JP2020510083A - Cdk4/6阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2016年12月16日に出願された中国特許出願CN201611170508.1および2017年09月04日に出願された中国特許出願CN201710787583.0の優先権を要求し、その内容をここで本願に取り入れる。
本発明は、CDK4/6阻害剤としての一連の化合物に関し、具体的に、式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体、それらを含む薬物組成物および癌治療薬の製造におけるそれらの使用を公開する。
第一の側面では、本発明は式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体を提供する。
R1はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1〜3アルキル基、C1〜3ヘテロアルキル基、
から選ばれる。
から選ばれ、Rおよびほかの変量は本発明で定義された通りである。
オキセタニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基から選ばれ、Rおよびほかの変量は本発明で定義された通りである。
環Aは4〜11員ヘテロ環基から選ばれ、
環Bは任意に1、2または3個のRで置換された、C3〜6シクロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rはハロゲン、OH、CN、NH2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR’で置換された、C1〜3アルキル基、C1〜3ヘテロアルキル基から選ばれ、
R’はF、Cl、Br、I、OH、CN、NH2から選ばれ、
前記C1〜3ヘテロアルキル基、C1〜5ヘテロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、4〜11員ヘテロ環基、5〜6員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立にN、−O−、=O、−S−、−NH−、−(C=O)−、−(S=O)−、−(S=O)2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2または3から選ばれる。
オキセタニル基、ピペラジニル基、モルホリル基から選ばれ、Rおよびほかの変量は本発明で定義された通りである。
から選ばれ、mはそれぞれ独立に0、1または2から選ばれ、Xはそれぞれ独立にCH2、NHまたはOから選ばれ、Yはそれぞれ独立にCHまたはNから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。
楔形実線結合
および
楔形点線結合
で一つの立体中心の絶対配置を、
棒状実線結合
および
棒状点線結合
で一つの立体中心の相対配置を、
波線
で
楔形実線結合
または
楔形点線結合
を、あるいは、
波線
で
棒状実線結合
棒状点線結合
を表す。
構造単位
または
は、シクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されることを表す。
における連結基Lは−M−W−で、この時−M−W−は左から右への読む順と同様の方向で環Aと環Bを連結して
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Aと環Bを連結して
を構成してもよい。
本発明の化合物はCDK4およびCDK6キナーゼに顕著な阻害活性を有する。同時に、本発明の化合物はH358肺癌細胞に顕著な増殖阻害活性を有する。本発明の一部の化合物は参照化合物パルボシクリブよりも高いNCI−H358細胞の増殖の阻害活性を有する。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
4,6−ジクロロニコチン酸エチル(化合物1)(10.00g,45.44mmol,1.00当量)のアセトニトリル(100.00mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.62g,136.32mmol,3.00当量)およびシクロペンチルアミン(3.87g,45.44mmol,1.00当量)を入れた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。TLCでは出発原料が残ったことが示され、さらに反応混合物を50℃に加熱し、8時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)で完全に反応したことが示された。混合物を濃縮し、得られた粗製品を酢酸エチル(100mL)に溶解させ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製し、目的化合物(化合物2)(9.50g,35.35mmol,収率:77.80%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),8.20(d,J=4.8Hz,1H),6.58(s,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.88−3.80(m,1H),2.12−2.04(m,2H),1.82−1.75(m,2H),1.74−1.67(m,2H),1.63−1.57(m,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ESI)m/z:269.0(M+1)
−30℃で、窒素ガスの保護下において、6−クロロ−4−(シクロペンチルアミノ)ニコチン酸エチル(化合物2)(9.50g,35.35mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(100.00mL)溶液に、DIBAL−H(1M,70.70mL,2.00当量)を滴下し、滴下終了後、反応混合物を25℃に昇温させ、16時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で完全に反応したことが示された。混合物を0℃に冷却し、飽和の硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で反応をクエンチングし、さらに酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、目的化合物(化合物3)(7.50g,33.08mmol,収率:93.59%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(s,1H),6.51(s,1H),5.57(d,J=5.2Hz,1H),4.60(s,2H),3.86−3.77(m,1H),2.12−2.03(m,2H),1.82−1.62(m,4H),1.60−1.50(m,2H)
