lung cancer)의 치료에서 Palbociclib에 대한 연구도 임상 3상에 있다. 또한 3상 임상시험 MONALEESA-2의 연구결과를 바탕으로 미국 FDA는 2016년 8월, CDK4/6 억제제 리보시클립(Ribociclib)(LEE-011)의 획기적인 요법을 승인하였으며, 레트로졸과 병용투여하여 말기 또는 전이성 HR+(호르몬수용체양성)/HER2-(인간상피세포증식인자 수용체 2형) 음성 유방암의 1차 치료제로 사용될 수 있다. 미국 릴리사(Lilly)의 CDK4/6 억제제 아베마시클립(Abemaciclib)(LY2835219)도 3상 임상시험 MONARCH 2 단계이며 2017년 상반기에 MONARCH 2의 최종 임상시험 결과를 기대하고 있다. 이들 저분자 헤테로사이클릭화합물(Heterocyclic compound)은, 유방암의 치료에 사용 될 뿐만 아니라, 임상면에서 다양한 종의 암의 치료에도 사용될 수 있으며 WO2014128588, WO2012018540, WO2011124034, WO2011130232, WO2010075074, WO2009126584, WO2008032157, WO2005094830, WO2005117980, WO2003062236 등 특허를 포함하고 있다.
Figure 112019071508500-pct00001
암 및 기타 질병의 치료를 위한 CDK4/6 억제제 개발에 많은 노력을 했지만, 지금까지는 이 표적에 대한 약물 팔보시클립(Palbociclib)만 시장에 나와있으며, 적응증은 ER 양성/HER2 음성인 폐경후 전이성 유방암뿐이다. CDK4 / 6 억제제의 폐암에 대한 임상연구가 3상 임상까지 진행되었지만 아직 약물이 시장에 나오지 않았으므로 폐암을 비롯한 다양한 종의 암을 치료할 수 있는 새롭고 안전하며 효과적인 CDK4/6 억제제의 개발이 시급하다. 반면 팔보시클립(Palbociclib)은 마케팅 승인을 받았지만 뇌에 대한 침투성이 좋지 않아 혈관-뇌 장벽(Blood Brain Barrier, BBB)을 통과하기 어렵고 뇌에 전이된 암을 치료할 수 없다는 문헌이 보고되었다.
한 측면에서, 본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체를 제공하고,
Figure 112019071508500-pct00002
상기 식에서,
R1은 H로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3 알킬기(alkyl group), C1-3 헤테로알킬기(heteroalkyl group),
Figure 112019071508500-pct00003
로부터 선택되고;
R2는 각각 독립적으로 H, OH, CN, 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-5 알킬기, C1-5 헤테로알킬기, C3-6 사이클로알킬기(Cycloalkyl group), 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기(heterocycloalkyl group)로부터 선택되며;
고리 A는 4 내지 11원 헤테로사이클로알킬기이며;
고리 B는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C3-6 사이클로알킬기, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 페닐기, 5 내지 6 원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
R은 할로겐, OH, CN, NH2, NO2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-3 알킬기, C1-3 헤테로알킬기로부터 선택되며;
R'은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2로부터 선택되고;
여기서, C1-3 헤테로알킬기, C1-5 헤테로알킬기, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 11 원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 6 원 헤테로아릴기에서 "헤테로"는 각각 독립적으로 N,-O-,-S-,-NH-,-(C=O)-,-(S=O)-,-(S=O)2-로부터 선택되며;
상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 F, Cl, Br, OH, CN, NH2, CH3, CH3CH2, CH3O, CF3, CHF2, CH2F로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R 에 의해 치환된 CH3, CH3CH2, CH3(C=O)-,
Figure 112019071508500-pct00004
로부터 선택되고, R 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 해결수단에 있어서, 상기 R1은 CH3, CHF2, CH3(C=O)-,
Figure 112019071508500-pct00005
Figure 112019071508500-pct00006
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리 B는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된, 사이클로부틸기(cyclobutyl group), 사이클로펜틸기(cyclopentyl group), 사이클로헥실기(cyclohexyl group), 페닐기로부터 선택되고, R 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리 B는 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 페닐기로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 각각 독립적으로 H, OH, CN, F, Cl로부터 선택되거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 R로 치환된 CH3,
Figure 112019071508500-pct00007
Figure 112019071508500-pct00008
옥세타닐기(oxetanyl group), 피페라지닐기(piperazinyl), 모르폴리닐기(morpholinyl)로부터 선택되며, R 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 각각 독립적으로 H로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3,
Figure 112019071508500-pct00009
Figure 112019071508500-pct00010
로부터 선택되고, R및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 각각 독립적으로 H, CH3,
Figure 112019071508500-pct00011
Figure 112019071508500-pct00012
,
Figure 112019071508500-pct00013
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리 A는 5 내지 9 원 헤테로사이클로알킬기이며 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서，상기 구조단위
Figure 112019071508500-pct00014
는
Figure 112019071508500-pct00015
Figure 112019071508500-pct00016
Figure 112019071508500-pct00017
로부터 선택되고, R2 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서 , 상기 구조단위
Figure 112019071508500-pct00018
는
Figure 112019071508500-pct00019
Figure 112019071508500-pct00020
Figure 112019071508500-pct00021
로부터 선택되고, R2 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서，상기 구조단위
Figure 112019071508500-pct00022
는
Figure 112019071508500-pct00023
Figure 112019071508500-pct00024
Figure 112019071508500-pct00025
로부터 선택되고, R2 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서，상기 구조단위
Figure 112019071508500-pct00026
는
Figure 112019071508500-pct00027
Figure 112019071508500-pct00028
Figure 112019071508500-pct00029
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서，상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체는
Figure 112019071508500-pct00030
Figure 112019071508500-pct00031
로부터 선택되고,
여기서, R2, R과 고리 A는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서，상기 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체는
Figure 112019071508500-pct00032
로부터 선택되고,
여기서, R1과 R2는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서，상기 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체는
Figure 112019071508500-pct00033
로부터 선택되며,
여기서, R2는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서 R1은 H로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 3알킬기, C1- 3헤테로알킬기로부터 선택되고; R2는 각각 독립적으로H, OH, CN, 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 선택적으로1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1- 5알킬기, C1- 5헤테로알킬기, C3- 6사이클로 알킬기, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되며;
고리 A는 4 내지 11원 헤테로사이클릭기(Heterocyclic group)로부터 선택되고;
고리 B는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C3- 6사이클로알킬기, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬기, 페닐기, 5 내지 6 원 헤테로아릴기로부터 선택되며;
R은 할로겐, OH, CN, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기로부터 선택되며;
R'은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2로부터 선택되며;
상기 C1-3 헤테로알킬기, C1-5 헤테로알킬기, 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 11 원 헤테로 사이클릭기, 5 내지 6 원 헤테로아릴기에서 "헤테로"는 각각 독립적으로 N,-O-, =O,-S-,-NH-,-(C=O)-,-(S=O)-,-(S=O)2-로부터 선택되고;
상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 F, Cl, Br, OH, CN, NH2, CH3, CH3CH2, CH3O, CF3, CHF2, CH2F로부터 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3, CH3CH2, CH3(C=O)로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 CH3, CHF2, CH3(C=O)로부터 선택되며, R 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리 B는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐로부터 선택되며, R 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리 B는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐로부터 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서，상기 R2는 H, OH, CN, F, Cl로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3,
Figure 112019071508500-pct00034
Figure 112019071508500-pct00035
옥세타닐, 피페라지닐, 모르폴리닐로부터 선택되며, R 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R2는 H로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 CH3,
Figure 112019071508500-pct00036
Figure 112019071508500-pct00037
로부터 선택되며, R 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서，상기 R2는 H, CH3,
Figure 112019071508500-pct00038
Figure 112019071508500-pct00039
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서，상기 고리 A는
Figure 112019071508500-pct00040
Figure 112019071508500-pct00041
로부터 선택되며, m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2로부터 선택되고; X는 각각 독립적으로 CH2, NH 또는 O로부터 선택되고, Y는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 고리 A는
Figure 112019071508500-pct00042
Figure 112019071508500-pct00043
Figure 112019071508500-pct00044
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112019071508500-pct00045
는
Figure 112019071508500-pct00046
Figure 112019071508500-pct00047
Figure 112019071508500-pct00048
로부터 선택되고, R2 및 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112019071508500-pct00049
는
Figure 112019071508500-pct00050
Figure 112019071508500-pct00051
Figure 112019071508500-pct00052
Figure 112019071508500-pct00053
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물은
Figure 112019071508500-pct00054
로부터 선택되고,
여기서, R2, 고리 A는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물은
Figure 112019071508500-pct00055
로부터 선택되고,
여기서, R2는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서，상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이성질체는
Figure 112019071508500-pct00056
Figure 112019071508500-pct00057
Figure 112019071508500-pct00058
Figure 112019071508500-pct00059
로부터 선택된다.
본 발명의 다른 일부 해결수단은 상기 변량을 임의로 조합한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 서술된 임의의 한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능 한 염 또는 이의 이성질체와 약학적으로 허용가능 한 담체를 포함한 일종의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능 한 염 또는 이의 이성질체 또는 상기 서술된 약학적 조성물이 암 치료용 약물의 제조 중에서의 응용을 제공한다.
정의 및 설명
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적인 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모늄 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 질산(Nitric acid), 탄산(Carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소기(Monohydrogen phosphate), 인산이수소기(Dihydrogen phosphate group), 황산(Sulfuric acid), 황산수소기(Hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(Hydroiodic acid), 아인산염(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(Maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(Succinic acid), 수베린산(Suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델린산(Mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(Glucuronic acid)과 같은 유기산의 염을 더 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19(1977)을 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
바람직하게, 통상적인 방식으로 염과 염기 또는 산을 접촉시키는 것으로 모체 화합물을 다시 분리시켜 화합물의 중성 형식을 재생시킨다. 화합물의 모체 형식과 이의 여러 가지 염의 형식의 상이한 점은 극성 용매에서의 용해도의 차이와 같은 일부 물리적 성질에 있다.
본문에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염”은 산 부가염 또는 염기 부가염의 방식으로 상기 모체 화합물을 수식하는 본 발명 화합물의 유도체에 속한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 구현예로 아민과 같은 염기성 기의 무기산 또는 유기산염, 카르복실산(carboxylic acid)과 같은 산기의 알칼리금속 또는 유기염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염으로 무독성의 무기산 또는 유기산으로 형성된 염과 같은 통상적인 무독성의 염 또는 모체 화합물의 4급암모늄염(quaternary ammonium salt)을 포함한다. 통상적인 무독성의 염은 무기산 및 유기산으로 유도된 염을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 상기 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-하이드록시에탄술폰산(2-hydroxyethanesulfonic acid), 아세트산, 아스코르빈산(ascorbic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 탄산수소이온, 탄산, 구연산, 에데트산(edetic acid), 에탄디술폰산(ethane disulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루코헵토오스(glucoheptose), 글루콘산(gluconic acid), 글루타민산(glutamic acid), 글리콜산(glycollic acid), 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산염(hydriodate), 히드록실기(hydroxyl group), 하이드록시나프탈렌(hydroxynaphthalene), 이세티온산(isethionic acid), 락트산, 유당, 도데실술폰산(dodecyl sulfonic acid), 말레산, 말산(malic acid), 만델린산, 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 질산, 옥살산(oxalic acid), 팜산(pamoic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 인산, 폴리갈락토스알데히드(polygalactosaldehyde), 프로피온산, 살리실산(salicylic acid), 스테아린산(stearic acid), 엽산칼슘(calcium folinate), 숙신산, 술파민산(sulfamic acid), p-아미노벤젠술폰산(p-aminobenzenesulfonic acid), 황산, 탄닌(tannin), 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다. 일반적으로, 바람직하게는 에테르(Ether), 에틸아세테이트(Ethyl acetate), 에탄올(Ethanol), 이소프로판올(Isopropanol) 또는 아세토니트릴(Acetonitrile) 등 비수성 매질이다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리적 조건 하에서 용이하게 화학 변화를 일으켜 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형식을 포함하는 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식과 비용매화의 형식은 동등하며, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 구비할 수 있다. 라세미체, 부분입체이성질체, 기하적 이성질체와 단일 이성질체는 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선결합
Figure 112019071508500-pct00060
과 쐐기형 점선 결합
Figure 112019071508500-pct00061
으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직형 실선결합
Figure 112019071508500-pct00062
과 직형 점선결합
Figure 112019071508500-pct00063
으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타내고, 물결모양선
Figure 112019071508500-pct00064
으로 쐐기형 실선결합
Figure 112019071508500-pct00065
또는 쐐기형 점선결합
Figure 112019071508500-pct00066
을 나타내고, 또는 물결모양선
Figure 112019071508500-pct00067
으로 직형 실선결합
Figure 112019071508500-pct00068
과 직형 점선결합
Figure 112019071508500-pct00069
을 나타낸다.
본문에서 서술된 화합물은 올레핀계 이중 결합 또는 기타 기하적 비대칭 중심을 포함하고, 달리 규정되지 않는 한, 이들은 E, Z 기하적 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형식은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스(Cis) 및 트랜스(trans)이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "거울상이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하적 이성질체"계는 이중결합 또는 고리모양의 탄소원자 단일결합이 자유롭게 회전할 수 없기 때문에 발생한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "부분입체이성질체"는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, "(D)" 또는 "(+)"는 우선, "(L)" 또는 "(-)"는 좌선, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미체를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정적인 것이 존재할 수 있다. 다른 설명이 없으면, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형식"은 실온에서 서로 다른 기능성 이성질체는 동적 평형상태에 있으며 서로 빠르게 전화될 수 있음을 나타낸다. 호변 이성질체가 가능할 경우(용액중에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예컨대, 양성자 호변 이성체((proton tautomer)(양성자 전이 호변 이성질체(prototropic tautomer)로도 알려짐)는 케토-에놀이성질화(Keto-enol isomerization) 및 이민-엔아민이성질화(Imine-enamine isomerization)과 같은 양성자 전달에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합전자의 재 조합으로 상호 전환을 진행한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 실시예는 펜탄-2,4-디온(pentane-2,4-dione)과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온(4-hydroxypent-3-en-2-one) 두 가지 호변 이성질체 간의 호변이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "일종의 이성질체가 풍부하게 함유된", "이성질체가 풍부한", "일종의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 여기서 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며 이 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예컨대, 여기서 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고 다른 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의(R)-및(S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는,분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(Carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피방법(Chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피방법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민(amine)으로 카바메이트(carbamate)를 생성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화(duterated) 약물을 형성 할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체”는 본 발명의 유효량의 활성 물질을 전달할 수 있고, 활성 물질의 생물 활성을 간섭하지 않으며 숙주 또는 환자에 독성이 없고 부작용이 없는 임의의 제제 또는 대표적인 담체로 물, 오일, 야채 및 미네랄, 크림기제, 세제기제, 연고기제 등을 포함하는 담체 매질을 지칭한다. 이러한 기제로 현탁제, 접착제, 경피 촉진제 등을한다. 이들의 제제는 화장품분야 또는 국소 약물분야의 기술자들에게 주지된 바와 같다. 담체의 기타 정보에 관련하여 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins(2005)를 참조할 수 있고, 해당 문헌의 내용은 인용하는 방식을 통해 본문에 병합된다.
약물 또는 약리학적 활성제에 대하여, 용어 "유효량” 또는 "치료 유효량”은 독성이 없지만 충분히 예기된 효과에 도달할 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 용량을 지칭한다. 본 발명에서의 경구 투여 제형에 있어서, 조성물에서 활성 물질의 "유효량”은 상기 조성물에서 다른 활성 물질과 병용될 경우 예기된 효과에 도달하기 위한 사용량을 지칭한다. 유효량의 확정은 사람에 따라 다르고, 수용체의 연령과 일반적인 상황에 따라 다르며, 구체적인 활성 물질에 따라서도 다르므로, 사례에서 적합한 유효량은 당업자에 의해 통상적인 시험으로 확정될 수 있다.
용어 "활성 성분”, "치료제”, "활성 물질” 또는 "활성제”는 표적 문란, 질환 또는 병증을 효과적으로 치료할 수 있는 화학적 실체이다.
“선택적” 또는 "선택적으로”는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아님을 지칭한다.
용어 "치환된”은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉=O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된”은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두 개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다.
하나의 치환기의 결합이 하나의 고리의 두 개의 원자에 교차 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 열거된 치환기에서 어느 하나의 원자에 의해 화학 구조 일반식에 포함되지만 구체적으로 언급되지 않은 화합물에 연결되는 것을 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다. 예를 들어, 구조 단위
Figure 112019071508500-pct00070
또는
Figure 112019071508500-pct00071
는 사이클로헥실기(Cyclohexyl group) 또는 클로헥사디엔(Cyclohexadiene)의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있는 것을 나타낸다.
상기 나열된 연결 라디칼은 결합 방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를 들어
Figure 112019071508500-pct00072
에서 연결된 라디칼 L은-M-W-이고, 이 때,-M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure 112019071508500-pct00073
를 형성할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여
Figure 112019071508500-pct00074
를 형성할 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로”는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유한 원자단을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S,-C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) ,-S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된-C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, "사이클로"는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기(cycloalkenyl group), 헤테로사이클로알케닐기(heterocycloalkenyl group), 사이클로알키닐기(cycloalkynyl group), 헤테로사이클로알키닐기(heterocycloalkynyl group), 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 이른바 고리는 단일 고리, 병합 고리(Bicyclo), 스피로 고리, 앤드 고리 또는 브릿지 고리이다. 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, "5 내지 7 원 고리"는 5 내지 7 개의 원자가 에둘러 배열된 것을 의미한다. 다른 설명이 없으면, 상기 고리는 선택적으로 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 따라서, "5 내지 7 원 고리”는 예를 들어 페닐기, 피리딘과 피페리디닐기(Piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 "5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬기 고리”는 피리딜기와 피페리디닐기를 포함하지만 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 "고리”는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 더 포함하고, 여기서의 각각의 "고리”는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로사이클로(heterocyclo)" 또는 "헤테로사이클로기(heterocyclo group)"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유한 안정적인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된(방향족의) 것일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로사이클로 고리는 하나의 벤젠 고리에 축합되어 이중 고리를 형성할 수 있다. 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 상기 헤테로사이클로는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본문에서 서술되는 헤테로사이클로는 탄소 부위 또는 질소 부위에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클로에서의 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "방향족헤테로사이클로기” 또는 "헤테로아릴기”는 안정적인 5 원, 6 원, 7 원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7 원, 8 원, 9 원 또는 10 원 이중 고리 헤테로사이클로기의 방향족 고리를 의미하고, 이는 탄소 원자와 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다.(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클로 상의 S와 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리도 헤테로사이클로의 정의에 포함될 수도 있다. 하나 또는 다수의 원자(즉 C, O, N 또는 S)가 두 개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결될 경우 브릿지 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지 고리로 하나의 탄소 원자, 두 개의 탄소 원자, 하나의 질소 원자, 두 개의 질소 원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 브릿지는 단일 고리를 삼중 고리로 항상 전환시킨다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리에서 고리 상의 치환기는 브릿지 상에 나타날 수도 있다.
헤테로사이클로 화합물의 구현예로 아크리디닐기(acridinyl group), 아조시닐기(azocinel group), 벤조이미다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조메트캅토푸라닐기(benzomethapfuranyl group), 벤조메르캅토페닐기(benzomaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닐기(benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸기(benzotriazole group), 벤조테트라졸릴기(benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(benzoisooxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴기(benzoimidazolyl group), 카르바졸릴기(carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기(carboline group), 벤조디히드로피라닐기(benzodihydropyranyl group), 크로멘(chromene), 신놀리닐기, 데칼히드로퀴놀릴기, 2H, 6H-1, 5,2-디티아지닐기(2H, 6H-1, 5,2-dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(furanyl group), 푸라자닐기(furazanyl group), 이미다졸리디닐기(Imidazolidinyl group), 이미다졸리닐기(imidazolinyl group), 이미다졸릴기, 1H-인다졸릴기, 인돌알케닐기(indolealkenyl group), 디히드로인돌릴기(dihydroindolyl group), 인돌리진닐기(indolizininyl group), 인돌릴기(indolyl group), 3H-인돌릴기, 이소벤조푸라닐기(isobenzofuranyl group), 이소인돌릴기(isoindolyl group), 이소디히드로인돌릴기(isodihydroindolyl group), 이소퀴놀릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기(methylene dioxyphenyl group), 모르폴리닐기(morpholinyl group), 나프티리디닐기(naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀리닐기(octahydroisoquinoline group), 옥사디아졸릴기(oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기(oxazolidinyl group), 옥사졸릴기, 옥시인돌릴기(oxyindolyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기(phenanthrolinyl group), 페나진(phenazine), 페노티아진(phenothiazine), 벤조크산티닐기(benzoxanthinyl group), 페녹사지닐기(phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(phthalazinyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 피페리디닐기, 피페리디노닐기(piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기, 피페로닐기(piperonyl group), 프테리디닐기(pteridinyl group), 푸리닐기(purinyl group), 피라닐기(pyranyl group), 피라지닐기(pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(pyrazolidinyl group), 피라졸리닐기(pyrazolinyl group), 피라졸릴기, 피리다지닐기(pyridazinyl group), 피리도옥사졸릴기(pyridooxazolyl group), 피리도이미다졸릴기(pyridoimidazolyl group), 피리도티아졸릴기(pyridothiazolyl group), 피리딜기, 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-pyrrolyl group), 피롤릴기(pyrrolyl group), 퀴나졸리닐기(quinazolinyl group), 퀴놀릴기, 4H-퀴놀리지닐기(4H-quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸릴기(tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-thiadiazolyl group), 티안트레닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴티오페닐기(isothiazolylthiophenyl group), 티에노옥사졸릴기(thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(thienothiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(thienoimidazolyl group), 티에닐기(thienyl group), 트리아지닐기(triazinyl group), 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,5-트리아졸릴기, 1,3,4-트리아졸릴기 및 크산테닐기(xanthianyl group)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합 고리와 스피로 고리 화합물을 더 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "탄화수소기(hydrocarbon group)" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(alkynyl group), 아릴기 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지 쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기), 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일 치환, 이 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1 가(예를 들어 메틸기), 2 가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있으며, 2 가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소 원자(예를 들어 C1 내지 C12는 1 개 내지 12 개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12으로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. "탄화수소기”는 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 탄화수소기는 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기는 벤젠, 나프탈렌과 같은 6 내지 12 원의 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 "탄화수소기”는 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(isobutyl group), sec-부틸기(sec-butyl group), 이소부틸기, 사이클로헥실기,(사이클로헥실)메틸기, 사이클로프로필메틸기(cyclopropylmethyl group), 및 n-펜틸기(n-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기(vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(butenyl group), 크로틸기(crotyl group), 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디에닐기)(2-(butadienyl group)), 2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(ethynyl group), 1-프로피닐기(1-propinyl group) 및 3-프로피닐기(3-propinyl group), 3-부티닐기(3-butynyl group), 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로탄화수소기” 또는 이의 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기(heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(heteroalkynyl group), 헤테로아릴기 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 일부 실시예에서, 용어 "헤테로알킬기”는 자체 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄,분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합물을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 "알콕시기”, "알킬아미노기(alkylamino group)" 및 "알킬티오기(alkylthio group)"(또는 티오알킬기(thioalkyl group))는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로-CH2-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2,-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH=CH-O-CH3,-CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.-CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두 개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 "사이클로탄화수소기(cyclohydrocarbon group)", "헤테로사이클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 헤테로사이클로알키닐기 등) 자체 또는 기타 용어와 함께 사이클로화된 "탄화수소기”, "헤테로탄화수소기”를 각각 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로사이클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로사이클로알킬기)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로사이클로에 부착된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 사이클로탄화수소기의 구현예로 사이클로펜틸기(Cyclopentyl group), 사이클로헥실기, 1-사이클로헥세닐기(1-Cyclohexenyl group), 3-사이클로헥세닐기(3-Cyclohexenyl group), 사이클로헵틸기(Cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜기)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일(tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸릴인돌-3-일(tetrahydrofuryl indol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(tetrahydrothiophen-3-yl), 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내고, 단일 치환(예를 들어-CH2F) 또는 다중 치환된 것일 수 있으며(예를 들어-CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기(isopentyl group), 네오펜틸기(neopentyl group)) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, "알케닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알케닐기의 예로 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기(pentenyl group), 헥세닐기(hexenyl group), 부타디에닐기(butadienyl group), 펜타디에닐기(pentadienyl group), 헥사디에닐기(hexadienyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, "알키닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알키닐기의 예로 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기(pentynyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 전부 포화된 것이며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알킬기의 구현예로 사이클로프로필기(cyclopropyl group), 노르보닐기(norbornyl group), [2.2.2]디사이클로옥탄([2.2.2] dicyclooctane), [4.4.0]비사이클로데칸([4.4.0] bicyclodecane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알케닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알케닐기의 구현예로 사이클로펜테닐기(cyclopentenyl group), 사이클로헥세닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알키닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 "할로겐화” 또는 "할로겐”은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소,염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 "할로겐화 알킬기”는 모노할로겐화 알킬기와 폴리할로겐화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "할로겐화(C1-C4)알킬기”는 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutyl group) 및 3-브로모프로필기(3-bromopropyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화 알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(pentafluoroethyl group), 및 펜타클로로에틸기(pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“알콕시기”는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 산소 가교를 통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1- 6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기(ethoxy group), n-프로폭시기(n-propoxy group), 이소프로폭시기(isopropoxy group), n-부톡시기(n-butoxy group), sec-부톡시기(sec-butoxy group), tert-부톡시기(tert-butoxy group), n-펜틸옥시기(n-pentyloxy group) 및 s-펜틸옥시기(s-pentyloxy group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "아릴기”는 다가 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어 1 개 내지 3 개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유 결합되어 있다. 용어 "헤테로아릴기”는 1 개 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기 고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
다른 설명이 없으면, 아릴기를 기타 용어와 함께 사용할 경우(예를 들어 아릴옥시기(aryloxy group), 아릴티오기(arylthio group), 아랄킬기), 상기에서 정의된 아릴기와 헤테로아릴기 고리를 포함한다. 따라서, 용어 "아랄킬기”는 아릴기를 포함하는 알킬기에 부착된 원자단을 의미하고(예를 들어 벤질기(benzyl group), 페닐에틸기(phenylethyl group), 피리딜메틸기 등), 그 중의 탄소 원자(예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 페녹시메틸기(phenoxymethyl group), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy) propyl group)와 같은 그러한 알킬기를 포함한다.
용어 "이탈기”는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(trifluoromethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), p-브로모벤젠술포네이트(p-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 술포네이트기(sulfonate group); 아세톡시기(acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 "보호기”는 "아미노기 보호기”, "히드록실기 보호기” 또는 "메르캅토기(Mercapto group) 보호기”를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기”는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(formyl group); 알카노일기(alkanoyl group), 예하면 알카노일기(alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(acetyl group), 트리클로로아세틸기(trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(boc)와 같은 알콕시카보닐기(alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기(aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(bn), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl) methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(trimethylsilyl group)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기 보호기”는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
화합물은 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시판되는 화합물은 공급 업체 목록 명칭을 사용한다.
본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. MeCN은 아세토니트릴(Acetonitrile)을 대표하고; DCM은 디클로로메탄(Dichloromethane)을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)을 대표하고; AcOH는 아세트산(Acetic acid)를 대표하며; DMF는 N,N-디메틸 포름 아미드(N,N-dimethylformamide)를 대표하고; H2O는 물을 대표하며; Boc는 tert-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl)을 대표하고, Bn은 벤질(Benzyl)을 대표하고 둘다 아민(amine) 보호기이며; DIPEA는 디 이소프로필 에틸아민(Diisopropylethylamine)을 대표하고; MnO2는 이산화망간(Manganese dioxide)를 대표하며; DIBAL-H는 수소화 디이소부틸 알루미늄(Diisobutylaluminum hydride)을 대표하고; NaH는 수소화 나트륨(Sodium hydrogen)을 대표하며; MeMgBr은 메틸마그네슘브로마이드(Methyl Magnesium bromide)를 대표하고; LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라지드(Lithium hexamethyldisilazide)를 대표하며; Pd2(dba)3는 트리스(디벤질 리덴아세톤)디팔라듐(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)을 대표하고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride)를 대표하며; Pd(OAc)2는 아세트산팔라듐(Palladium acetate)을 대표하고; Pd(PPh3)4는 트리페닐포스핀팔라듐(Triphenylphosphine palladium)을 대표하며; Pd(PPh3)2Cl2는 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐디클로라이드(Bis(triphenylphosphine)palladium dichloride)를 대표하고; PO는 경구복용을 대표하며; Xphos는2-디사이클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비 페닐(2-dicyclohexylphosphine-2',4',6'-triisopropylbiphenyl)을 대표하고; BINAP는 (±)-2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸((±)-2,2'-bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)을 대표하며; Xphos-Pd-G1는 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2 ', 4', 6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노에틸페닐)팔라듐(II )(Chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-aminoethylphenyl)]palladium(II ))을 대표하고; Xphos-PD-G2는 (2-디시클로헥실포스피노-2 ', 4', 6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐) 팔라듐(II)(Chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl) Palladium(II)]를 대표하며; Xphos-Pd-G3은 (2-디시클로헥실포스피노-2 ', 4', 6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II)((2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-linked Benzene)]palladium(II))을 대표하고; NIS는N-요오도숙신이미드(N-iodosuccinimide)를 대표하며; NBS는N-브롬화숙신이미드(N-brominated dibutyrimide)를 대표하고; Br2는 액체브롬(Liquid bromine)를 대표하며; NH2OH·HCl은 하이드록실아민하이드로 클로라이드(Hydroxylamine hydrochloride)를 대표하고; NaOAc는 나트륨아세테이트(Sodium acetate)를 대표하며; Cs2CO3는 탄산세슘을 대표하고; OsO4는 사산화오스늄을 대표하며; NaIO4는 과요오드산 나트륨(Sodium periodate)을 대표하고; DAST는 디에틸아미노트리플루오로황을 대표하며; PO는 위장관투약을 대표하고; QD는 하루 한번을 대표한다.
본 발명의 화합물은 CDK4 및 CDK6 키나제에 대해 유의한 억제 활성을 가진다. 동시에 본 발명의 화합물은 H358 폐암세포에 대해 유의한 증식억제 활성을 지닌다. 본 발명의 특정 화합물은 대조화합물 Palbociclib보다 NCI-H358 세포에 대해 높은 증식억제활성을 구비하고 있다.
대조화합물 Palbociclib 및 LY2835219와 비교 시, 본 발명의 화합물은 비교적 높은 침투성을 구비하였으며, 생체 내로의 흡수 및 수송이 유출 수송체의 영향을 받을 가능성이 비교적 낮으며, 우수한 침투성은 본 발명의 화합물이 체내조직(폐와 같은)에 보다 많이 분포되어 생체 내 에서 더 우수한 항 종양 효능을 갖게 하며, 동시에 양호한 침투성은 본 발명의 화합물이 혈관-뇌 장벽을 투과하는 것을 가능하게 하여 뇌에 전이된 암(폐암을 포함)을 치료하는 목적에 도달하게 한다.
본 발명의 화합물은 Palbociclib보다 더 높은 동력학적 용해도를 가지고 있다. 동력학적 용해도는 생체 외 및 생체 내 생물학적 데이터를 더 잘 이해 할 수 있게끔 한다. 또한 본 발명의 화합물은 인간, 랫트, 마우스에서 간 마이크로솜(Microsome)의 안정성이 우수하고 클리어런스가 비교적 낮다. 대장암 HCT-116 피하이식한 모델실험에서, 본 발명 화합물의 동물체중감소가 비교적 적음으로써 본 발명의 화합물이 더 우수한 안정성을 구비하고 있음을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 LU-01-0393 폐암환자로부터 유래 된 인간 유래 종양조직 이종이식(PDX) 모델에서 유의한 항종양 활성을 보여주었다. 본 발명의 특정 화합물은 종양 부피의 성장속도를 억제하는 면에서 기준화합물 Palbociclib과 비슷한 효과를 보였지만, 약물 투여량은 기준화합물의 1/2만 필요하다. 이는 동일한 투여량 조건에서 본 발명의 화합물은 더 우수한 항종양 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다. 투약 면에서 보면 환자의 복용량을 줄일 수 있고 순응도를 제고할 수 있다. 또한 비소세포폐암 NCI-H358 피하이식 모델실험에서, 동일한 투여조건하에, 본 발명의 화합물을 투여한 동물의 체중은 유의하게 감소하지 않았을 뿐만 아니라 점차적으로 증가하는 경향을 보임으로서, 본 발명의 화합물이 선행기술과 비슷하거나 더 우수한 안정성을 갖고 있음을 제시하였다. 종합하여 볼 때, 본 발명의 화합물은 현재의 기술보다 더 우수한 제약 전망을 가지고 있다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시 형태도 개시하였으며, 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시 형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 일련의 합성 과정에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 R1, R2, 고리 A 및 고리 B는 상기 정의된 바와 같다.
반응프로세스 1: 식(I)에 표시된 화합물의 제조
Figure 112019071508500-pct00075
반응프로세스(I)에 표시된 상기 반응에서, 헤테로사이클릭방향족아민(heterocyclic aromatic amine)(B)에 N-Boc 또는 N-Bn 보호기가 없는 경우, 2-클로로-1,6-나프티리딘-2-온 (2-chloro-1,6-naphthyridin-2-one)(A)와 헤테로사이클릭방향족아민(B)를 반응시켜 식(I)에 표시된 화합물을 얻었다. 이 반응은 적합한 촉매제(아세트산 팔라듐(Palladium acetate)과 같은), 적합한 리간드(Xphos와 같은), 적합한 알칼리(탄산세슘과 같은), 적합한 용매(1,4-디옥산(1,4-dioxane)과 같은)를 필요로 하며, 반응프로세스 1에 근거하여 이 반응은 고온에서 진행하는 것이 더 적합하다.