(6−クロロ−4−(シクロペンチルアミノ)−ピリジン−3−イル)メタノール(化合物3)(7.50g、33.08mmol、1.00当量)のジクロロメタン(80.00mL)溶液に、活性二酸化マンガン(28.76g、330.80mmol、10.00当量)を入れた。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で完全に反応したことが示された。反応混合物をろ過し、ケーキをジクロロメタン(50mL)で洗浄し、ろ液を濃縮し、目的化合物(化合物4)(7.00g,31.15mmol,収率:94.18%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.75(s,1H),8.57(d,J=6.8Hz,1H),8.20(s,1H),6.53(s,1H),3.85−3.73(m,1H),2.05−1.94(m,2H),1.78−1.48(m,6H)
−10℃で、窒素ガスの保護下において、6−クロロ−4−(シクロペンチルアミノ)ニコチンアルデヒド(化合物4)(7.0g,31.15mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(70.00mL)溶液に、ゆっくりメチルマグネシウムブロミド(3M,25.96mL,2.50当量)を滴下し、滴下終了後、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で完全に反応したことが示された。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)でクエンチングし、そして酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、目的化合物(化合物5)(6.70g,27.83mmol,収率:89.35%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.50(s,1H),6.37(s,1H),6.01(d,J=6.4Hz,1H),4.76(q,J=6.4Hz,1H),3.75−3.64(m,1H),1.97−1.90(m,2H),1.75−1.50(m,6H),1.46(d,J=6.6Hz,3H)
1−(6−クロロ−4−(シクロペンチルアミノ)−ピリジン−3−イル)エタノール(化合物5)(6.70g、27.83mmol、1.00当量)のジクロロメタン(70.00mL)溶液に、活性二酸化マンガン(24.20g、278.30mmol、10.00当量)を入れ、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。TLCでは出発原料が残ったことが示され、さらに反応混合物を50℃に加熱し、8時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で完全に反応したことが示された。反応混合物を20℃に冷却し、ろ過してケーキをジクロロメタン(50mL)で洗浄し、ろ液を濃縮し、目的化合物(化合物6)(6.00g,25.14mmol,収率:90.32%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.22(s,1H),8.59(s,1H),6.60(s,1H),3.90−3.79(m,1H),2.58(s,3H),2.14−2.00(m,2H),1.87−1.67(m,4H),1.63−1.53(m,2H)
0℃で、窒素ガスの保護下においてホスホノ酢酸トリエチル(14.65g,65.36mmol,2.60当量)のテトラヒドロフラン(60.00mL)溶液に、水素化ナトリウム(2.61g,65.36mmol,2.60当量,60%純度)を分けて入れ、反応混合物を同温度で20分間撹拌した後、反応混合物に1−(6−クロロ−4−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−3−イル)エタノン(化合物6)(6.00g,25.14mmol,1.00当量)を入れた。滴下終了後、反応混合物を70℃に加熱し、16時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)で完全に反応したことが示された。反応混合液を25℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチングし、そして酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜20:1)によって精製し、目的化合物(化合物7)(5.00g,3.19mmol,収率:75.70%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(s,1H),7.35(s,1H),6.54(s,1H),5.49(q,J=9.2Hz,1H),2.50(s,3H),2.24−2.00(m,6H),1.84−1.76(m,2H);LCMS(ESI)m/z:263.0(M+1)
中間体A
7−クロロ−1−シクロペンチル−4−メチル−1,6−ナフチリジン−2−オン(化合物7)(1.00g、3.81mmol、1.00当量)の酢酸(20.00mL)溶液に、順に酢酸ナトリウム(1.25g,15.22mmol,4.00当量)および液体臭素(1.22g、7.61mmol、2.00当量)を入れた。当該反応混合物を70℃に加熱し、20時間撹拌し、反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製し、目的化合物(中間体A)(1.10g,3.22mmol,収率:84.51%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(s,1H),7.40(s,1H),5.40−5.30(m,1H),2.73(s,3H),2.29−2.12(m,4H),2.07−1.98(m,2H),1.81−1.75(m,2H)
窒素ガスの保護下において、3−ブロモ−7−クロロ−1−シクロペンチル−4−メチル−1,6−ナフチリジン−2−オン(化合物8)(500.00mg、1.46mmol、1.00当量)のトルエン(5.00mL)溶液に、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(580.01mg,1.61mmol,1.10当量)およびPd(PPh3)4(168.71mg、146.00μmol、0.10当量)を入れた。反応混合物を110℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)によって精製し、目的化合物(化合物9)(400.00mg,1.20mmol,収率:82.32%)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),7.72(s,1H),5.41−5.30(m,1H),4.57(d,J=2.4Hz,1H),4.15(d,J=2.4Hz,1H),3.94(q,J=7.2Hz,2H),2.56(s,3H),2.24−2.05(m,6H),1.84−1.78(m,2H),1.35(t,J=6.8Hz,3H);LCMS(ESI)m/z:333.1(M+1)
中間体B