반응프로세스(I)에 표시된 하기 반응에서, 헤테로사이클릭방향족아민(B)에 N-Boc 또는 N-Bn 보호기가 있는 경우, 여전히 2-클로로-1,6-나프티리딘-2-온(A)와 헤테로사이클릭방향족아민(B)를 반응시켜 화학식(I)에 표시된 화합물을 얻을 수 있었고, Boc 라디칼은 강한 산성조건(트리플루오 아세트산(Trifluoroacetate)과 같은)에서 제거되고, Bn 라디칼은 환원조건(습식팔라듐탄소/포름산암모늄과 같은)에서 제거되여, 최종적으로 탈 보호 된 중간체는 환원 조건(나트륨 시아노보로하이드라이드(Sodium cyanoborohydride)와 같은)에서 환원성 아민화를 겪거나 염기성 조건(탄산칼륨과 같은)에서 친핵치환반응을 시켜 반응식(I)에 표시된 화합물을 얻었다.
반응프로세스 2: 2 - 클로로 -1,6- 나프티리딘 -2-온(A)의 제조
Figure 112019071508500-pct00076
R1이 아세틸(acetyl)인 경우, 반응프로세스 2에 표시된 상기 반응에서, 2-클로로-3-브로모-1,6-나프티리딘-2-온(2-chloro-3-bromo-1,6-naphthyridin-2-one)(C）와 주석 시약(D)가 커플링 반응이 일어나면 화합물(E)를 얻을 수 있다. 이 반응은 적합한 촉매(Pd(PPh3)4과 같은), 적합한 용매(톨루엔(Toluene)과 같은)를 필요로 하였으며, 반응프로세스 2에 따르면, 이 반응은 고온에서 보다 적절하게 수행되고, 이어서, 화합물(E)를 강산성 조건(트리 플루오로 아세트산과 같은) 에서 탈 보호하여 2-클로로-1,6-나프티리딘-2-온(A)을 얻었다.
R1이 디플루오로메틸(Difluoromethyl)일 경우, 반응프로세스2에 표시된 하기 반응에서2-클로로-3-브로모-1,6-나프티리딘-2-온（C）와 비닐 붕소(Vinyl boron) 시약(F)가 커플링 반응이 일어나면 화합물(G)를 얻을 수 있으며 이 반응은 적합한 촉매(Pd(PPh3)2Cl2과 같은), 적합한 알칼리(탄산 바륨과 같은), 적합한 용매(1,4-디옥산/물과 같은)를 필요로 하였으며 반응프로세스 2에 따르면, 이 반응은 고온에서 보다 적절하게 수행되었다. 산화제가 존재하는 조건에서, 화합물(G)는 산화되어 화합물(H)를 제조하며, 이 반응은 적합한 산화제(과요오드산 나트륨과 같은)를 필요로 하고, 이어서, 화합물(H)는 플루오르화시약(I)과 반응하여 적절한 플루오르화 시약(DAST와 같은)이 필요한 조건에서 2-클로로-1,6-나프티리딘-2-온(A)을 얻었다.
반응프로세스 3: 2 - 클로로 -3- 브로모 -1,6- 나프티리딘 -2-온(C )의 제조
Figure 112019071508500-pct00077
반응프로세스 3에 표시된 반응에서， 화합물(K)는4,6-디클로로니코티 네이트(4,6-dichloronicotinate)(J)를 1차아민(Primary amine)과 반응시켜 얻을 수 있고, 이 반응은 적합한 알칼리(트리에틸아민(Triethylamine)과 같은), 적합한 용매(아세토니트릴(Acetonitrile)과 같은)를 필요로 한다. 화합물(K)는 적합한 환원제(DIBAL-H와 같은), 적합한 용매(무수테트라히드로푸란((Anhydrous tetrahydrofuran))를 필요로 하는 환원반응으로 화합물(L)을 얻었다. 화합물(M)은 적합한 산화제(활성 이산화망간과 같은)를 필요로 하는 산화반응으로 화합물(L)로부터 제조할 수 있다. 화합물(M)은 적합한 용매(무수 테트라히드로푸란과 같은)를 필요로 하는 메틸마그네슘브로마이드(Methyl Magnesium bromide)와의 친핵성 부가반응으로 화합물(N)을 얻으며 반응프로세스3에 따르면, 이 반응은 저온에서 보다 적절하게 수행되었다. 화합물(N)은 적합한 산화제(활성 이산화망간과 같은)가 필요한 산화반응으로 화합물(O)를 얻었다. 화합물(Q)는 고리화 시약(P)와 화합물(O)의 축합 및 고리화반응으로 얻을 수 있으며, 이 반응은 적합한 고리화 시약(포스포노아세트산트리에틸, 에틸아세테이트(Ethyl acetate)와 같은), 적합한 알칼리(수소화나트륨, LiHMDS와 같은), 적합한 용매(테트라하이드로푸란)를 필요로 하고 반응프로세스 3에 따라 반응은 고온에서 보다 적절하게 수행되었다. 이어서, 화합물(Q)를 할로겐화시켜 화합물(C)를 얻고, 할로겐화 시약은 Br2, NBS 또는 NIS 일 수 있으며, 이 반응에는 적합한 용매(N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), 아세토니트릴과 같은)를 필요로 하였다.
반응프로세스 4: 헤테로사이클릭 방향족아민(B )의 제조
Figure 112019071508500-pct00078
반응프로세스 4에 표시된 반응에서, 헤테로사이클릭방향족아민(B)는 하기 두 가지 방법으로 제조할 수 있다. 1) 2,5-디브로모피라진(2,5-dibromopyrazine)(R)상의 하나의 브롬원자는 우선 팔라듐 촉매조건에서 보레이트(Borate) 화합물(S)과 커플링 반응을 일으켜 화합물(T)를 얻었다. 팔라듐촉매조건에서 화합물(T)은 디페닐메틸이민(Diphenylmethylimine)(U)과 먼저 반응하고, 염기성조건에서 하이드록실아민하이드로클로라이드(Hydroxylamine hydrochloride)와 반응하여 화합물(V)를 얻었으며, 마지막으로 화합물(V)는 이중결합으로 환원시켜 헤테로사이클릭 방향족 아민(B)를 얻었다. 2) 2,5-디브로모피라진(R)상의 하나의 브롬원자를 먼저 시판용 또는 합성 아민(W)으로 치환하여 화합물(X)를 얻었다. 화합물(X)는 두 가지 방법으로 헤테로사이클릭방향족 아민(B)을 제조할 수 있다. 화합물(X)는 먼저 팔라듐촉매조건에서 디페닐메틸이민(U)과 반응하고, 염기성 조건에서 하이드록실아민하이드로클로라이드와 반응하여 헤테로사이클릭방향족 아민(B)를 얻었다.
경로 A
중간체 A와 중간체 B의 합성:
Figure 112019071508500-pct00079
제 1 단계 :
Figure 112019071508500-pct00080
4,6-디클로로니코틴산에틸(화합물 1)(10.00 g, 45.44 mmol, 1.00 당량)의 아세토니트릴(100.00 mL) 용액에 N, N-디이소프로필에틸 아민(N,N-diisopropylethylamine)(17.62 g, 136.32 mmol, 3.00 당량) 및 사이클로펜틸아민(Cyclopentylamine)(3.87 g, 45.44 mmol, 1.00 당량)을 넣고 반응혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 출발물질이 남아 있음을 나타내고, 이어서 반응 혼합물을 50 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 혼합물을 농축하여 얻은 조질의 생성물을 에틸아세테이트(100mL)에 용해시키고 포화식염수(50 mL Х 2)로 세척하며, 무수황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하고, 여과하여 여액을 농축하였다. 얻어진 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸에테르: 아세트산에틸=10:1)로 정제하여 표적 화합물(화합물 2)(9.50 g, 35.35 mmol, 수율 77.80%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.67(s, 1H), 8.20(d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 4.35(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88-3.80(m, 1H), 2.12-2.04(m, 2H), 1.82-1.75(m, 2H), 1.74-1.67(m, 2H), 1.63-1.57(m, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 269.0(M+1).
제 2 단계 :
Figure 112019071508500-pct00081
-30℃에서, 질소 가스 보호 하에, 6-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)니코틴산에틸 (화합물 2)(9.50 g, 35.35 mmol, 1.00 당량)의 테트라하이드로퓨란(100.00 mL)용액에, DIBAL-H(1M, 70.70 mL, 2.00 당량) 드롭하였다. 드롭 완료 후, 반응혼합물을 25 ℃로 승온시켜 16 시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트= 5: 1)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 포화 황산나트륨(Sodium sulfate)용액(50mL)으로 담금질한 후 에틸아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(50 mL Х 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하고, 여과한 후 여액을 농축하여 표적 화합물(화합물 3)(7.50 g，33.08 mmol，수율:93.59 ％)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.71(s, 1H), 6.51(s, 1H), 5.57(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.86-3.77(m, 1H), 2.12-2.03(m, 2H), 1.82-1.62(m, 4H), 1.60-1.50(m, 2H).
제 3 단계 :
Figure 112019071508500-pct00082
6-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)-피리딘-3-일)메탄올(6-chloro-4-(cyclopentylamino)-pyridin-3-yl)methanol)(화합물3)(7.50 g, 33.08 mmol, 1.00 당량)의 디클로로메탄(80.00 mL)용액에, 활성 이산화망간(28.76 g, 330.80 mL, 10.00 당량) 첨가 후, 반응혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄(50mL)으로 세척하고 여액을 농축하여 표적 화합물(화합물4)(7.00 g, 31.15 mmol, 수율:94.18%)를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.75(s, 1H), 8.57(d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 6.53(s, 1H), 3.85-3.73(m, 1H), 2.05-1.94(m, 2H), 1.78-1.48(m, 6H).
제 4 단계 :
Figure 112019071508500-pct00083
-10℃에서, 질소 가스 보호하에, 6-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)니코틴알데히드(6-chloro-4-(cyclopentylamino) nicotinaldehyde) (화합물 4)(7.00 g, 31.15 mmol, 1.00 당량)의 테트라히드로푸란(70.00 mL)용액에, 천천히 메틸마그네슘브로마이드(Methyl Magnesium bromide)（3 M，25.96 mL，2.50 당량）를 드롭하고, 드롭 완료 후 반응혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합물을 포화염화암모늄 용액(30mL)으로 담금질 한 후 에틸아세테이트(50 mL Х 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(80 mL Х 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하고, 여과한 후 여액을 농축하여 표적 화합물(화합물 5)(6.70 g，27.83 mmol，수율:89.35％)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.50(s, 1H), 6.37(s, 1H), 6.01(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.76(q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.75-3.64(m, 1H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.75-1.50(m, 6H), 1.46(d, J = 6.6 Hz, 3H).
제 5 단계 :
Figure 112019071508500-pct00084
1-(6-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리딘-3-일)에탄올(1-(6-chloro-4-(cyclopentylamino)pyridin-3-yl)ethanol)(화합물 5)(6.70 g, 27.83 mmol, 1.00 당량)의 디클로로메탄(70.00 mL)용액에, 활성 이산화망간(24.20 g, 278.30 mL, 10.00 당량) 첨가 후 반응혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발물질이 남아 있음을 나타내고, 이어서 반응혼합물을 50℃까지 가열하고 8 시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 여과 후 필터 케이크를 디클로로메탄(50mL)으로 세척하고 여액을 농축하여 표적 화합물(화합물6)(6.00 g, 25.14 mmol, 수율:90.32%)를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.22(s, 1H), 8.59(s, 1H), 6.60(s, 1H), 3.90-3.79(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.14-2.00(m, 2H), 1.87-1.67(m, 4H), 1.63-1.53(m, 2H).
제 6 단계 ：
Figure 112019071508500-pct00085
0℃에서, 질소 가스 보호하에, 포스포노아세트산트리에틸(14.65 g, 65.36 mmol, 2.60 당량)의 테트라히드로 푸란(60.00mL)용액에, 여러 번에 나누어 수소화나트륨（2.61 g，65.35 mmol，2.60 당량, 60% 순도）을 첨가하고, 반응혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반한 후에 반응혼합액에 1-(6-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리딘-3-일)에타논(1-(6-chloro-4-(cyclopentylamino)pyridin-3-yl)ethanone)(화합물6)(6.00 g, 25.14 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 드롭 완료 후, 반응물을70℃까지 가열하여 16 시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합물은 25℃까지 냉각시키고 포화염화암모늄 용액(20mL)으로 담금질 한 후 에틸아세테이트(30 mL Х 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(50 mL Х 2)로 세척한 후, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하고, 여과하여 여액을 농축시킨 후 얻은 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=50:1 내지 20:1)로 정제하여 표적 화합물(화합물 7)(5.00 g，3.19 mmol，수율：75.70 ％)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.68(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.49(q, J = 9.2 Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 2.24-2.00(m, 6H), 1.84-1.76(m, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 263.0(M+1).
제 7 단계 :
Figure 112019071508500-pct00086
중간체 A
7-클로로-1-사이클로펜틸-4-메틸-1,6-나프티리딘-2-온(7-chloro-1-cyclopentyl-4-methyl-1,6-naphthyridin-2-one)(화합물 7)(1.00 g, 3.81 mmol, 1.00 당량)의 아세트산(20.00mL)용액에, 순서대로 나트륨아세테이트(1.25 g，15.22 mmol，4.00 당량）와 액체브롬（1.22 g，7.61 mmol，2.00 당량）을 첨가하였고, 반응혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=20:1)로 정제하여 표적 화합물(중간체 A)(1.10 g，3.22 mmol，수율：84.51％)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.80(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.29-2.12(m, 4H), 2.07-1.98(m, 2H), 1.81-1.75(m, 2H).
제 8 단계 :
Figure 112019071508500-pct00087
질소 가스 보호하에, 3-브로모-7-클로로-1-사이클로펜틸-4-메틸-1,6-나프티리딘-2-온 (3-bromo-7-chloro-1-cyclopentyl-4-methyl-1,6-naphthyridin-2-one)(화합물 8)(500.00 mg, 1.46 mmol, 1.00 당량)의 톨루엔(5.00 mL)용액에, 트리부틸(1-에톡시비닐) 주석（580.01 mg, 1.61 mmol, 1.10 당량）과Pd(PPh3)4（168.71 mg, 146.00 μmol, 0.10 당량）를 첨가하였다. 이 반응혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응액을 농축하여 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트= 30:1)로 정제하여 표적 화합물(화합물 9)(400 mg，1.20mmol，수율：82.32 ％)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.84(s, 1H), 7.72(s, 1H), 5.41-5.30(m, 1H), 4.57(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.15(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 2.24-2.05(m, 6H), 1.84-1.78(m, 2H), 1.35(t, J = 6.8 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 333.1(M+1).
제 9 단계 :
Figure 112019071508500-pct00088
중간체 B
7-클로로-1-사이클로펜틸-3-(1-에톡시비닐)-4-메틸-1,6-나프티리딘-2-온(7-Chloro-1-cyclopentyl-3-(1-ethoxyvinyl)-4-methyl-1,6-naphthyridin-2-one)(화합물 9)(400.00 mg, 1.20 mmol, 1.00 당량)의 디클로로메탄(5.00 mL)용액에, 트리플루오로아세트산（3.00 mL）을 첨가한 후 이 반응혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)와LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응액을 농축한 후 물(5mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(10 mL Х 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화 식염수(30 mL Х 2)로 세척하며, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하고, 여과하여 여액을 농축하여 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=20:1)로 정제하여 표적 화합물(중간체 B)(300 mg，984.35 μmol，수율：81.90 ％)을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 305.2(M+1).
실시예 1
Figure 112019071508500-pct00089
제 1 단계 :
Figure 112019071508500-pct00090
2,5-디브로모피라진(2,5-dibromopyrazine)(10.00 g, 42.04 mmol, 1.00 당량)의1-메틸피롤리딘-2-온(1-methylpyrrolidin-2-one)(100.00 mL)용액에, 피페라진-1-카르복실산tert-부틸（7.83 g, 42.04 mmol, 1.00 당량）과 탄산 칼륨（8.72 g, 63.06 mmol, 1.50 당량）을 첨가한 후 이 반응혼합물을 100℃까지 가열하고 18시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합용액을 물(200mL)로 희석한 후 에틸아세테이트(200mL Х 2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하고, 여과하여 여액을 농축한 후 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트= 20: 1 내지 5:1)로 정제하여 표적 화합물(11.0 g，32.05 mmol，수율：76.24 ％)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.15(d, J = 1.38 Hz, 1H), 7.87(d, J = 1.38 Hz, 1H), 3.56(m, 8H), 1.49(s, 9H).
제 2 단계 :
Figure 112019071508500-pct00091
질소 가스 보호하에 4-(5-브로모피라진-2-일)피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (10.00 g, 29.14 mmol, 1.00 당량)과 트리-tert-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트(Tri-tert-butyl phosphonium tetrafluoroborate)(2.54 g, 8.74 mmol, 0.30 당량)의 톨루엔(100.00 mL)용액에, LiHMDS（1 M, 60.00 mL, 2.60 당량）과Pd2(dba)3（2.60g, 2.84 mmol, 0.10 당량）을 첨가한 후 이 반응혼합물을 65℃까지 가열하여 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합물을 물(50mL)로 담금질 한 후 에틸아세테이트(100mL Х 3)로 추출하였다. 유기층을 합병하여 농축하여 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(염기성)로 정제하여, 표적의 화합물(5.00 g，17.90 mmol，수율：61.43 ％)을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 280.1(M+1).