7−クロロ−1−シクロペンチル−3−(1−エトキシビニル)−4−メチル−1,6−ナフチリジン−2−オン(化合物9)(400.00mg、1.20mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5.00mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(3.00mL)を入れ、当該反応混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)およびLCMSのいずれでも完全に反応したことが示された。反応液を濃縮した後、水(5mL)を入れ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜10:1)によって精製し、目的化合物(中間体B)(300.00mg,984.35μmol,収率:81.90%)を得た。LCMS(ESI)m/z:305.2(M+1)
2,5−ジブロモピラジン(10.00g,42.04mmol,1.00当量)の1−メチルピロリジン−2−オン(100.00mL)溶液に、ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(7.83g,42.04mmol,1.00当量)および炭酸カリウム(8.72g,63.06mmol,1.50当量)を入れた。混合物を100℃に加熱し、18時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)で完全に反応したことが示された。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチルで(200mL×2)抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜5:1)によって精製し、目的化合物(11.00g,32.05mmol,収率:76.24%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=1.38Hz,1H),7.87(d,J=1.38Hz,1H),3.56(m,8H),1.49(s,9H)
窒素ガスの保護下において、4−(5−ブロモピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(10.00g,29.14mmol,1.00当量)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(2.54g,8.74mmol,0.30当量)のトルエン(100.00mL)溶液に、LiHMDS(1M,60.00mL,2.06当量)およびPd2(dba)3(2.60g,2.84mmol,0.10当量)を入れ、反応混合物を65℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応混合液を水(50mL)でクエンチングし、そして酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合併した有機相を濃縮し、得られた粗製品を分取HPLC(アルカリ性)によって精製し、目的化合物(5.00g,17.90mmol,収率:61.43%)を得た。LCMS(ESI)m/z:280.1(M+1)。
3−アセチル−7−クロロ−1−シクロペンチル−4−メチル−1,6−ナフチリジン−2−オン(中間体B)(100.00mg、328.12μmol、1.00当量)、4−(5−アミノピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(137.48mg,492.17μmol,1.50当量)およびカリウム t−ブトキシド(110.45mg,984.35μmol,3.00当量)のテトラヒドロフラン(2.00mL)溶液に、Xphos−Pd−G2(25.82mg,32.81μmol,0.10当量)を入れ、反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)で原料が完全に反応したことが示された。反応液を室温に冷却して濃縮し、得られた粗製品を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製し、目的化合物(40.00mg,73.04μmol,収率:22.26%)を得た。
25℃で、4−(5−((3−アセチル−1−シクロペンチル−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−7−イル)アミノ)ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(60.00mg、109.56μmol、1.00当量)のジクロロメタン(1.00mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を入れ、混合物を0.5時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品を分取HPLC(塩酸)によって精製し、目的化合物の塩酸塩(22.78mg,50.90μmol,収率:46.46%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(s,1H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),7.30(s,1H),5.44−5.32(m,1H),3.93−3.88(m,4H),3.44−3.38(m,4H),2.51(s,3H),2.40(s,3H),2.31−2.16(m,4H),2.08(d,J=8.0Hz,2H),1.82(m,2H);LCMS(ESI)m/z:448.1(M+1)
25℃で、3−アセチル−1−シクロペンチル−4−メチル−7−[(5−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−2−オン(150.00mg、335.17μmol、1.00当量)のジクロロエタン(2.00mL)溶液に、アセトアルデヒド(553.66mg,5.03mmol,700.83μL,15.00当量)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(213.11mg,1.01mmol,3.00当量)を入れた。混合物を1時間撹拌した。LCMSでは約26%の目的化合物が検出されたことが示された。混合物を濃縮し、得られた粗製品を分取HPLC(アルカリ性)によって精製し、目的化合物(14.35mg,27.71μmol,収率:8.27%,純度:91.83%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.17(d,J=1.3Hz,1H),7.89−7.75(m,2H),7.65(s,1H),5.73(quin,J=9.3Hz,1H),3.60−3.48(m,4H),2.65−2.58(m,4H),2.55(s,3H),2.49(q,J=7.3Hz,2H),2.40(s,3H),2.29(br dd,J=12.4,7.3Hz,2H),2.13(br dd,J=7.9,5.5Hz,2H),2.02−1.95(m,2H),1.82−1.73(m,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ESI)m/z:492.3(M+1)
実施例3の合成は実施例2を参照する。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.17(d,J=1.3Hz,1H),7.87−7.74(m,2H),7.46(s,1H),5.74(quin,J=9.3Hz,1H),3.63−3.43(m,4H),2.77(td,J=13.0,6.5Hz,1H),2.73−2.66(m,4H),2.56(s,3H),2.41(s,3H),2.35−2.24(m,2H),2.19−2.07(m,2H),2.03−1.95(m,2H),1.77(br d,J=4.8Hz,2H),1.11(d,J=6.5Hz,6H);LCMS(ESI)m/z:490.2(M+1)
25℃で、3−アセチル−1−シクロペンチル−4−メチル−7−[(5−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−2−オン(150.00mg、335.17μmol、1.00当量)のメタノール(2.00mL)溶液に、(1−エトキシシクロプロピルオキシ)トリメチルシラン(292.12mg,1.68mmol,335.77μL,5.00当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(63.19mg,1.01mmol,3.00当量)を入れた。混合物を25℃で1時間撹拌した。LCMSでは原料が完全に消耗されなかったことが示された。反応混合物を60℃に加熱して18時間撹拌した。LCMSでは目的化合物が検出されたことが示された。反応混合物を濃縮し、得られた粗製品を分取HPLC(アルカリ性)によって精製し、目的化合物(31.98mg,65.17μmol,収率:19.44%,純度:99.37%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),8.17(d,J=1.4Hz,1H),7.84−7.77(m,2H),7.44(s,1H),5.74(quin,J=9.3Hz,1H),3.54−3.44(m,4H),2.83−2.73(m,4H),2.56(s,3H),2.41(s,3H),2.35−2.24(m,2H),2.19−2.08(m,2H),2.04−1.93(m,2H),1.78(br dd,J=10.3,5.5Hz,2H),0.56−0.45(m,4H);LCMS(ESI)m/z:488.3(M+1)
実施例5の合成は実施例2を参照する。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.17(d,J=1.1Hz,1H),7.88−7.73(m,2H),7.65(s,1H),5.73(quin,J=9.3Hz,1H),3.57−3.48(m,4H),2.79(quin,J=7.8Hz,1H),2.55(s,3H),2.51−2.44(m,4H),2.40(s,3H),2.35−2.23(m,2H),2.18−2.04(m,4H),2.02−1.86(m,6H),1.83−1.70(m,2H);LCMS(ESI)m/z:502.3(M+1)
実施例6の合成は実施例2を参照する。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),8.19(d,J=1.1Hz,1H),7.82(s,2H),7.55(s,1H),5.74(quin,J=9.3Hz,1H),4.70(td,J=19.4,6.4Hz,4H),3.68−3.47(m,5H),2.56(s,3H),2.53−2.45(m,4H),2.41(s,3H),2.36−2.23(m,2H),2.19−2.08(m,2H),2.02−1.94(m,2H),1.81−1.75(m,2H);LCMS(ESI)m/z:504.2(M+1)
実施例7の合成は実施例2を参照する。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.17(d,J=1.4Hz,1H),7.85−7.75(m,2H),7.70−7.58(m,1H),5.73(t,J=9.3Hz,1H),3.61−3.45(m,4H),2.70−2.62(m,4H),2.61−2.48(m,4H),2.40(s,3H),2.34−2.22(m,2H),2.17−2.06(m,2H),1.98−1.87(m,4H),1.81−1.68(m,4H),1.64−1.53(m,2H),1.51−1.41(m,2H);LCMS(ESI)m/z:516.3(M+1)
(2R)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(841.94mg,4.20mmol,1.00当量)の1−メチルピロリジン−2−オン(10.00mL)溶液に、2,5−ジブロモピラジン(1.00g,4.20mmol,1.00当量)および炭酸カリウム(871.51mg,6.30mmol,1.50当量)を入れた。混合物を100℃に加熱し、18時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応混合物を室温に冷却して水(100mL)で希釈し、さらに酢酸エチルで(50mL×3)抽出した。合併した有機相を順に水(50mL×3)および食塩水(50mL)で洗浄した後、濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製し、目的化合物(900.00mg,2.52mmol,収率:59.98%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=1.4Hz,1H),7.84(d,J=1.5Hz,1H),4.35(br s,1H),4.09−4.02(m,1H),3.96(td,J=13.2,2.0Hz,2H),3.32−3.21(m,2H),3.05(dt,J=11.9,3.8Hz,1H),1.49(s,9H),1.19(d,J=6.7Hz,3H)
窒素ガスの保護下において、(2R)−4−(5−ブロモピラジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(900.00mg,2.52mmol,1.00当量)の1,4−ジオキサン(10.00mL)溶液に、ジフェニルメチルイミン(502.37mg,2.77mmol,465.16μL,1.10当量)、炭酸セシウム(1.64g,5.04mmol,2.00当量)、Pd(OAc)2(56.56mg,252.00μmol,0.10当量)およびBINAP(313.73mg,504.00μmol,0.20当量)を入れた。混合物を100℃に加熱し、18時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(10mL)で希釈した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=40:1〜10:1)によって精製し、目的化合物(850.00mg,1.86mmol,収率:73.72%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82−7.77(m,3H),7.55(d,J=1.4Hz,1H),7.51−7.47(m,1H),7.44−7.38(m,2H),7.36−7.30(m,3H),7.21−7.15(m,2H),4.32(br s,1H),4.01−3.83(m,3H),3.26−3.13(m,2H),2.93(dt,J=12.0,3.7Hz,1H),1.49(s,9H),1.18(d,J=6.8Hz,3H)