제 3 단계 :
Figure 112019071508500-pct00092
3-아세틸-7-클로로-1-사이클로펜틸-4-메틸-1,6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-7-chloro-1-cyclopentyl-4-methyl-1,6-naphthyridin-2-one)(중간체 B)(100 mg, 328.12 μmol, 1.00 당량), 4-(5-아미노피라진-2-일)피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (137.48 mg, 492.17 μmol, 1.50 당량) 및 칼륨tert-부톡 시드(Potassium tert-butoxide)(110.45 mg, 984.35 μmol, 3.00 당량)의 테트라히드로푸란(2.00 mL) 용액에, Xphos-Pd-G2（25.82 mg, 32.81 μmol, 0.10 당량）를 첨가한 후 이 반응혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)는 원료 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합용액을 실온까지 냉각시킨 후 농축하여 얻은 조질의 생성물을 분취용 TLC(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 표적 화합물(40.00 g， 73.04 mmol， 수율：22.26 ％)을 얻었다.
제 4 단계 :
Figure 112019071508500-pct00093
25℃에서, 4-(5-((3-아세틸-1-사이클로펜틸-4-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-1,6-나프탈렌-7-일)아미노)피라진-2-일)피페라진-1-카복실산t-부틸(4-(5-((3-acetyl-1-cyclopentyl-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthalen-7-yl)amino)pyrazine-2-yl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl)(60.00 mg, 109.56 μmol, 1.00 당량)의 디클로로메탄(1.00 mL)용액에, 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate)（0.5 mL）을 첨가하고 LCMS에 의해 반응이 완료될 때까지 0.5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(염산)로 정제하여 표적의 화합물의 염산염(22.78 mg，50.90 μmol，수율：46.46 ％)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.78(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.30(s, 1H), 5.44-5.32(m, 1H), 3.93-3.88(m, 4H), 3.44-3.38(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.31-2.16(m, 4H), 2.08(d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.82(m, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 448.1(M+1).
실시예 2
Figure 112019071508500-pct00094
25℃에서, 3-아세틸-1-사이클로펜틸-4-메틸-7-[(5-피페라진-1-일피라진-2-일)아미노]-1,6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-1-cyclopentyl-4-methyl-7-[(5-piperazin-1-ylpyrazin-2-yl)amino]-1,6-naphthyridin-2-one)(150.00 mg, 335.17 μmol, 1.00 당량)의 디클로로에탄(2.00 mL)용액에, 아세트 알데히드(Acetaldehyd)용액（553.66 mg, 5.03 mmol, 700.83 mL, 15.00 당량）과 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (213.11 mg, 1.01 mmol, 3.00 당량)을 첨가한 후 이 반응혼합물을 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 약 26%의 표적 화합물을 검출하였다. 반응혼합물을 농축하여 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(염기성)로 정제하여 표적의 화합물(14.35 mg，27.71 μmol，수율：8.27 ％, 순도: 91.83%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.17(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.89-7.75(m, 2H), 7.65(s, 1H), 5.73(quin, J = 9.3 Hz, 1H), 3.60-3.48(m, 4H), 2.65-2.58(m, 4H), 2.55(s, 3H), 2.49(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.40(s, 3H), 2.29(br dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 2H), 2.13(br dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 2H), 2.02-1.95(m, 2H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.15(t, J = 7.2 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 492.3(M+1).
실시예 3
Figure 112019071508500-pct00095
실시예 3의 합성은 실시예 2를 참고로 하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.17(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.87-7.74(m, 2H), 7.46(s, 1H), 5.74(quin, J = 9.3 Hz, 1H), 3.63-3.43(m, 4H), 2.77(td, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.73-2.66(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.35-2.24(m, 2H), 2.19-2.07(m, 2H), 2.03-1.95(m, 2H), 1.77(br d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.11(d, J = 6.5 Hz, 6H)；LCMS(ESI) m/z: 490.2(M+1).
실시예 4
Figure 112019071508500-pct00096
25℃에서, 3-아세틸-1-사이클로펜틸-4-메틸-7-[(5-피페라진-1-일피라진-2-일)아미노]-1,6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-1-cyclopentyl-4-methyl-7-[(5-piperazin-1-ylpyrazin-2-yl)amino]-1,6-naphthyridin-2-one)(150 mg, 335.17 μmol, 1.00 당량)의 메탄올(2.00 mL)용액에, (1-에톡시사이클로프로필옥시)트리메틸실란((1-ethoxycyclopropyloxy)trimethylsilan)（292.12 mg, 1.68 mmol, 335.77 mL, 5.00 당량）과 소듐 시아노보로하이드라이드(Sodium cyanoborohydride)(63.19 mg, 1.01 mmol, 3.00 당량)를 첨가한 후 이 반응혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. 반응화합물을 60℃까지 가열하고 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 표적 화합물의 검출되었음을 나타내었다. 이 반응혼합물을 농축하여 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(염기성)로 정제하여 표적의 화합물(31.98 mg，65.17μmol，수율：19.44％, 순도:99.37%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.66(s, 1H), 8.17(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84-7.77(m, 2H), 7.44(s, 1H), 5.74(quin, J = 9.3 Hz, 1H), 3.54-3.44(m, 4H), 2.83-2.73(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.35-2.24(m, 2H), 2.19-2.08(m, 2H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.78(br dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 2H), 0.56-0.45(m, 4H)；LCMS(ESI) m/z: 488.3(M+1).
실시예 5
Figure 112019071508500-pct00097
실시예 5의 합성은 실시예 2를 참고로 하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.17(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88-7.73(m, 2H), 7.65(s, 1H), 5.73(quin, J = 9.3 Hz, 1H), 3.57-3.48(m, 4H), 2.79(quin, J = 7.8 Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.51-2.44(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.35-2.23(m, 2H), 2.18-2.04(m, 4H), 2.02-1.86(m, 6H), 1.83-1.70(m, 2H)； LCMS(ESI) m/z: 502.3(M+1).
실시예 6
Figure 112019071508500-pct00098
실시예 6의 합성은 실시예 2를 참고로 하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.66(s, 1H), 8.19(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.82(s, 2H), 7.55(s, 1H), 5.74(quin, J = 9.3 Hz, 1H), 4.70(td, J = 19.4, 6.4 Hz, 4H), 3.68-3.47(m, 5H), 2.56(s, 3H), 2.53-2.45(m, 4H), 2.41(s, 3H), 2.36-2.23(m, 2H), 2.19-2.08(m, 2H), 2.02-1.94(m, 2H), 1.81-1.75(m, 2H)； LCMS(ESI) m/z: 504.2(M+1).
실시예 7
Figure 112019071508500-pct00099
실시예 7의 합성은 실시예 2를 참고로 하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.17(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85-7.75(m, 2H), 7.70-7.58(m, 1H), 5.73(t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.61-3.45(m, 4H), 2.70-2.62(m, 4H), 2.61-2.48(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.34-2.22(m, 2H), 2.17-2.06(m, 2H), 1.98-1.87(m, 4H), 1.81-1.68(m, 4H), 1.64-1.53(m, 2H), 1.51-1.41(m, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 516.3(M+1).
실시예 8
Figure 112019071508500-pct00100
제 1 단계 :
Figure 112019071508500-pct00101
(2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (841.94 mg, 4.20 mmol, 1.00 당량)의 1-메틸피롤리딘-2-온(1-methylpyrrolidin-2-one)(10.00 mL)용액에, 2,5-디브로모피라진(2,5-dibromopyrazine)（1.00 g, 4.20 mmol,1.00 당량）과 탄산칼륨(871.51 mg, 6.30 mmol, 1.50 당량)을 첨가한 후 이 반응혼합물을 100℃까지 가열하고 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응화합물을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)로 희석한 후 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 순차적으로 물(50 mL × 3) 과 식염수(50mL)로 세척하고 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=20:1)로 정제하여 표적의 화합물(900.00 mg，2.52mmol，수율：59.98％)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.35(br s, 1H), 4.09-4.02(m, 1H), 3.96(td, J = 13.2, 2.0 Hz, 2H), 3.32-3.21(m, 2H), 3.05(dt, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.19(d, J = 6.7 Hz, 3H).
제 2 단계 :
Figure 112019071508500-pct00102
질소 가스 보호하에, (2R)-4-(5-브로모피라진-2-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산tert-부틸 ((2R)-4-(5-bromopyrazin-2-yl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl)(900.00 mg, 2.52 mmol, 1.00 당량)의1,4-디옥산(1,4-dioxane)(10.00 mL)용액에, 디페닐메틸이민(Diphenylmethylimine)（502.37 mg, 2.77 mmol, 465.16mL, 1.10 당량）, 탄산 세슘, Pd(OAc)2(56.56 mg, 252.00 μmol, 0.10 당량)과 BINAP(313.73 mg, 504.00 μmol, 0.20 당량)를 첨가한 후 이 반응혼합물을 100℃까지 가열하고 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응화합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄(10 mL)으로 희석한 후 여액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 =40:1 내지 10:1)로 정제하여 표적의 화합물(850.00 mg，1.86mmol，수율：73.72％)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.82-7.77(m, 3H), 7.55(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51-7.47(m, 1H), 7.44-7.38(m, 2H), 7.36-7.30(m, 3H), 7.21-7.15(m, 2H), 4.32(br s, 1H), 4.01-3.83(m, 3H), 3.26-3.13(m, 2H), 2.93(dt, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.18(d, J = 6.8 Hz, 3H).
제 3 단계 :
Figure 112019071508500-pct00103
(2R)-4-(5-(디페닐메틸렌아미노)피라진-2-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (850.00 mg, 1.86 mmol, 1.00 당량)의 메탄올(10.00 mL)용액에, 소듐아세테이트(Sodium acetate)（183.09mg, 2.23 mmol）와 하이드록실아민하이드로클로라이드(Hydroxylamine hydrochloride)(232.65mg, 3.35mmol, 1.80 당량)를 첨가한 후 이 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응화합물을 농축시켜서 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 =10:1 내지 3:1)로 정제하여 표적의 화합물(160.00 mg，545.40μmol，수율：29.32％)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.69(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64(d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.36(br s, 1H), 4.14-4.05(m, 2H), 3.96(br d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86(br d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.73(br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.24(dt, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 3.00(dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.79(dt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 1.25(d, J = 7.0 Hz, 3H).
제 4 단계 :
Figure 112019071508500-pct00104
질소 가스 보호하에, (2R)-4-(5-아미노피라진-2-일)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산tert-부틸 ((2R)-4-(5-Aminopyrazin-2-yl)-2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl)(160.00 mg, 545.40 μmol, 1.00 당량)과 3-아세틸-7-클로로-1-사이클로펜틸-4-메틸-1,6-나프티리딘-2-온 (3-acetyl-7-chloro-1-cyclopentyl-4-methyl-1,6-naphthyridin-2-one)(중간체 B)(166.22 mg, 545.40 μmol, 1.00 당량)의 테트라히드로푸란(2.00 mL)용액에, Xphos-Pd-G3(46.17mg, 54.54 μmol, 0.10 당량）과 칼륨tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide)(122.40mg, 1.09mmol, 2.00 당량)를 첨가한 후 이 혼합물을 70℃까지 가열하고 18 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응화합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄(Dichloromethane)(5mL)로 희석 및 여과한 후 여액을 농축시켜서 얻은 조질의 생성물을 분취용 TLC(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 표적 화합물(200.00 mg，313.35 μmol，수율：57.45％, 순도: 88%)을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 562.2(M+1).
제 5 단계
Figure 112019071508500-pct00105
20℃에서, (2R)-4-(5-((3-아세틸-1-사이클로펜틸-4-메틸-2-옥소-1,6-디아자프탈렌-7-일)아미노)피라진-2-일-2-메틸-피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (200.00 mg, 313.35 μmol, 1.00 당량)의 디클로로메탄(2.00 mL)용액에, 트리플루오로 아세트산（1.00mL）을 첨가한 후 15분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응물을 농축 건조시켜 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(염산)로 정제하여 표적 화합물의 염산염(66.91 mg，123.94μmol，수율：39.55％, 순도:99%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 8.24(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.27(s, 1H), 5.36(quin, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50-4.39(m, 2H), 3.56-3.45(m, 2H), 3.31-3.21(m, 2H), 3.10(dd, J = 14.1, 10.8 Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.29-2.12(m, 4H), 2.10-1.99(m, 2H), 1.87-1.72(m, 2H), 1.45(d, J = 6.6 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 462.1(M+1)；SFC(AD-3S_4_40_3ML칼럼：Chiralpak AD-3 100Х4.6mm I.D., 3 μm；이동상 A：40%이소프로판올(0.05%디에틸아민함유)；이동상 B：CO2；유속：3mL/min；파장：280nm)：RT = 2.834 min.
실시예 9
Figure 112019071508500-pct00106
실시예 9의 출발물질은 (2S)-2-메틸피페라진-1-카르복실산tert-부틸이고, 합성방법은 실시예 8을 참고하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 8.24(d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 5.37(quin, J = 8.7 Hz, 1H), 4.52-4.38(m, 2H), 3.58-3.44(m, 2H), 3.36-3.31(m, 2H), 3.09(dd, J = 14.1, 10.7Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.30-2.12(m, 4H), 2.10-1.99(m, 2H), 1.86-1.74(m, 2H), 1.45(d, J = 6.5 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 462.1(M+1)；SFC(AD-3S_4_40_3ML칼럼：Chiralpak AD-3 100Х4.6 mm I.D., 3 μm；이동상A：40%이소프로판올(0.05%디에틸아민 함유)；이동상B：CO2；유속：3 mL/min；파장：280 nm)：RT = 3.284 min.
실시예 10
Figure 112019071508500-pct00107
3-아세틸-1-사이클로펜틸-4-메틸-7-[[5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일]아미노]6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-1-cyclopentyl-4-methyl-7-[[5-[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]pyrazin-2-yl]amino]-1, 6-naphthyridin-2-one)(200.00 mg, 433.31 μmol, 1.00 당량)의 메탄올(20.00 mL)용액에, 포름 알데히드（351.68 mg, 4.33 mmol, 322.64 mL, 10.00 당량）, 아세트산(500.00 mL)과 습식 팔라듐탄소(100.00 mg)를 첨가하고 이 반응 플라스크를 순서대로 질소 및 수소로 3회 세정한 후 수소압력(50Psi)하에, 이 반응액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응액을 여과하고 여액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(염기성)로 정제하여 표적 화합물(42.66 mg，88.31 μmol，수율：20.38％, 순도:98.45%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.81-7.79(m,3H), 5.71(quin, J = 9.3 Hz, 1H), 3.98-3.93(m, 2H), 3.07(dt, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.92(td, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.70-2.6(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.38-2.37(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.31-2.20(m, 3H), 2.17-2.04(m, 3H), 2.01-1.93(m, 2H), 1.84-1.71(m, 2H), 1.17(d, J = 5.6 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 476.3(M+1).
실시예 11
Figure 112019071508500-pct00108
3-아세틸-1-사이클로펜틸-4-메틸-7-[[5-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일]아미노]6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-1-cyclopentyl-4-methyl-7-[[5-[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]pyrazin-2-yl]amino]-1,6-naphthyridin-2-one)(100.00 mg, 216.66 μmol, 1.00 당량)의 아세토니트릴(Acetonitrile)(10.00 mL)용액에, 탄산칼륨（149.72 mg, 1.08 mmol,5.00 당량）과 2-요오도프로판(2-iodopropane)(736.60 mg, 4.33 mmol, 433.29 μL, 20.00 당량)을 첨가한 후 이 반응혼합물을 80℃까지 가열하고 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 약 13.5%의 원료의 잔여 및 약 75.5%의 표적 화합물의 생성을 나타내었다. 반응화합물을 20℃로 냉각시키고 여과 후 여액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(염기성)로 정제하여 표적 화합물(9.00 mg，17.87 μmol，수율：8.25％)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.16(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.40(s, 1H), 5.74(quin, J = 9.3 Hz, 1H), 3.96-3.89(m, 2H), 3.33(spt, J = 6.5 Hz, 1H), 3.06(dt, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.92(td, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.85-2.70(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.49-2.47(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.35-2.24(m, 2H), 2.19-2.07(m, 2H), 2.03-1.93(m, 2H), 1.84-1.75(m, 2H), 1.17(dd, J = 6.2, 4.2 Hz, 6H), 0.93(d, J = 6.4 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 504.3(M+1).
실시예 12
Figure 112019071508500-pct00109
실시예 12의 합성은 실시예 1을 참고하였고 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1HNMR(400MHz, CD3OD) d 8.77(s, 1H), 8.26(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 5.44-5.35(m, 1H), 4.58-4.54(m, 2H), 3.55-5.45(m, 2H), 3.00-2.93(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.30-2.15(m, 4H), 2.10-2.05(m, 2H), 1.84-1.78(m, 2H), 1.46(d, J = 7.2 Hz, 6H)；LCMS(ESI) m/z: 476.3(M+1).
실시예 13
Figure 112019071508500-pct00110
실시예 13의 합성은 실시예 1을 참고하였고 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 8.23(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 5.43-5.29(m, 1H), 3.99-3.83(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.50-3.39(m, 2H), 2.53-2.46(m, 3H), 2.39(s, 3H), 2.29-2.13(m, 4H), 2.11-2.01(m, 2H), 1.82(br d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.51(s, 6H)；LCMS(ESI) m/z: 476.2(M+1).
실시예 14
Figure 112019071508500-pct00111
3-아세틸-1-사이클로펜틸-7-[[5-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피라진-2-일]아미노]-4-메틸-1,6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-1-cyclopentyl-7-[[5-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)pyrazin-2-yl]amino]-4-methyl-1,6-naphthyridin-2-one)(100.00 mg, 186.31 μmol, 1.00 당량), 포름알데히드용액(27.97 mg, 931.55 μmol, 25.66 μL, 5.00 당량)과 아세트산(44.75 mg, 745.24 μmol, 42.62 μL, 4.00 당량)의 디클로로에탄(1.00 mL)용액에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨（98.72 mg, 465.77 μmol, 2.50 당량）를 첨가한 후 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응액을 농축시켜 얻은 잔여물에 포화중탄산나트륨수용액을 드롭하여 pH값이 9가 되게 조정하였고 얻어진 수상을 디클로로메탄(5 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 여액을 농축시켜서 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(염기성)로 정제하여 표적 화합물(31.00 mg，61.56 μmol，수율：33.04％, 순도: 97.229%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.53(s, 1H), 5.84-5.59(m, 1H), 3.62-3.44(m, 2H), 3.27(s, 2H), 2.68(br t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.55(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.11(br s, 2H), 1.97(br d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.78(br d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.10(s, 6H)；LCMS(ESI) m/z: 490.2(M+1).
실시예 15
Figure 112019071508500-pct00112
실시예 15의 합성은 실시예 11을 참고하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.12(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.44(s, 1H), 5.86-5.63(m, 1H), 3.49(br s, 2H), 3.39-3.28(m, 1H), 3.23(br s, 2H), 2.82-2.69(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.34-2.20(m, 2H), 2.17-2.05(m, 2H), 2.03-1.91(m, 2H), 1.76(br dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 2H), 1.17(s, 6H), 1.03(br d, J = 6.4 Hz, 6H)；LCMS(ESI) m/z: 518.3(M+1).
실시예 16
Figure 112019071508500-pct00113
실시예 16의 합성은 실시예 1을 참고하였고 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.75(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.27(s, 1H), 5.45-5.20(m, 1H), 4.15-3.97(m, 2H), 3.81(br t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44(br d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.39-3.33(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.31-2.13(m, 6H), 2.05(br d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.79(br s, 2H)； LCMS(ESI) m/z: 462.2(M+1).
실시예 17
Figure 112019071508500-pct00114
실시예 17의 합성은 실시예 1을 참고하였고 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.74(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.26(s, 1H), 5.35(t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.04(br. s., 1H), 4.61(s, 1H), 3.86-3.77(m, 1H), 3.77-3.69(m, 1H), 3.49-3.39(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.32(d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.25-2.10(m, 5H), 2.05(d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.80(br. s., 2H)；LCMS(ESI) m/z: 460.3(M+1).
실시예 18
Figure 112019071508500-pct00115
실시예 18의 합성은 실시예 11을 참고하였고 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.74(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20(d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.94-7.87(m, 1H), 7.26(d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.44-5.27(m, 1H), 5.03(br s, 1H), 4.82-4.72(m, 1H), 4.00-3.88(m, 1H), 3.85-3.67(m, 2H), 3.65-3.38(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.36-2.25(m, 2H), 2.25-2.11(m, 4H), 2.05(br d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.80(br s, 2H), 1.51(d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.46(br d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.43-1.35(m, 1H), 1.39(br d, J = 6.3 Hz, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 502.2(M+1).
실시예 19
Figure 112019071508500-pct00116
실시예 19의 합성은 실시예 1과 실시예 2를 참고하였고, 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.77(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.16-8.03(m, 1H), 7.30(s, 1H), 5.44-5.26(m, 1H), 4.31(br d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.21-4.06(m, 2H), 3.70-3.35(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.55-2.45(m, 3H), 2.38(s, 3H), 2.37-1.92(m, 10H), 1.80(br s, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 488.1(M+1).
실시예 20
Figure 112019071508500-pct00117
실시예 20의 합성은 실시예 11을 참고하였고, 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 8.31-8.20(m, 1H), 8.14-8.05(m, 1H), 7.27(s, 1H), 5.37(br t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.54-4.35(m, 2H), 4.34-4.04(m, 2H), 3.67-3.45(m, 2H), 3.37(td, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 2.54-2.45(m, 3H), 2.38(s, 3H), 2.34-2.26(m, 2H), 2.23(br d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.18(br d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14-2.08(m, 2H), 2.07-1.98(m, 2H), 1.86-1.73(m, 1H), 1.80(br s, 1H), 1.51(d, J = 6.4 Hz, 6H)；LCMS(ESI) m/z: 516.2(M+1).
실시예 21
Figure 112019071508500-pct00118
실시예 21의 합성은 실시예 1을 참고하였고 표적 화합물의 트리플루오로아세테이트(Trifluoroacetate)를 얻었다. 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.07(br s, 1H), 7.36(s, 1H), 5.38(quin, J = 8.7 Hz, 1H), 4.92-4.47(m, 2H), 4.20-3.58(m, 5H), 3.31-3.01(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.32-2.13(m, 6H), 2.09-2.01(m, 2H), 1.81(br d, J = 5.9 Hz, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 488.2(M+1).
실시예 22
Figure 112019071508500-pct00119
제 1 단계 :
Figure 112019071508500-pct00120
2,5-디브로모피라진(2,5-dibromopyrazine)(1.00 g, 4.20 mmol, 1.00 당량)의1-메틸피롤리 돈(1-methylpyrrolidone)(10.00 mL)용액에, 1-벤질-1,7-디아자스피로[4,4] 노난（908.55 mg, 4.20 mmol,1.00 당량）과 탄산칼륨(870.72 mg, 6.30 mmol, 1.50 당량)을 첨가한 후 이 혼합물을 100℃까지 가열하여 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합물에 물(15 mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(20 mL ×3)로 세척하고 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하고 여과한 후 여액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=20:1 내지 10:1)로 정제하여 표적 화합물(952.00 mg，2.37 mmol，수율：56.47 ％, 순도: 93%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.04(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63-7.51(m, 1H), 7.29-7.20(m, 4H), 7.18-7.13(m, 1H), 3.68-3.53(m, 3H), 3.52-3.32(m, 2H), 3.29-3.18(m, 1H), 2.72-2.55(m, 2H), 2.28-2.14(m, 1H), 1.94-1.68(m, 5H)；LCMS(ESI) m/z: 375.0(M+1).
제 2 단계 :
Figure 112019071508500-pct00121
질소 가스의 보호하에, 1-벤질-7-(5-브로모피라진-2-일)-디아자스피로[4,4] 노난(1-benzyl-7-(5-bromopyrazin-2-yl)-diazaspiro[4,4]nonane)(800.00 mg, 2.14 mmol, 1.00 당량)의 톨루엔(10.00 mL)용액에, LiHMDS（1 M, 5.36 mL,2.50 당량）, Pd2(dba)3(196.25 mg, 214.31 μmol, 0.10 당량)과 트리-tert-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트 (186.53 mg,642.93 μmol, 0.30 당량)을 첨가한 후 반응혼합물을 65℃까지 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응물을 농축하여 얻은 잔여물을 에틸아세테이트(10 mL)로 희석한 후 합한 유기상에 포화 불화칼륨용액(10 mL)을 첨가하여 얻은 혼합액을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합용액을 에틸아세테이트(10 mL×3)로 추출하고 유기상을 농축하여 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 디클로로메탄: 메탄올=20:1)로 정제하여 표적 화합물(700.00 mg，조제품)을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 310.3(M+1).
제 3 단계 :
Figure 112019071508500-pct00122
5-(1-벤질-1,7-다이아자스피로[4,4]노난-7-일)피라진-2-아민(5-(1-benzyl-1,7-diazaspiro[4,4]nonane-7-yl)pyrazine-2-amine)(400.00 mg, 1.29 mmol, 1.00 당량)의 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(5.00 mL)용액에, 3-아세틸-7-클로로-1-사이클로펜틸-4-메틸-1,6-나프티리딘-2-온(중간체 B)（472.80 mg, 1.55 mmol, 1.20 당량）과 칼륨 tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide)(435.19 mg, 3.88 mmol, 3.00 당량)와 Xphos-Pd-G3(191.01 mg, 258.56 μmol, 0.20 당량)을 첨가한 후 반응혼합물을 70℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 분취용 TLC(석유에테르:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표적 화합물(110.00 mg，조제품)을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 578.2(M+1).
제 4 단계 :
Figure 112019071508500-pct00123
3-아세틸-7-[[5-(1-벤질-1,7-디아자스피로[4,4]노난-7-일)피라진-2-일]아미노]-1-사이클로펜틸-4-메틸-1,6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-7-[[5-(1-benzyl-1,7-diazaspiro[4,4]decane-7-yl)pyrazin-2-yl]amino]-1-cyclopentyl-4-methyl-1,6-naphthyridin-2-one)(5.00 mg, 8.65 μmol, 1.00 당량)의 테트라히드로푸란(2.00 mL)과 메탄올(2.0 mL)혼합용액에, 팔라듐탄소(5.00 mg)를 첨가하고 수소압력(15Psi)을 유지하면서, 반응혼합물을 30℃에서 32시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응액을 여과하고 여액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 분취 고성능액체크로마토그래피(염산)로 정제하여 표적 화합물의 염산염(550.00 ug，1.05 μmol，수율：12.13％, 순도:93%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.74(s, 1H), 8.28-8.14(m, 1H), 7.93-7.84(m, 1H), 7.31-7.14(m, 1H), 5.48-5.37(m, 1H), 4.08-4.06(m, 1H), 4.17-4.01(m, 1H), 3.93-3.77(m, 2H), 3.73-3.63(m, 1H), 3.55-3.50(m, 1H), 2.96-2.88(m, 1H), 2.51(s, 5H), 2.43-2.36(m, 3H), 2.31-2.13(m, 8H), 2.11-2.01(m, 2H), 1.89-1.78(m, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 488.2(M+1).
실시예 23
Figure 112019071508500-pct00124
실시예 23의 합성은 실시예 1을 참고하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 8.14(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.58(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 5.84-5.59(m, 1H), 3.77(dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.72-3.63(m, 1H), 3.46(dt, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 3.37-3.25(m, 1H), 2.92-2.79(m, 1H), 2.59-2.51(m, 3H), 2.39(s, 3H), 2.34(s, 6H), 2.30-2.25(m, 2H), 2.08(br d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.00-1.95(m, 4H), 1.77-1.74(m, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 476.2(M+1).
실시예 24
Figure 112019071508500-pct00125
실시예 24의 합성은 실시예 8을 참고하였고 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.75(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.10(br s, 1H), 7.27(s, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 4.52(br d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.56(br t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.01(br t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.92(s, 6H), 2.50(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.29-2.13(m, 6H), 2.07(br d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.80(br d, J = 7.8 Hz, 4H)；LCMS(ESI) m/z: 490.2(M+1).
실시예 25
Figure 112019071508500-pct00126
실시예 25의 합성은 실시예 1을 참고하였고 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.75(s, 1H), 8.19(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.24(s, 1H), 5.37(quin, J = 8.7 Hz, 1H), 4.06(td, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 3.93-3.84(m, 1H), 3.75-3.59(m, 2H), 3.51-3.40(m, 1H), 2.85(d, J = 1.9 Hz, 6H), 2.51(s, 3H), 2.39(s, 4H), 2.31-2.13(m, 6H), 2.12-1.97(m, 3H), 1.91-1.71(m, 4H)；LCMS(ESI) m/z: 504.3(M+1).
실시예 26
Figure 112019071508500-pct00127
제 1 단계 :
Figure 112019071508500-pct00128
25℃에서, 4-피페리돈-1-카르복실산벤질(4-piperidone-1-carboxylic acid benzyl)(10.00 g, 42.87 mmol, 8.55 mL, 1.00 당량), 피페라진-1-카르복실산tert-부틸과 아세트산(2.57 g, 42.87 mmol, 2.45 mL, 1.00 당량)의 메탄올(100.00 mL)용액에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨（22.71 g, 107.18 mmol,2.50 당량）을 첨가한 후 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. LCMS는 표적 화합물이 이미 생성됨을 나타내었다. 반응혼합액을 농축하여 얻은 잔여물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 얻은 유기상을 물(100 mL)과 포화식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하고 여과한 후 여액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=10:1 내지 1:1)로 정제하여 표적 화합물(14.00 g，27.65 mmol，수율：64.50 ％, 순도: 79.7%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.43-7.31(m, 5H), 5.16-5.12(m, 2H), 4.36-4.16(m, 2H), 4.02-3.81(m, 1H), 3.49-3.40(m, 4H), 3.23-3.09(m, 1H), 2.81(br s, 2H), 2.59-2.45(m, 4H), 1.81(br d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.58-1.39(m, 11H).
제 2 단계 :
Figure 112019071508500-pct00129
25℃에서, 4-(1-벤질옥시카보닐-4-피페리딘일)피페라진-1-카르복실산tert-부틸(9.00 g, 22.30 mmol, 1.00 당량)의 테트라히드로푸란(90.00 mL)용액에, 팔라듐탄소（1.00 g）를 첨가한 후 현탁액을 진공에서 탈기시키고, 수소로 여러 번 불면서 수소압력(15Psi)을 유지하였고 혼합액을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 완전히 소비되었으며 표적 화합물의 MS가 검출됨을 나타내었다. 반응혼합물을 여과한 후 여액을 농축시켜 표적 화합물(5.25 g，19.49 mmol，수율：87.40 ％)을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 270.1(M+1).
제 3 단계 :
Figure 112019071508500-pct00130
4-(4-피페리디닐)피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (2.00 g, 8.41 mmol, 1.00 당량)과 2,5-디브로모피라진(2.00g,8.41mmol, 1.00 당량)의 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)(30.00 mL)와 물(6.00 mL)의 혼합용액에, 탄산칼륨（1.28 g, 9.25 mmol, 1.10 당량）을 첨가한 후 반응 혼합물을 90℃까지 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 완전히 소비되었으며 표적 화합물의 MS가 검출됨을 나타내었다. 반응혼합액을 25℃까지 냉각시키고 물(30mL)을 첨가하여 얻은 혼합물을 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고 순차적으로 물(20 mL×2)과 포화식염수(20 mL×2)로 세척하였다. 유기상은 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하고 여과한 후 여액을 농축시켜 표적 화합물(1.92 g，4.41 mmol，수율：52.41 ％, 순도: 97.88%)을 얻었다.이 생성물은 정제할 필요가 없고 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87(d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.28(br d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.52-3.33(m, 4H), 2.98-2.80(m, 2H), 2.60-2.42(m, 4H), 1.92(br d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.78(br s, 1H), 1.59-1.50(m, 2H), 1.46(s, 9H)；LCMS(ESI) m/z: 426.0(M+1).
제 4 단계 :
Figure 112019071508500-pct00131
질소 가스의 보호하에, 4-[1-(5-브로모피라진-2-일)-4-피페리디닐]피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (1.50 g, 3.44 mmol, 1.00 당량), 트리-tert-부틸포스포늄테트라플루오로 보레이트(Tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate)(299.73 mg, 1.03 mmol, 0.30 당량)의 톨루엔(15.00 mL)용액에, LiHMDS（1 M, 7.09 mL, 2.06 당량）과 Pd2(dba)3(315.34 mg, 344.36 μmol, 0.10 당량)을 첨가한 후 반응혼합물을 65℃까지 가열하여 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 대부분의 원료가 이미 소비되었으며 표적 화합물의 MS가 검출됨을 나타내었다. 반응혼합액을 포화 염화암모늄수용액(10 mL)에 담금질 한 후 에틸아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기상은 10%의 구연산 수용액으로 pH가 2가 되게끔 조정하고 수상은 10%의 수산화나트륨용액으로 pH가 9가 되게 조정한 후 여과하여 얻은 필터케이크는 진공에서 건조시켜 표적 화합물(672.00 mg，1.85 mmol，수율：53.72 ％, 순도: 100%)을 얻었다.이 생성물은 정제할 필요가 없고 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 363.1(M+1).
제 5 단계 :
Figure 112019071508500-pct00132
질소 가스의 보호하에, 4-[1-(5-아미노피라진-2-일)-4-피페리디닐]피페라진-1-카르복실산tert-부틸(300.00 mg, 827.65 μmol, 1.00 당량), 3-아세틸-7-클로로-1-사이클로펜틸-4-메틸-1,6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-7-chloro-1-cyclopentyl-4-methyl-1,6-naphthyridin-2-one)(중간체 B)(252.24 mg, 827.65 μmol, 1.00 당량)과 칼륨tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide)(278.61 mg, 2.48 mmol, 3.00 당량)의 테트라히드로푸란(20.00 mL) 용액에, Xphos-Pd-G3（35.03 mg, 41.38 μmol, 0.05 당량）을 첨가한 후 반응혼합물을 80℃까지 가열하여 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 대부분의 원료가 이미 소비되었으며 표적 화합물의 MS가 검출됨을 나타내었다. 반응혼합액을 농축하여 얻은 잔여물은 에틸아세테이트(15 mL)에 용해시킨 후 물(10 mL×2)로 세척하였다. 유기상은 무수황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조시키고 여과한 후 여액을 농축하여 얻은 조질의 생성물을 분취용 TLC(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 표적 화합물(63.00 mg，82.87 μmol，수율：10.01 ％, 순도: 82.976%)을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 631.3(M+1).