(2R)−4−(5−(ジフェニルメチレンアミノ)ピラジン−2−イル)−2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(850.00mg,1.86mmol,1.00当量)のメタノール(10.00mL)溶液に、酢酸ナトリウム(183.09mg,2.23mmol)および塩酸ヒドロキシアミン(232.65mg,3.35mmol,1.80当量)を入れ、混合物を20℃で30分間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応混合物を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜3:1)によって精製し、目的化合物(160.00mg,545.40μmol,収率:29.32%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(d,J=1.3Hz,1H),7.64(d,J=1.3Hz,1H),4.36(br s,1H),4.14−4.05(m,2H),3.96(br d,J=13.4Hz,1H),3.86(br d,J=12.2Hz,1H),3.73(br d,J=12.3Hz,1H),3.24(dt,J=12.7,3.5Hz,1H),3.00(dd,J=12.4,4.0Hz,1H),2.79(dt,J=12.0,3.6Hz,1H),1.49(s,9H),1.25(d,J=7.0Hz,3H)
窒素ガスの保護下において、(2R)−4−(5−アミノピラジン−2−イル)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(160.00mg,545.40μmol,1.00当量)および3−アセチル−7−クロロ−1−シクロペンチル−4−メチル−1,6−ナフチリジン−2−オン(中間体B)(166.22mg、545.40μmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(2.00mL)溶液に、Xphos−Pd−G3(46.17mg,54.54μmol,0.10当量)およびカリウム t−ブトキシド(122.40mg,1.09mmol,2.00当量)を入れた。混合物を70℃に加熱し、18時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、そしてジクロロメタン(5mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取TLCによって精製し(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、目的化合物(200.00mg,313.35μmol,収率:57.45%、純度:88%)を得た。LCMS(ESI)m/z:562.2(M+1)
実施例9の出発原料は(2S)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルで、その合成方法は実施例8を参照する。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76(s,1H),8.24(d,J=1.3Hz,1H),8.20(d,J=1.3Hz,1H),7.26(s,1H),5.37(quin,J=8.7Hz,1H),4.52−4.38(m,2H),3.58−3.44(m,2H),3.36−3.31(m,2H),3.09(dd,J=14.1,10.7Hz,1H),2.49(s,3H),2.38(s,3H),2.30−2.12(m,4H),2.10−1.99(m,2H),1.86−1.74(m,2H),1.45(d,J=6.5Hz,3H);LCMS(ESI)m/z:462.1(M+1);SFC(AD−3S_4_40_3MLカラム:Chiralpak AD−3 100×4.6mm I.D.,3μm;移動相A:40%イソプロパノール(0.05%ジエチルアミン含有);移動相B:CO2;流速:3mL/min;波長:280nm):RT=3.284min
3−アセチル−1−シクロペンチル−4−メチル−7−[[5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル]アミノ]−1,6−ナフチリジン−2−オン(200.00mg、433.31μmol、1.00当量)のメタノール(20.00mL)溶液に、ホルムアルデヒド(351.68mg,4.33mmol,322.64μL,10.00当量)、酢酸(500.00μL)および湿潤パラジウム炭素(100.00mg)を入れた。反応瓶に順に窒素ガスおよび水素ガスで3回吹いた。水素ガスの圧力(50Psi)を維持し、反応液を50℃に加熱し、3時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取HPLC(アルカリ性)によって精製し、目的化合物(42.66mg,88.31μmol,収率:20.38%,純度:98.45%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.16(s,1H),7.81−7.79(m,3H),5.71(quin,J=9.3Hz,1H),3.98−3.93(m,2H),3.07(dt,J=11.4,3.0Hz,1H),2.92(td,J=11.4,3.2Hz,1H),2.70−2.6(m,1H),2.56(s,3H),2.39(s,3H),2.38−2.37(m,1H),2.35(s,3H),2.31−2.20(m,3H),2.17−2.04(m,3H),2.01−1.93(m,2H),1.84−1.71(m,2H),1.17(d,J=5.6Hz,3H);LCMS(ESI)m/z:476.3(M+1)
3−アセチル−1−シクロペンチル−4−メチル−7−[[5−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピラジン−2−イル]アミノ]−1,6−ナフチリジン−2−オン(100.00mg、216.66μmol、1.00当量)のアセトニトリル(10.00mL)溶液に、炭酸カリウム(149.72mg,1.08mmol,5.00当量)および2−ヨードプロパン(736.60mg,4.33mmol,433.29μL,20.00当量)を入れた。反応混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。LCMSでは約13.5%の原料が残り、かつ約75.5%の目的化合物が生成したことが示された。反応混合物を20℃に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取HPLC(アルカリ性)によって精製し、目的化合物(9.00mg,17.87μmol,収率:8.25%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.16(d,J=1.4Hz,1H),7.81(d,J=1.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.40(s,1H),5.74(quin,J=9.3Hz,1H),3.96−3.89(m,2H),3.33(spt,J=6.5Hz,1H),3.06(dt,J=11.4,3.0Hz,1H),2.92(td,J=11.4,3.2Hz,1H),2.85−2.70(m,2H),2.56(s,3H),2.49−2.47(m,1H),2.41(s,3H),2.35−2.24(m,2H),2.19−2.07(m,2H),2.03−1.93(m,2H),1.84−1.75(m,2H),1.17(dd,J=6.2,4.2Hz,6H),0.93(d,J=6.4Hz,3H);LCMS(ESI)m/z:504.3(M+1)