제 6 단계 :
Figure 112019071508500-pct00133
25℃에서, 4-[1-[5-[(3-아세틸-1-사이클로헥실-4-메틸-2-옥소-1,6-나프티리딘-7-일)아미노]피라진-2-일]-4-피페리디닐]피페라진-1-카르복실산tert-부틸 (63.00 mg, 82.87 μmol, 1.00 당량)의 디클로로메탄(3.00 mL)용액에, 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate)(1.54 g, 13.51 mmol, 1.00mL, 162.98 당량)을 첨가하고 반응혼합물을 30분 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 이미 소비되었으며 표적 화합물의 MS가 검출됨을 나타내었다. 반응혼합액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(염산)로 정제하여 표적 화합물의 염산염(13.00 mg，19.34 μmol，수율：23.34 ％, 순도:95.231%)을 얻었다. 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 8.73(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.24(s, 1H), 5.35(quin, J = 8.5 Hz, 1H), 4.56(br d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.05-3.43(m, 9H), 3.03(br t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.34(br s, 2H), 2.29-2.12(m, 4H), 2.11-1.99(m, 2H), 1.96-1.84(m, 2H), 1.80(br d, J = 5.6 Hz, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 531.3(M+1).
실시예 27
Figure 112019071508500-pct00134
실시예 27의 합성은 실시예 26을 참고하였고 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.75(s, 1H), 8.22(s,1H), 8.13(s, 1H), 7.26(s, 1H), 5.45-5.31(m, 1H), 4.56(br d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.12(br d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.89(br t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.58(br d, J = 12.2 Hz, 3H), 3.30-3.20(m, 2H), 3.02(br t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.51(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.33(br d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.15-2.03(m, 3H), 2.26-2.00(m, 3H), 1.90-1.74(m, 4H)；LCMS(ESI) m/z: 532.3(M+1).
실시예 28
Figure 112019071508500-pct00135
제 1 단계 :
Figure 112019071508500-pct00136
질소 가스 보호하에, 2,5-디브로모피라진(2,5-dibromopyrazine)(2.00 g, 8.41 mmol, 1.00 당량)의1,4-디옥산(20.00 mL)과 물(20.00 mL)의 혼합용액에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 (2.60 g, 8.41 mmol, 1.00 당량), 인산칼륨(3.57 g, 16.82 mmol, 2.00 당량)과Pd(dppf)Cl2(307.60 mg, 420.50 μmol, 0.05 당량)을 첨가하고 반응혼합물을 100℃까지 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. TLC(석유에테르:에틸아세테이트=20:1)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=20:1)로 정제하여 표적 화합물(1.60 g，조제품)을 얻었다.
제 2 단계 :
Figure 112019071508500-pct00137
질소 가스 보호하에, 4-(5-브로모피라진-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산tert-부틸(1.50 g, 4.41 mmol, 1.00 당량)의 디옥산(20.00 mL)용액에, 디페닐메틸이민(Diphenylmethylimine)(879.15 mg, 4.85 mmol, 814.03 mL, 1.10 당량), 탄산세슘(2.87 g, 8.82 mmol, 2.00 당량), Pd(OAc)2(99.01 mg, 441.00 μmol, 0.10 당량)과 BINAP(274.60 mg, 441.00 μmol, 0.10 당량)을 첨가하고 반응액을 100℃까지 가열하고 18 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합액을 20℃까지 냉각시키고 디클로로메탄(20 mL)으로 희석 후 여과한 여액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(염기성)로 정제하여 표적 화합물(1.40 g，3.14 mmol, 수율: 71.12%, 순도:98.7%)을 얻었다.1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.82(br d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.58-7.39(m, 4H), 7.30(br d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.17(br d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.55(br s, 1H), 4.11(br d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.62(br t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57(br s, 2H), 1.48(s, 9H).
제 3 단계 :
Figure 112019071508500-pct00138
25℃에서, 4-[5-(디페닐 메틸렌 아미노) 피라진-2-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산tert-부틸(500.00 mg, 1.12 mmol, 1.00 당량)의 메탄올(10.00 mL)용액에, 나트륨 아세테이트(110.27 mg, 1.34 mmol, 1.20 당량)과 하이드록실아민하이드로클로라이드(Hydroxylamine hydrochloride )(140.12 mg, 2.02 mmol, 1.80 당량)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 분취 TLC(석유에테르:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표적 화합물(190.00 mg，687.58 μmol, 수율:61.38%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.10(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95(d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.42(br s, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.11(br d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.64(br t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58(br s, 2H), 1.49(s, 9H).
제 4 단계 :
Figure 112019071508500-pct00139
4-(5-아미노피라진-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산tert-부틸(180.00 mg, 651.40 μmol, 1.00 당량)의 메탄올(3.00 mL)용액에, 습식 팔라듐탄소(100.00 mg)를 첨가하고 25℃에서 수소압력(15Psi) 유지하에, 반응혼합물을 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 약60% 원료가 잔여되었음을 나타내었고 반응화합물을 이 조건에서 계속 18 시간 동안 교반시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응액을 여과한 후 여액을 농축시켜 표적 화합물(160.00 mg，574.82 μmol, 수율:88.24%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.94(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87(d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.46(br s, 2H), 4.25(br s, 2H), 2.82(br t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.78-2.69(m, 1H), 1.85(br d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.69(dd, J = 12.7, 4.1 Hz, 2H), 1.48(s, 9H).
제 5 단계 ：
Figure 112019071508500-pct00140
질소 가스 보호하에, 4-(5-아미노피라진-2-일)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸(150.00 mg, 538.89 μmol, 1.00 당량)의 테트라히드로푸란(3.00 mL)용액에, 3-아세틸-7-클로로-1-사이클로펜틸-4-메틸-1,6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-7-chloro-1-cyclopentyl-4-methyl-1,6-naphthyridin-2-one)(중간체 B)(164.24 mg, 538.89 μmol, 1.00 당량), 칼륨tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide )(120.94 mg, 1.08 mmol, 2.00 당량)와 Xphos-Pd-G3(45.61 mg, 53.89 μmol, 0.10 당량)을 첨가하고 반응혼합물을 70℃까지 가열하여 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응혼합물을 25℃로 냉각시키고 디클로로메탄(10 mL)로 희석한 후 여과 한 여액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 분취용 TLC(석유에테르:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여 표적 화합물(92.00 mg，168.29μmol, 수율:31.23%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.40(d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.29-8.23(m, 1H), 8.09(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 5.82(quin, J = 9.4 Hz, 1H), 4.29(br s, 2H), 2.87(ddd, J = 11.8, 8.4, 3.8 Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.39-2.28(m, 2H), 2.28-2.16(m, 2H), 2.08-1.99(m, 2H), 1.95-1.88(m, 2H), 1.87-1.71(m, 4H), 1.49(s, 8H), 1.51-1.47(m, 1H).
제 6 단계 :
Figure 112019071508500-pct00141
4-[5-[(3-아세틸-1-사이클로펜틸-4-메틸-2-옥소-1,6-나프티리딘-7-일)아미노]피페라진-2-일]피페리딘-1-카르복실산t-부틸 (87.00 mg, 159.15 μmol, 1.00 당량)의 디클로로메탄(1.00 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate)(500.00 μL)을 첨가하고 반응혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(염산)로 정제하여 표적 화합물의 염산염(37.58 mg，70.61μmol, 수율:44.36%, 순도: 97.599%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.86(s, 1H), 8.62(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 7.47(s, 1H), 5.40(quin, J = 8.6 Hz, 1H), 3.55(br d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.29-3.17(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.30-2.01(m, 10H), 1.86-1.74(m, 2H)； LCMS(ESI) m/z: 447.2(M+1).
실시예 29
Figure 112019071508500-pct00142
실시예 29의 합성은 실시예 1을 참고하였고, 표적 화합물의 트리플루오로아세테이트를 얻었다. 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ 8.69(s, 1H), 8.32(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.08(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70(br s, 1H), 3.91-3.71(m, 4H), 4.88-4.87(m, 1H), 3.42-3.35(m, 4H), 2.67-2.51(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.80(br d, J = 11.8 Hz, 3H), 1.54(q, J = 13.0 Hz, 2H), 1.40(br t, J = 12.7 Hz, 1H)；LCMS(ESI) m/z: 462.3(M+1).
실시예 30
Figure 112019071508500-pct00143
실시예 30의 합성은 실시예 1을 참고하였고, 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.84(s, 1H), 8.17(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75-7.60(m, 3H), 7.47-7.36(m, 2H), 6.30(s, 1H), 3.94-3.78(m, 4H), 3.41-3.34(m, 4H), 2.52(s, 3H), 2.49(s, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 456.1(M+1).
경로 B
Figure 112019071508500-pct00144
실시예 31
Figure 112019071508500-pct00145
제 1 단계 :
Figure 112019071508500-pct00146
질소 가스 보호하에, 3-브로모-7-클로로-1-사이클로펜틸-4-메틸-1,6-나프티리딘-2-온 (3-bromo-7-chloro-1-cyclopentyl-4-methyl-1,6-naphthyridin-2-one)(중간체 A)(3.00 g, 7.86 mmol, 1.00 당량), 쇼듐비닐트리플루오로 보레이트(Potassium vinyl trifluoroborate )(1.26 g, 9.43 mmol, 1.20 당량)와 탄산세슘(5.12 mg, 15.72 mmol, 2.00 당량)의 디옥산(30.00 mL)과 물(6.00 mL)의 혼합용액에, Pd(PPh3)2Cl2（275.76 mg, 392.88 μmol, 0.05 당량）을 첨가한 후 이 반응혼합물을 110℃까지 가열하여 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응화합물을 25℃로 냉각시키고 물(20 mL)을 첨가한 후 농축하여 디옥산을 제거하였다. 수상은 에틸아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였고, 합한 유기상은 포화 식염수(30 mL ×2)로 세척하며, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하고, 여과하여 여액을 농축시킨 후 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트= 30:1)로 정제하여 표적 화합물(화합물 9)(1.00 g，3.46 mmol，수율：44.03 ％)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.77(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.82-6.72(m, 1H), 5.75(s, 1H), 5.71(dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.41(quin, J = 8.9 Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 2.28-2.18(m, 2H), 2.17-2.08(m, 2H), 2.05-1.97(m, 2H), 1.82-1.74(m, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 251.1(M+1).
제 2 단계 :
Figure 112019071508500-pct00147
7-클로로-1-사이클로펜틸-4-메틸-3-비닐-1,6-나프티리딘-2-온(7-Chloro-1-cyclopentyl-4-methyl-3-vinyl-1,6-naphthyridin-2-one)(화합물 9)(700.00 mg, 2.42 mmol, 1.00 당량)의 디옥산(8.00 mL)과 물(2.00 mL)의 혼합용액에, 과요오드산나트륨(Sodium periodate)（1.56 g, 7.27 mmol, 402.97 mL, 3 당량）과 사산화오스늄(24.65 mg, 96.96 μmol, 5.03 mL, 0.04 당량)을 첨가한 후 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 여과하여 여액은 에틸아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상은 포화 식염수(20 mL ×2)로 세척하며, 무수 황산나트륨(Sodium sulfate)으로 건조하고, 여과하여 여액을 농축시킨 후 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 20:1)로 정제하여 표적 화합물(화합물 10)(560.00 mg，1.93 mmol，수율：79.62 ％)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.46(s, 1H), 8.87(s, 1H), 7.28(s, 1H), 5.33(quin, J = 8.9 Hz, 1H), 2.77(s, 3H), 2.15(br dd, J = 12.1, 7.6 Hz, 2H), 2.05(br dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 1.99-1.93(m, 2H), 1.76-1.69(m, 2H).
제 3 단계 :
Figure 112019071508500-pct00148
25℃에서, 7-클로로-1-사이클로펜틸1-4-메틸-2-옥소-1,6-나프티리딘-3-카브알데하이드 (7-Chloro-1-cyclopentyl l-4-methyl-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbaldehyde)(화합물 10)(560.00 mg, 1.93 mmol, 1.00 당량)의 디클로로메탄(Dichloromethane )(6.00 mL) 용액에, DAST（1.56 g, 9.65 mmol, 1.27 mL, 5.00 당량）을 첨가한 후 혼합물을 26시간동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합물을 농축시킨 후 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트 = 20:1)로 정제하여 표적 화합물(화합물 11)(500.00 mg，1.60 mmol，수율：82.84 ％)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.46(s, 1H), 8.87(s, 1H), 7.28(s, 1H), 5.33(quin, J = 8.9 Hz, 1H), 2.77(s, 3H), 2.20-2.11(m, 2H), 2.08-2.01(m, 2H), 1.99-1.92(m, 2H), 1.78-1.70(m, 2H).
제 4 단계 :
Figure 112019071508500-pct00149
질소 가스의 보호하에, 7-클로로-1-사이클로펜틸-3-(디플루오로메틸)-4-메틸-1,6-나프티리딘-2-온(7-Chloro-1-cyclopentyl-3-(difluoromethyl)-4-methyl-1,6-naphthyridin-2-one)(화합물 11)(100.00 mg, 319.75 μmol, 1.00 당량), 4-(5-아미노피라진-2-일)피페라진-1-카르복실산tert-부틸의 디옥산(Dioxane)(2.00 mL)에, 탄산세슘（208.36 mg, 639.51 μmol, 2.00 당량）, Xphos(15.24 mg, 31.98 μmol, 0.10 당량)과 Pd(OAc)2(3.59 mg, 15.99 μmol, 0.05 당량)을 첨가한 후 혼합물을 100℃까지 가열하여 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합물을 30℃로 냉각시킨 후 여과하고 여액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 분취용 TLC(석유에테르:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표적 화합물(화합물 12)(16.70 mg，30.06 μmol，수율：9.40 ％)을 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 251.1(M+1).
제 5 단계 :
Figure 112019071508500-pct00150
30℃에서, 4-[5-[[1-사이클로펜틸-3-(디플루오로메틸)-4-메틸-2-옥소-1,6-나프티리딘-7-일]아미노]피라진-2-일]피페라진-1-카르본산t-부틸 (화합물 12)(20.00 mg, 36.00 μmol, 1.00 당량)의 디클로로메탄(Dichloromethane)(2.00 mL)용액에, 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate)（1.00 mL）을 첨가한 후 반응액을 0.5 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응액을 감압 농축시킨 후 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산을 제거하여 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(염산)로 정제하여 표적 화합물의 염산염(15.00 mg，28.03 μmol，수율：77.86 ％, 순도: 98.74%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.86(s, 1H), 8.28(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.33-7.06(m, 2H), 5.45-5.34(m, 1H), 3.96-3.88(m, 4H), 3.45-3.39(m, 4H), 2.70(s, 3H), 2.30-2.16(m, 4H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.83(br d, J = 5.5 Hz, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 251.1(M+1).
실시예 32
Figure 112019071508500-pct00151
1-사이클로펜틸-3-(디플루오로메틸)-4-메틸-7-[(5-피페라진-1-일피라진-2-일)아미노]-1,6-나프티리딘-2-온(177.00 mg, 388.58 μmol, 1.00 당량)의 디클로로에탄(5.00 mL)용액에, 아세톤(112.84 mg, 1.94 mmol, 142.84 mL, 5.00 당량), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (205.89 mg, 971.45 μmol, 2.50 당량)과 아세트산(46.67 mg, 777.16 μmol, 44.45 mL, 2.00 당량)을 첨가하고 반응혼합물을 30℃에서30분 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 이미 소비되었으며 표적 화합물의 MS가 검출됨을 나타내었다. 반응액을 감압 농축하여 얻은 조질의 생성물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(염산)로 정제하여 표적 화합물의 염산염(49.67 mg，85.49 μmol，수율：22.00 ％, 순도:98.19%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.86(s, 1H), 8.27(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.07(m, 1H), 7.24(s, 1H), 5.45-5.33(m, 1H), 4.58(br d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.68(br d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.72-3.66(m, 1H), 3.43-3.35(m, 2H), 3.32-3.22(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.32-2.13(m, 4H), 2.12-2.00(m, 2H), 1.88-1.75(m, 2H), 1.46(d, J = 6.6 Hz, 6H)；LCMS(ESI) m/z: 498.0(M+1).
실시예 33
Figure 112019071508500-pct00152
3-아세틸-1-사이클로펜틸-4-메틸-7-[(5-피페라진-1-일피라진-2-일)아미노]-1,6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-1-cyclopentyl-4-methyl-7-[(5-piperazin-1-ylpyrazin-2-yl)amino]-1,6-naphthyridin-2-one)(0.2 g, 446.89 μmol, 1.00 당량)의 DMF(4.00 mL)용액에, 2-브로모에탄올(2-bromoethanol )(72.60 mg, 580.96 μmol, 41.25 μL, 1.3 당량)과 탄산나트륨(Sodium carbonate)(142.10 mg, 1.34 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고 반응혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응액을 여과한 후 분취용 고성능액체크로마토그래피(염기성)로 정제하여 표적 화합물을 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 9.95(br s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.63(s, 1H), 5.57(quin, J = 9.1 Hz, 1H), 3.55(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48-3.41(m, 4H), 2.57-2.53(m, 4H), 2.47-2.39(m, 5H), 2.34(s, 3H), 2.25-2.06(m, 4H), 1.94-1.82(m, 2H), 1.77-1.65(m, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 492.4(M+1).
실시예 34
Figure 112019071508500-pct00153
3-아세틸-1-사이클로펜틸-4-메틸-7-[(5-피페라진-1-일피라진-2-일)아미노]-1,6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-1-cyclopentyl-4-methyl-7-[(5-piperazin-1-ylpyrazin-2-yl)amino]-1,6-naphthyridin-2-one)(200 mg, 446.89 μmol, 1 당량), 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민(2-chloro-N,N-dimethylethylamine)(64.37 mg, 446.89 μmol, 1 당량, 염산염)과 탄산나트륨(Sodium carbonate)(142.10 mg, 1.34 mmol, 3 당량)의 DMF(5 mL) 용액에, 요오드화나트륨(Sodium iodide)(13.40 mg, 89.38 μmol, 0.2 당량)을 첨가하고 반응혼합물을 80℃까지 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응액을 여과한 후 분취용 고성능액체크로마토그래피(염산)로 정제하여 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.75(s, 1H), 8.27(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.25(s, 1H), 5.41(quin, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82-3.70(m, 4H), 3.69-3.35(m, 4H), 3.33-3.31(m, 4H), 3.06(s, 6H), 2.51(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.32-2.16(m, 4H), 2.13-2.03(m, 2H), 1.83(br d, J = 5.9 Hz, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 519.5(M+1).
실시예 35
Figure 112019071508500-pct00154
제 1 단계 :
Figure 112019071508500-pct00155
3-아세틸-1-사이클로펜틸-4-메틸-7-[(5-피페라진-1-일피라진-2-일)아미노]-1,6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-1-cyclopentyl-4-methyl-7-[(5-piperazin-1-ylpyrazin-2-yl)amino]-1,6-naphthyridin-2-one)(0.15 g, 335.17 μmol, 1 당량)의 DMF(3 mL) 용액에, N-(2-브로모에틸)카르밤산tert-부틸（90.13 mg, 402.21 μmol,1.2 당량）와 탄산나트륨(Sodium carbonate)(106.57 mg, 1.01 mmol, 3.0 당량)을 첨가한 후 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료의 반응을 나타내었고 표적 화합물의 생성을 검출하였다. 반응혼합액을 여과하여 표적 화합물의 DMF용액을 얻었고 이 생성물은 더 한층 정제할 필요가 없고 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 591.5(M+1).
제 2 단계 :
Figure 112019071508500-pct00156
N-[2-[4-[5-[(3-아세틸-1-사이클로펜틸-4-메틸-2-옥소-1,6-나프티리딘-7-일)아미노]피라진-2-일피페라진-1-일]에틸]카르복실산t-부틸 (197.99 mg, 335.17 μmol, 1 당량)의 DMF(3 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate)(1 mL)을 첨가하고 반응혼합물을 20℃에서 15 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완전히 전환되지 않았지만 대량의 표적 화합물이 생성되었음을 나타내었다. 반응액을 여과한 후 분취용 고성능액체크로마토그래피(염산)로 정제하여 표적 화합물의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 11.52(br s, 1H), 10.72(br s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.46(br s, 3H), 8.14(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 5.53(br t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.34(br s, 2H), 3.49-3.30(m, 6H), 2.44(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.26-2.04(m, 4H), 1.90(br d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.77-1.65(m, 2H)；LCMS(ESI) m/z: 491.4(M+1).
실시예 36
Figure 112019071508500-pct00157
O-에틸히드록실아민염산염(O-ethylhydroxylamine hydrochloride)(130.78 mg, 1.34 mmol, 6 당량)의 피리딘(Pyridine)(2 mL)용액에, 3-아세틸-1-사이클로펜틸-4-메틸-7-[(5-피페라진-1-일피라진-2-일)아미노]-1,6-나프티리딘-2-온(3-acetyl-1-cyclopentyl-4-methyl-7-[(5-piperazin-1-ylpyrazin-2-yl)amino]-1,6-naphthyridin-2-one)(0.1 g, 223.45 μmol, 1 당량)을 첨가하고 반응혼합물을 70℃까지 가열하여 16 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응혼합물을 20℃로 냉각시키고 농축 건조시켜 얻은 잔여물은 분취용 고성능액체크로마토그래피(염산)로 정제하여 표적 화합물 36a 또는 36b의 염산염을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 9.45(br s, 2H), 8.74(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.09(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 5.57-5.46(m, 1H), 4.11(br d, J = 7.0 Hz, 4H), 3.76-3.71(m, 4H), 3.21(br s, 4H), 2.37(s, 3H), 2.23-2.09(m, 4H), 2.00(s, 3H), 1.89(br d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.70(br s, 2H), 1.24(t, J = 7.0 Hz, 3H)；LCMS(ESI) m/z: 491.3(M+1)；표적 화합물의 고성능액체크로마토그래피：RT = 2.088 min.
약리부분
본 발명의 화합물은 CDK4/6 억제제이다. 하기 실험결과는 본 특허에 열거된 화합물이 실제로 CDK4/6 억제제이며 잠재적인 항암제로 사용될 수 있음을 확인하였다. 본 시험에서 IC50은 특정 시약을 사용하여 활성을 50% 로 최대 저해하는데 필요한 해당 시약의 농도를 의미한다.
실험예 1: 효소 활성 시험
시험 재료:
CDK4/cyclin D1，CDK6/cyclin D1（Life technology）. ULight가 표지된 기질 폴리펩타이드 ULight-4E-BP1와 ULight-MBP（PerkinElmer）. 유로피움(europium)이 표지된 항미엘린 염기성 단백질 항체와 (PerkinElmer) 유로피움(europium)이 표지된 토끼유래항체(PerkinElmer）, Envision 다중표지분석기로 신호 검출 (PerkinElmer）을 진행하였다.
시험 방법:
피시험 화합물을 3배 희석한 후, 최종 농도 범위가 5μM 내지 0.25 nM로 되게끔 10개의 농도 구배까지 희석시켰다.
Figure 112019071508500-pct00158
CDK4/cyclin D1의 효소 반응계
표준 Lance Ultra 방법은10 μL 효소 반응계(0.3 nM CDK4/cyclin D1 단백질, 50 nM ULight-4E-BP1 폴리펩타이드 및 350 μM ATP를 포함)에 의해 수행되었으며, PH7.5인 50mM의 히드록시에틸피페라진에탄술폰산 용액(Hydroxyethyl piperazine ethanesulfuric acid solution), 1mM의 에틸렌디아민테트라아세트산(Ethylenediaminetetraacetic acid), 10mM의 염화 마그네슘(Magnesium chloride), 0.01%의 Brij-35, 2mM의 디티오트레이톨(Dithiothreitol)로 이루어진 효소반응이 시작된 후, OptiPlate384 웰 플레이트를 탑히트시일필름(Top heat seal film) TopSeal-A로 밀봉하고 실온에서 180분 동안 인큐베이션하였다.
Figure 112019071508500-pct00159
CDK6/cyclin D1의 효소 반응계
표준 Lance Ultra 방법은10 μL 효소 반응계(0.8 nM CDK6 / cyclin D1 단백질, 50 nM ULight-4E-BP1 폴리펩타이드 및 250 μM ATP를 포함)에 의해 수행되었으며, PH7.5인 50mM의 히드록시에틸피페라진에탄술폰산용액(Hydroxyethyl piperazine ethanesjulfuric acid solution), 1mM의 에틸렌디아민테트라아세트산(Ethylenediaminetetraacetic acid), 10mM의 염화 마그네슘(Magnesium chloride), 0.01%의 Brij-35, 2mM의 디티오트레이톨(Dithiothreitol)로 이루어진 효소 완충액에 별도로 용해시키고, 반응이 시작된 후, OptiPlate384 웰 플레이트를 탑히트시일필름(Top heat seal film) TopSeal-A로 밀봉하고 실온에서 180분 동안 인큐베이션하였다.
효소 반응 정지완충액을 제조하여, EDTA를 1 배 희석된 완충액에 용해시키고, 실온에서 5분 동안 반응을 정지시켰다. CDK4/cyclin D1과 CDK6/cyclin D1반응에 검출 혼합물(유로피움 표지 항 미엘린 염기성 단백질 항체 및 유로피움 표지된 토끼유래항체를 각각 배치) 5 μL를 각각 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션 하면서 시간분해형광(time-resolved fluorescence) 공진에너지전달원리에 따라 Envision의기로 반응 신호를 검출하였다.
데이타분석 :
(Max-Ratio)/(Max-Min)×100% 방정식을 이용하여 원시데이터를 억제율로 변환시키고, IC50의 값은 4-파라미터를 사용하여 커브피팅(curve fitting)하여 얻을 수 있다（XLFIT5중205모델에서 얻음，iDBS）. 표 1은 본 발명 화합물의 CDK4/CDK6에 대한 억제활성을 제공한다.
실험결과는 표 1과 같다:
실험결론:
본 발명의 화합물은 CDK4 및 CDK6 키나제에 대해 유의한 억제 활성을 갖는다.
실험예 2: 세포활성시험
시험재료:
RPMI-1640 배지(invitrogen-22400089), 태아소혈청（Gibco-10099141）, 페니실린/스트렙토 마이신 항생제（Hyclone-SV30010）, L-글루타민（Invitrogen-35050079）. 요우밍캉더 (WuXi AppTec) 생물부 세포은행에서 얻은 NCI-H358세포주. Envision 다중표지분석기(PerkinElmer).
시험방법:
1）100 μL의 인산염 완충액을 384-웰 플레이트의 바깥쪽 웰에 첨가하고, 250 개의 NCI-H358 세포를 함유한 40 μL의 NCI-H358 세포 현탁액을 기타 웰에 접종한 후, 세포 플레이트를 이산화탄소 배양기에 넣고 밤새 배양하였다.
2）Echo로 피시험 화합물을 3 배 희석법으로 처리한 후 각각의 화합물을 10개 농도구배(25μM 내지 1.27nM로 희석)로 희석하여 세포 플레이트의 대응하는 웰에 100 nL을 첨가 한 다음 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에서 7 일 동안 배양하였다.
3）Promega CellTiter-Glo시약을 세포 플레이트의 각 웰마다 20 μL씩 추가하고, 실온에서 빛을 차단하여 10분 동안 진동시키면서 발광 신호가 안정되게끔 하였다. PerkinElmer Envision 다중표지분석기로 판독하였다.
데이타분석:
(Max-Sample)/(Max-Min)×100% 방정식을 이용하여 원시 데이터를 억제율로 변환시키고, IC50의 값은 4-파라미터를 사용하여 커브피팅(curve fitting)하여 얻을 수 있다 （GraphPad Prism 중 log(inhibitor) vs. response--Variable slope 피팅수식으로 계산하여 얻음）. 표 1은 본 발명의 화합물이 H358 세포증식에 대한 억제작용을 제공하였다.
실험결과는 표 1과 같다.
실험결론:
본 발명의 화합물은 참조 화합물인 Palbociclib보다 NCI-H358 폐암 세포에 대해 우수한 증식 억제 활성을 구비하고 있다.
Figure 112019071508500-pct00160
실험예 3: Caco -2 세포의 양방향 침투성 평가 실험
실험목적:
Caco-2 세포는 인간의 결장암 세포로서 소장관 흡수를 연구하는데 널리 사용되는 시험 관내 모델(in vitro model)이다. 세포단층막(cell monolayer) Caco-2 세포 모델은 이미 소장 흡수 과정 중에 수동 및 능동 수송 과정을 평가하는 데 널리 사용되고 있다. 이 실험은 본 발명의 화합물 및 참조 화합물 Palbociclib 과 LY2835219의 Caco-2 세포모델을 통과하는 양방향 침투성을 측정하는데 사용되었다.
실험조작:
실험표준조건은 아래와 같다.
- 측정농도: 2 μM(DMSO≤1%)；
- 반복：n=2；
- 방향: 양방향수송, A→B(세포내→세포외)와 B→A(세포외→세포내) 양방향을 포함;
- 배양시간：단일시점，2시간；
- 수송완충액： HBSS，pH 7.4；
- 배양조건: 37℃, 5% CO2.
배양이 끝난 후, 약물 투여 웰 (donor side)과 수용 웰(receiver side) 안의 샘플용액을 채취하여 내부표준물질을 함유한 차가운 아세토니트릴 용액과 바로 혼합하였다. LC / MS / MS로 모든 샘플(초기 투여용액, 투여웰 상등액, 수용 용액 포함)에서 피시험화합물의 농도를 분석하고 표면침투계수와 세포외 유출율 등 매개변수를 계산하였다.
실험결과:
표 2와 같다.
표 2에서는 본 발명의 화합물 및 참조화합물 Palbociclib과 LY2835219가 Caco-2 단일분자막세포에서의 침투계수를 나열하였다.
실험결론:
참조화합물 Palbociclib과 LY2835219과 비교 시, 본 발명의 화합물은 비교적 높은 침투성을 구비하고 있으며 또한 체내 흡수 및 수송은 유출수송체 영향을 받을 가능성이 비교적 낮다. 보다 우수한 침투성은 본 발명의 화합물이 체내 조직(예하면 폐)에 더 많이 분포되어 생체 내에서 우수한 항 종양 효능을 갖게 한다. 동시에 보다 우수한 침투성은 본 발명의 화합물이 혈액-뇌장벽을 통과하여 폐암의 뇌전이 치료 목적에 달성하는것을 가능하게 한다.
Figure 112019071508500-pct00161
실험예 4: 용해도실험
（ 1）동력학적용해도실험
실험목적:
통상적인 생물학적 스크리닝 분석조건을 적용하여 화합물의 동력학적 용해도 측정하였다.
검출원리:
동력학적용해도는 pH와 관련이 있으며 일반적으로 측정용액의 pH도 7.4로 설정된다. 본 실험은 플라스크 진탕 방법을 적용하고 고성능액체크로마토그래피로 측정하였다. 각각의 화합물은 DMSO로 10 mM 저장액(stock solution)으로 만들고 인산염 완충액으로 이론농도가 200 μM(2% DMSO 함유)로 되게끔 희석하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 흔들어주고, 흡입 여과하여, 상등액을 취한 후 고성능액체크로마토그래피-UV로 분석 검출하였다.
실험조작:
동력학적용해도측정용액
완충액(pH 7.4)
50 mM 인산염완충액, pH 7.4
표준용액의 조제:
50%의 아세토니트릴 용액과 50%의 완충액을 혼합하여 희석액을 얻었다.
10 mM(10 μL/화합물) 저장액을 490 μL의 희석액에 넣어, 200 μM의 검사표준액으로 혼합하였다.
200 μM UV 검사표준액을 10 또는 200 배 희석하여 20 μM, 1 μM UV 표준액을 얻었다.
1, 20 및 200 μM의 UV 표준액을 동력학적 용해성 시험의 표준액으로 사용했다.
방법:
샘플준비, 진탕 및 여과
DMSO에 용해된 화합물을 10 mM 저장액으로 준비하였다. 저장액은 최소 100 μL이였다. 아미오다론하이드로클로라이드(Amiodarone hydrochloride), 카르바마제핀(Carbamazepine), 클로람페니콜(Chloramphenicol)을 용해도 실험의 QC로 사용하였다.
용해 매체(완충액) 490 μL를 정밀측정하여 2 mL 의 96-웰 플레이트에 추가하였다.
10μL의 피시험화합물과 QC 저장액을 pH 7.4의 동력학적 용해도 용액에 상응하는 용해매질(완충액)에 첨가하였고, 시험 화합물의 이론적 최대 농도는 200μM 이며 2% DMSO를 함유하였다. 뚜껑을 닫는다. 피시험화합물의 이론적 최대농도는 200 μM이며 더 높은 이론적 최대 농도가 필요한 경우 저장액의 농도를 높여야 한다.
실온에서 600 rpm/분의 속도로 24시간 동안 진탕기에서 진탕하였다.
샘플 96-웰 필터 플레이트로 옮기고 흡입 여과하였다.
고성능액체크로마토그래피-UV로 화합물의 여액 농도를 측정하였다.
QC 샘플
Figure 112019071508500-pct00162
데이타분석 :
저농도에서 고농도로 3 가지 UV 표준액을 고성능액체크로마토그래피에 주입 한 다음 시험화합물의 여액에 대한 시험샘플을 주입하였다. 시험샘플은 두 개의 바늘에 병렬로 삽입되었고, UV 크로마토그래피피크에 대해 적분하였다. 표준곡선을 시뮬레이션하여 샘플의 동력학적 용해도를 계산하였다.
실험결과:
실험결과는 표 3-1과 같다. 표 3-1에서는 본 발명의 화합물 및 참조화합물Palbociclib의 동력학적용해도 데이터를 나열하였다.
실험결론
본 발명의 화합물은 참조 화합물 Palbociclib보다 높은 동력학적 용해도를 갖는다.
표 3-1
Figure 112019071508500-pct00163
(2) 열역학적 용해도 실험
실험목적:
본 실험에서, 여과 및 고성능액체크로마토그래피 방법으로 정확하고 신뢰할 수 있는 화합물의 열역학적 용해도를 측정할 수 있다.
검출원리:
플라스크 진탕 방법과 고성능액체크로마토그래피를 사용하여 화합물의 열역학적 용해도 측정하였다. 화합물의 용해도는 화합물의 약물 스크리닝 및 화합물의 동물 및 인간의 체내 약물흡수에 영향을 미치는 중요한 속성이다. 화합물의 용해도를 결정하기 위해서는 먼저 화합물의 포화 용액을 얻은 다음 고성능액체크로마토그래피로 정량적으로 검출해야 한다.