実施例12の合成は実施例1を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77(s,1H),8.26(d,J=1.2Hz,1H),8.24(d,J=1.2Hz,1H),7.27(s,1H),5.44−5.35(m,1H),4.58−4.54(m,2H),3.55−5.45(m,2H),3.00−2.93(m,2H),2.51(s,3H),2.40(s,3H),2.30−2.15(m,4H),2.10−2.05(m,2H),1.84−1.78(m,2H),1.46(d,J=7.2Hz,6H);LCMS(ESI)m/z:476.3(M+1)
実施例13の合成は実施例1を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76(s,1H),8.23(d,J=8.9Hz,2H),7.26(s,1H),5.43−5.29(m,1H),3.99−3.83(m,2H),3.76(s,2H),3.50−3.39(m,2H),2.53−2.46(m,3H),2.39(s,3H),2.29−2.13(m,4H),2.11−2.01(m,2H),1.82(br d,J=5.9Hz,2H),1.51(s,6H);LCMS(ESI)m/z:476.2(M+1)
3−アセチル−1−シクロペンチル−7−[[5−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]アミノ]−4−メチル−1,6−ナフチリジン−2−オン(100.00mg、186.31μmol、1.00当量)、ホルムアルデヒド溶液(27.97mg,931.55μmol,25.66μL,5.00当量)および酢酸(44.75mg,745.24μmol,42.62μL,4.00当量)のジクロロエタン(1.00mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(98.72mg,465.77μmol,2.50当量)を入れた。反応液を60℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、pHを9に調整した。得られた水相をジクロロメタン(5mL×2)で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取HPLC(アルカリ性)によって精製し、目的化合物(31.00mg,61.56μmol,収率:33.04%,純度:97.229%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(s,1H),8.14(s,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.53(s,1H),5.84−5.59(m,1H),3.62−3.44(m,2H),3.27(s,2H),2.68(br t,J=5.0Hz,2H),2.55(s,3H),2.39(s,3H),2.29(s,3H),2.11(br s,2H),1.97(br d,J=5.4Hz,2H),1.78(br d,J=5.8Hz,4H),1.10(s,6H);LCMS(ESI)m/z:490.2(M+1)
実施例15の合成は実施例11を参照する。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(s,1H),8.12(d,J=1.3Hz,1H),7.79(d,J=1.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.44(s,1H),5.86−5.63(m,1H),3.49(br s,2H),3.39−3.28(m,1H),3.23(br s,2H),2.82−2.69(m,2H),2.55(s,3H),2.39(s,3H),2.34−2.20(m,2H),2.17−2.05(m,2H),2.03−1.91(m,2H),1.76(br dd,J=10.4,5.6Hz,2H),1.17(s,6H),1.03(br d,J=6.4Hz,6H);LCMS(ESI)m/z:518.3(M+1)
実施例16の合成は実施例1を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75(s,1H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.27(s,1H),5.45−5.20(m,1H),4.15−3.97(m,2H),3.81(br t,J=5.8Hz,2H),3.44(br d,J=4.4Hz,2H),3.39−3.33(m,2H),2.48(s,3H),2.37(s,3H),2.31−2.13(m,6H),2.05(br d,J=8.8Hz,2H),1.79(br s,2H);LCMS(ESI)m/z:462.2(M+1)
実施例17の合成は実施例1を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74(s,1H),8.21(s,1H),7.90(s,1H),7.26(s,1H),5.35(t,J=8.3Hz,1H),5.04(br.s.,1H),4.61(s,1H),3.86−3.77(m,1H),3.77−3.69(m,1H),3.49−3.39(m,2H),2.49(s,3H),2.38(s,3H),2.32(d,J=11.2Hz,2H),2.25−2.10(m,5H),2.05(d,J=9.3Hz,2H),1.80(br.s.,2H);LCMS(ESI)m/z:460.3(M+1)
実施例18の合成は実施例11を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74(d,J=7.9Hz,1H),8.20(d,J=4.1Hz,1H),7.94−7.87(m,1H),7.26(d,J=4.6Hz,1H),5.44−5.27(m,1H),5.03(br s,1H),4.82−4.72(m,1H),4.00−3.88(m,1H),3.85−3.67(m,2H),3.65−3.38(m,2H),2.49(s,3H),2.38(s,3H),2.36−2.25(m,2H),2.25−2.11(m,4H),2.05(br d,J=8.9Hz,2H),1.80(br s,2H),1.51(d,J=6.3Hz,2H),1.46(br d,J=5.8Hz,1H),1.43−1.35(m,1H),1.39(br d,J=6.3Hz,2H);LCMS(ESI)m/z:502.2(M+1)
実施例19の合成は実施例1および実施例2を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77(s,1H),8.25(s,1H),8.16−8.03(m,1H),7.30(s,1H),5.44−5.26(m,1H),4.31(br d,J=13.2Hz,2H),4.21−4.06(m,2H),3.70−3.35(m,2H),2.93(s,3H),2.55−2.45(m,3H),2.38(s,3H),2.37−1.92(m,10H),1.80(br s,2H);LCMS(ESI)m/z:488.1(M+1)
実施例20の合成は実施例11を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76(s,1H),8.31−8.20(m,1H),8.14−8.05(m,1H),7.27(s,1H),5.37(br t,J=8.5Hz,1H),4.54−4.35(m,2H),4.34−4.04(m,2H),3.67−3.45(m,2H),3.37(td,J=12.6,6.4Hz,1H),2.54−2.45(m,3H),2.38(s,3H),2.34−2.26(m,2H),2.23(br d,J=10.8Hz,2H),2.18(br d,J=7.5Hz,2H),2.14−2.08(m,2H),2.07−1.98(m,2H),1.86−1.73(m,1H),1.80(br s,1H),1.51(d,J=6.4Hz,6H);LCMS(ESI)m/z:516.2(M+1)
実施例21の合成は実施例1を参照し、目的化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.71(s,1H),8.24(s,1H),8.07(br s,1H),7.36(s,1H),5.38(quin,J=8.7Hz,1H),4.92−4.47(m,2H),4.20−3.58(m,5H),3.31−3.01(m,2H),2.50(s,3H),2.37(s,3H),2.32−2.13(m,6H),2.09−2.01(m,2H),1.81(br d,J=5.9Hz,2H);LCMS(ESI)m/z:488.2(M+1)
2,5−ジブロモピラジン(1.00g,4.20mmol,1.00当量)の1−メチルピロリドン(10.00mL)溶液に、1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン(908.55mg,4.20mmol,1.00当量)および炭酸カリウム(870.72mg,6.30mmol,1.50当量)を入れた。反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応混合物に水(15mL)を入れ、そして酢酸エチルで(30mL×3)抽出した。合併した有機相を水(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜10:1)によって精製し、目的化合物(952.00mg,2.37mmol,収率:56.47%,純度:93%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=1.2Hz,1H),7.63−7.51(m,1H),7.29−7.20(m,4H),7.18−7.13(m,1H),3.68−3.53(m,3H),3.52−3.32(m,2H),3.29−3.18(m,1H),2.72−2.55(m,2H),2.28−2.14(m,1H),1.94−1.68(m,5H);LCMS(ESI)m/z:375.0(M+1)
窒素ガスの保護下において、1−ベンジル−7−(5−ブロモピラジン−2−イル)−ジアザスピロ[4.4]ノナン(800.00mg,2.14mmol,1.00当量)のトルエン(10.00mL)溶液に、LiHMDS(1M,5.36mL,2.50当量)、Pd2(dba)3(196.25mg,214.31μmol,0.10当量)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(186.53mg,642.93μmol,0.30当量)を入れた。反応混合物を65℃に加熱し、16時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)で完全に反応したことが示された。反応液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(10mL)で希釈した。有機相に飽和フッ化カリウム水溶液(10mL)を入れ、得られた混合液を30℃で16時間撹拌した。上記混合溶液を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜ジクロロメタン:メタノール=20:1)によって精製し、目的化合物(700.00mg,粗製品)を得た。LCMS(ESI)m/z:310.3(M+1)
5−(1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)ピラジン−2−アミン(400.00mg、1.29μmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(5.00mL)溶液に、3−アセチル−7−クロロ−1−シクロペンチル−4−メチル−1,6−ナフチリジン−2−オン(中間体B)(472.80mg,1.55μmol,1.20当量)およびカリウム t−ブトキシド(435.19mg,3.88mmol,3.00当量)およびXphos−Pd−G3(191.01mg,258.56μmol,0.20当量)を入れた。反応混合物を70℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって精製し、目的化合物(110.00mg,粗製品)を得た。LCMS(ESI)m/z:578.2(M+1)
3−アセチル−7−[[5−(1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)ピラジン−2−イル]アミノ]−1−シクロペンチル−4−メチル−1,6−ナフチリジン−2−オン(5.00mg、8.65μmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(2.00mL)およびメタノール(2.00mL)混合溶液に、パラジウム炭素(5.00mg)を入れた。水素ガスの圧力(15Psi)を維持し、反応混合物を30℃で32時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取HPLC(塩酸)によって精製し、目的化合物の塩酸塩(550.00μg,1.05μmol,収率:12.13%、純度:93%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74(s,1H),8.28−8.14(m,1H),7.93−7.84(m,1H),7.31−7.14(m,1H),5.48−5.37(m,1H),4.08−4.06(m,1H),4.17−4.01(m,1H),3.93−3.77(m,2H),3.73−3.63(m,1H),3.55−3.50(m,1H),2.96−2.88(m,1H),2.51(s,5H),2.43−2.36(m,3H),2.31−2.13(m,8H),2.11−2.01(m,2H),1.89−1.78(m,2H);LCMS(ESI)m/z:488.2(M+1)