실험조작:
열역학 용해도 용액
완충액(pH 7.4)
50mM 인산염완충액, pH값 7.4
표준용액의 조제:
50%의 아세토니트릴 용액과 50%의 완충액을 혼합하여 희석액을 얻었다.
10 mM(10 μL/화합물) 저장액(stock solution)에 희석액(490 μL/ 화합물)을 첨가하여 200 μM UV 검사표준액으로 혼합하였다.
200 μM UV 검사표준액을 10 또는 100 배 희석액으로 희석하여 20 μM, 2 μM UV 표준액을 얻었다.
2, 20 및 200 μM UV 표준액을 열역학적 용해성 시험의 표준샘플로 사용했다.
방법:
샘플의 준비, 진탕 및 여과
Whatman miniuniprep의 바이알(vial)에 2 mg 이상의 샘플분말을 칭량하였다. 여러 완충액에서 샘플의 열역학적 용해도를 측정하기 위한 시험이 필요한 경우 각 시험은 모두 별도의 약병이 필요하다.
Whatman miniuniprep 바이알에 버퍼(pH 7.4) 450 μL를 첨가하였다.
완충액을 첨가한 후, Whatman miniuniprep 필터 캡을 장착하고 액체 면까지 압력을 가하여 진동에 의해 흔들리는 과정에 필터가 완충액과 접촉하게끔 하였다.
용해도 시험샘플을 2분 동안 볼텍스하였다. 그리고 용액의 현상을 기록하였다.
실온(약22 내지 25℃)에서 550rpm/분의 속도로 24시간 동안 진탕하였다.
Whatman Miniunipreps 필터 캡을 맨 아래까지 눌러 샘플 용해도 용액의 여액을 얻었다. 모든 샘플 바이알은 전후 불용물질 여과 및 그 누출현상 측정을 수행해야 한다.
완충액을 50 배 희석하여 샘플 희석액을 얻었다.
세 가지 UV 표준 용액을 고성능액체크로마토그래피에 저농도에서 고농도로 주입 한 후 시험화합물의 희석액과 상등액을 주입하였고 시험샘플은 두번씩 주입하였다.
UV크로마토그래피피크에 대해 적분하였다. 표준곡선을 시뮬레이션하여 샘플의 열역학적 용해도를 계산하였다.
QC샘플
Figure 112019071508500-pct00164
실험결과:
실험결과는 표 3-2와 같다. 표 3-2에서는 본 발명의 화합물 및 참조화합물Palbociclib의 열역학적 용해도 데이타를 나열하였다.
실험결론:
본 발명의 화합물은 참조 화합물 Palbociclib보다 높은 열역학적 용해도를 갖는다.
표 3-2
Figure 112019071508500-pct00165
실험예 5: 랫트 , 마우스와 인간의 간 마이크로솜(Microsomes)대사 안정성실험
실험목적
본 실험은 랫트, 마우스와 인간 간 마이크로솜(Microsomes)에서 시험화합물의 대사안정성을 측정하고자 하였다.
실험조작:
1) 환원보조효소 II 재생계에서 1 μM의 시험화합물을 단백질농도가 0.5 mg/mL인 간 마이크로솜(Microsomes)과 함께 37도 수조에서 인큐베이션하였다.
2) 양성대조군은 테스토스테론(Testosterone)(3A4기질), 프로파페논(2D6기질), 디클로페낙(Diclofenac)(2C9기질)이 포함되었고 양성대조 인큐베이션조건은 화합물 인큐베이션조건과 일치하였다.
3) 반응시점은 0, 5, 10, 20, 30 및 60분이었고, 내부표준물질를 함유한 정지액으로 해당 시점에서 반응을 종료하였다. 환원보조효소II 재생계 작용이 없이 60분 동안 Microsome과 함께 인큐베이션 한 화합물을 음성대조군으로 사용하였다.
4) 각 시점은 단일시점(n=1)이다.
5) 샘플은 LC/MS/MS에 의해 측정되고, 화합물농도는 내부표준물질 피크의 면적에 대한 화합물의 피크면적의 비(비표준)로 나타내었다.
6) 프로젝트보고서 요약에서 반감기와 클리어런스가 계산될 것이다.
7) 하기 공식은 클리어런스 계산에 사용된다.
Figure 112019071508500-pct00166
주의:
a) microsomal protein in incubation：인큐베이션 중 단백질농도
간무게대체중비율: 랫트, 마우스와 인간 매개변수는 각각 40 g/kg，88 g/kg과 20 g/kg이다.
Figure 112019071508500-pct00167
을 이용하여 전체 간의 클리어런스를 계산한다.
Figure 112019071508500-pct00168
주의：
a) microsomes：마이크로솜
b) liver：肝；간
c) body weight：체중
실험결과:
실험결과는 표 4와 같다.
실험결론:
본 발명의 화합물은 인간, 랫트, 마우스 체내의 간 마이크로솜(Microsomes)에서 참조 화합물 LY2835219와 Palbociclib보다 현저히 우수한 안정성을 갖는다.
Figure 112019071508500-pct00169
실험예 6: 체내약효연구(1)
LU-01-0393 폐암환자 유래의 인간유래종양조직 이종이식(PDX)에 기반한 피하이식 BALB/c누드마우스에서 체내약효실험을 진행하였다.
실험조작
BALB/c누드마우스, 암컷, 6 내지 8주령, 체중은 약 17 내지 21g. 마우스는 특수한 병원균이 없는(Specific pathogen free, SPF) 환경과 환기가 되는 단일 케이지(케이지당 5마리)에 보관하였다. 모든 케이지, 침구 및 물은 사용 전에 멸균을 진행하였다. 모든 동물은 표준 인증된 상업적인 실험사료를 자유롭게 섭취할 수 있다. 총 36마리 마우스를 베이징 Vital River Laboratory Animal Co., LTD에서 구매하여 연구에 사용하였다. 각 마우스는 종양의 성장을 위해 우측 뒤 옆구리에 종양LU-01-0393 FP4 슬라이스(20 내지 30 mm3)를 피하이식하였다. 종양의 평균부피가 약 150 내지 200 입방 밀리미터(mm3)에 도달하면 투약을 시작하였다. 시험화합물은 매일 경구투여를 하였고 투여량은 하기 표2와 같다. 종양의 부피는 매주 2번씩 2차원 캘리퍼스를 이용하여 측정되며, 부피는 mm3로 기량되고 하기 공식을 통해 계산된다. V = 0.5 a x b2，그 중 a와 b는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경이다. 항 종양약효는 화합물 처리를 하지 않은 동물의 평균종양의 부피에 대한 화합물 처리를 한 동물의 평균 종양이 증가된 부피의 비로 결정이 된다.
실험결과는 표 5와 같다.
실험결론:
본 발명의 화합물은 LU-01-0393 폐암환자 유래의 인간유래종양조직 이종이식(PDX)에 기반한 모델에서 유의한 항 종양활성을 나타내었다. 하기 표 5와 같이 실험 시작 20일부터, 약물 비투여 동물그룹의 종양 부피는 초기의 144 mm3부터 437 mm3로 급격히 증가하였지만, 같은 시기 실시예 1이 존재하는 투여 동물그룹의 종양의 부피는 초기의 144 mm3부터 212mm3로 천천히 증가하였으며 증가속도는 참조 화합물 Palbociclib 그룹과 비슷하였다. 하지만 실시예 1의 투여량（60 mg/kg）은 참조화합물 Palbociclib （120 mg/kg）의 절반이었으므로, 본 발명의 화합물의 항 종양활성이 참조화합물보다 우수함을 알 수 있다.
Figure 112019071508500-pct00170
실험예 7: 체내약효연구(2)
비소세포폐암 NCI-H358을 피하이식한 모델 BALB/c 누드마우스에서 체내약효실험을 진행하였다.
실험조작:
실험예 3의 실험동물정보는 하기와 같다: BALB/c 누드마우스, 암컷, 6 내지 8주령, 체중은 약 17 내지 20g, 마우스는 특수한 병원균이 없는(Specific pathogen free, SPF) 환경과 환기가 되는 단일 케이지(케이지당 3 내지 5마리)에 보관하였다. 모든 케이지, 침구 및 물은 사용 전에 멸균을 진행하였다. 모든 동물은 표준 인증된 상업적인 실험사료를 자유롭게 섭취할 수 있다. 총 86마리 마우스를 베이징 Vital River Laboratory Animal Co., LTD에서 구매하여 연구에 사용하였다. 실험예 34의 실험동물정보는 하기와 같다: BALB/c 누드마우스, 암컷, 6 내지 8주령, 체중은 약 16 내지 18g, 마우스는 특수한 병원균이 없는(Specific pathogen free, SPF) 환경과 환기가 되는 단일 케이지(케이지당 4마리)에 보관하였다. 모든 케이지, 침구 및 물은 사용 전에 멸균을 진행하였다. 모든 동물은 표준 인증된 상업적인 실험사료를 자유롭게 섭취할 수 있다. 총 56마리 마우스를 상하이링창실험동물유한회사(LINGCHANG BIOTECH)에서 구매하여 연구에 사용하였다. .
각 마우스는 종양의 성장을 위해 우측 뒤 옆구리에 NCI-H358 종양세포를 피하이식하였다. 종양의 평균부피가 100 내지 200mm3에 도달하면 투약을 시작하였다. 시험화합물은 매일 경구투여를 하였고 실시예 3과 실시예 34의 투여량은 각각 하기 표 6-1 및 6-2에 표기된 것과 같다. 종양의 부피는 매주 2번씩 2차원 캘리퍼스를 이용하여 측정되며, 부피는 mm3로 기량되고 하기 공식을 통해 계산된다. V = 0.5 a x b2，그 중 a와 b는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경이다. 항 종양약효는 화합물 처리를 하지 않은 동물의 평균종양의 부피에 대한 화합물 처리를 한 동물의 평균 종양이 증가된 부피의 비로 결정이 되며 반면에 화합물의 안전성은 화합물이 처치된 동물의 체중의 변화로 결정된다.
실험결과는 표 6-1과 6-2와 같다.
실험결론:
본 발명의 화합물은 비소세포폐암 NCI-H358 모델에서 유의한 항 종양활성을 나타냈고 또한 비교적 좋은 안정성을 구비하고 있다. 또한, 이 모델에서 본 발명 화합물의 항 종양효과는 투여량 의존적인 경향이 있다.
표 6-1
Figure 112019071508500-pct00171
표 6-2
Figure 112019071508500-pct00172
TGI：Tumor Growth Inhibition(종양성장억제율). TGI(%)=[(1-（치료군에서 투약 종료시 평균 종양 부피－치료 그룹의 투여 시작시의 평균 종양 부피）) /(용매 대조군에서 치료 종결시 평균 종양 부피－용매 대조군에서 치료 시작시 평균 종양 부피)]Х100%.
실험예 8: 체내약효연구(3)
결장, 직장암 HCT-116을 피하이식한 BALB/c 누드마우스에서 체내약효실험을 진행하였다.
실험조작:
BALB/c 누드마우스, 암컷, 6 내지 8 주령, 체중은 약 18 내지 22 g, 마우스는 특수한 병원균이 없는(Specific pathogen free, SPF) 환경과 환기가 되는 단일 케이지(케이지당 3 내지 5마리)에 보관하였다. 모든 케이지, 침구 및 물은 사용 전에 멸균을 진행하였다. 모든 동물은 표준 인증된 상업적인 실험사료를 자유롭게 섭취할 수 있다. 총 48마리 마우스를 상하이링창실험동물유한회사(LINGCHANG BIOTECH)에서 구매하여 연구에 사용하였다. 마우스 당 0.2 mL의 5Х106개 HCT-116 세포를 마우스 우측 뒤 옆구리로 피하 이식하였다. 종양의 평균부피가 132 mm3에 도달하면 투약을 시작하였다. 시험화합물은 매일 경구투여를 하였고 투여량은 하기 표 5에 표기된 것과 같다. 종양의 부피는 매주 2번씩 2차원 캘리퍼스를 이용하여 측정되며, 부피는 mm3로 기량되고 하기 공식을 통해 계산된다. V = 0.5 a x b2，그 중 a와 b는 각각 종양의 긴 직경과 짧은 직경이다. 항종양약효는 화합물 처리를 하지 않은 동물의 평균종양의 부피에 대한 화합물 처리를 한 동물의 평균 종양이 증가된 부피의 비로 결정이 된다.
실험결과는 하기 표 7과 같다.
실험결론
본 발명의 화합물은 결장, 직장암 HCT-116 모델에서 좋은 항종양활성을 나타냈고 높은 안정성을 구비하고 있다.
Figure 112019071508500-pct00173

Claims (19)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022105468866-pct00174

    상기 식에서
    R1은 H이거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기(alkyl group), C1-3 헤테로알킬기(heteroalkyl group),
    Figure 112022105468866-pct00175
    로부터 선택되고,
    Figure 112022105468866-pct00204
    은 결합을 나타내며;
    R2는 각각 독립적으로 H, OH, CN, 할로겐으로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-5알킬기(alkyl group), C1-5헤테로알킬기(heteroalkyl group), C3-6사이클로알킬기(cycloalkyl group), 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기(Heterocycloalkyl group)로부터 선택되고;
    고리 A는 4 내지 11 원 헤테로사이클로알킬기이고;
    고리 B는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 C3-6사이클로알킬기, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 페닐기(Phenyl group), 5 내지 6원 헤테로아릴기로부터 선택되고;
    R은 할로겐, OH, CN, NH2, NO2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-3헤테로알킬기로부터 선택되고;
    R'는 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2로부터 선택되고;
    상기 C1-3헤테로알킬기, C1-5헤테로알킬기, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기, 4 내지 11원 헤테로사이클로알킬기, 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 “헤테로”는 각각 독립적으로 N,-O-,-S-,-NH-,-(C=O)-,-(S=O)-,-(S=O)2- 로부터 선택되고;
    상기 임의의 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R은 F, Cl, Br, OH, CN, NH2, CH3, CH3CH2, CH3O, CF3, CHF2, CH2F로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 H이거나, 또는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 CH3, CH3CH2, CH3(C=O)-,
    Figure 112022105468866-pct00176
    로부터 선택되고,
    Figure 112022105468866-pct00205
    은 결합을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1은 CH3, CHF2, CH3(C=O)-,
    Figure 112022105468866-pct00177
    로부터 선택되고,
    Figure 112022105468866-pct00206
    은 결합을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    고리 B는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 사이클로부틸기(cyclobutyl group), 사이클로펜틸기(cyclopentyl group), 사이클로헥실기(cyclohexy group), 페닐기(phenyl group)로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    고리 B는 사이클로펜틸기(cyclopentyl group), 사이클로헥실기(cyclohexy group), 페닐기(phenyl group)로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2는 각각 독립적으로 H, OH, CN, F, Cl로부터 선택되거나, 또는 선택적으로1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 CH3,
    Figure 112022105468866-pct00178
    옥세타닐기(oxetanyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 및 모르폴리닐기(morpholinyl group)로부터 선택되고,
    Figure 112022105468866-pct00207
    은 결합을 나타내는 것인 화합물，또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R에 의해 치환된 CH3,
    Figure 112022105468866-pct00180
    Figure 112022105468866-pct00181
    로부터 독립적으로 선택되고,
    Figure 112022105468866-pct00208
    은 결합을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R2는 각각 독립적으로 H, CH3,
    Figure 112022105468866-pct00182
    Figure 112022105468866-pct00183
    로부터 선택되고,
    Figure 112022105468866-pct00209
    은 결합을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    고리 A는 5 내지 9 원 헤테로사이클로알킬기인 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    구조단위
    Figure 112022105468866-pct00184
    는
    Figure 112022105468866-pct00185
    Figure 112022105468866-pct00186
    로부터 선택되고,
    Figure 112022105468866-pct00210
    은 결합을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    구조단위
    Figure 112022105468866-pct00187
    는
    Figure 112022105468866-pct00188
    Figure 112022105468866-pct00189
    로부터 선택되고,
    Figure 112022105468866-pct00211
    은 결합을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 11 항에 있어서,
    구조단위
    Figure 112022105468866-pct00190
    는
    Figure 112022105468866-pct00191
    Figure 112022105468866-pct00192
    Figure 112022105468866-pct00193
    로부터 선택되고,
    Figure 112022105468866-pct00212
    은 결합을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 1 항에 있어서,
    화합물은
    Figure 112022105468866-pct00194

    Figure 112022105468866-pct00195

    로부터 선택되고, 여기서,
    R2는 제 1 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 및 제 13 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R은 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같고;
    고리 A는 제 1 항 및 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    화합물은
    Figure 112022105468866-pct00196

    이고,
    여기서,
    R1은 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항에 정의된 바와 같고;
    R2는 제 1 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 및 제 13 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    화합물은
    Figure 112022105468866-pct00197

    이고,
    여기서,
    R2는 제 1 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 및 제 13 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022105468866-pct00198

    Figure 112022105468866-pct00199

    Figure 112022105468866-pct00200

    Figure 112022105468866-pct00201

    Figure 112022105468866-pct00213
  18. 치료 유효량의 제 1 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 암 치료용 약학적 조성물.
  19. 삭제
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