実施例23の合成は実施例1を参照する。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(s,1H),8.14(d,J=1.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.58(d,J=1.1Hz,1H),7.46(s,1H),5.84−5.59(m,1H),3.77(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),3.72−3.63(m,1H),3.46(dt,J=9.9,6.9Hz,1H),3.37−3.25(m,1H),2.92−2.79(m,1H),2.59−2.51(m,3H),2.39(s,3H),2.34(s,6H),2.30−2.25(m,2H),2.08(br d,J=4.9Hz,2H),2.00−1.95(m,4H),1.77−1.74(m,2H);LCMS(ESI)m/z:476.2(M+1)
実施例24の合成は実施例8を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75(s,1H),8.20(s,1H),8.10(br s,1H),7.27(s,1H),5.40−5.25(m,1H),4.52(br d,J=12.3Hz,2H),3.56(br t,J=11.7Hz,1H),3.01(br t,J=12.5Hz,2H),2.92(s,6H),2.50(s,3H),2.38(s,3H),2.29−2.13(m,6H),2.07(br d,J=8.8Hz,2H),1.80(br d,J=7.8Hz,4H);LCMS(ESI)m/z:490.2(M+1)
実施例25の合成は実施例1を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75(s,1H),8.19(d,J=1.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.24(s,1H),5.37(quin,J=8.7Hz,1H),4.06(td,J=14.7,4.8Hz,1H),3.93−3.84(m,1H),3.75−3.59(m,2H),3.51−3.40(m,1H),2.85(d,J=1.9Hz,6H),2.51(s,3H),2.39(s,4H),2.31−2.13(m,6H),2.12−1.97(m,3H),1.91−1.71(m,4H);LCMS(ESI)m/z:504.3(M+1)
25℃で、4−ピペリドン−1−カルボン酸ベンジル(10.00g,42.87mmol,8.55mL,1.00当量)、ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(9.58 g,51.44mmol,1.20当量)および酢酸(2.57g,42.87mmol,2.45mL,1.00当量)のメタノール(100.00mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22.71g,107.18mmol,2.50当量)を入れ、反応混合物を20時間撹拌した。LCMSでは目的化合物が生成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈した。得られた有機相を順に水(100mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜1:1)によって精製し、目的化合物(14.00g,27.65mmol,収率:64.50%,純度:79.7%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43−7.31(m,5H),5.16−5.12(m,2H),4.36−4.16(m,2H),4.02−3.81(m,1H),3.49−3.40(m,4H),3.23−3.09(m,1H),2.81(br s,2H),2.59−2.45(m,4H),1.81(br d,J=10.5Hz,2H),1.58−1.39(m,11H)
25℃で、4−(1−ベントキシカルボニル−4−ピペリジル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(9.00g,22.30mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(90.00mL)溶液に、パラジウム炭素(1.00g)を入れた。懸濁液を真空で脱気し、そして水素ガスで吹いた。水素ガスの圧力(15Psi)を維持し、混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMSでは原料が完全に消耗されて目的化合物のMSが検出されたことが示された。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、目的化合物(5.25g,19.49mmol,収率:87.40%)を得た。LCMS(ESI)m/z:270.1(M+1)
4−(4−ピペリジル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(2.27g,8.41mmol,1.00当量)および2,5−ジブロモピラジン(2.00g,8.41mmol,1.00当量)のジメチルスルホキシド(30.00mL)と水(6.00mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(1.28g,9.25mmol,1.10当量)を入れ、反応混合物を90℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMSでは原料が完全に消耗されて目的化合物のMSが検出されたことが示された。反応混合物を25℃に冷却し、水(30mL)を入れ、そして得られた混合物を30分間撹拌した後、ろ過した。ケーキをジクロロメタン(30mL)に溶解させ、そして順に水(20mL×2)および飽和食塩水(20mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮し、目的化合物(1.92g,4.41mmol,収率:52.41%,純度:97.88%)を得たが、当該産物は精製する必要がなく、そのまま次の工程の反応に使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=1.4Hz,1H),7.87(d,J=1.4Hz,1H),4.28(br d,J=13.3Hz,2H),3.52−3.33(m,4H),2.98−2.80(m,2H),2.60−2.42(m,4H),1.92(br d,J=12.3Hz,2H),1.78(br s,1H),1.59−1.50(m,2H),1.46(s,9H);LCMS(ESI)m/z:426.0(M+1)
窒素ガスの保護下において、4−[1−(5−ブロモピラジン−2−イル)−4−ピペリジル]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(1.50g,3.44mmol,1.00当量)、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(299.73mg,1.03mmol,0.30当量)のトルエン(15.00mL)溶液に、LiHMDS(1M,7.09mL,2.06当量)およびPd2(dba)3(315.34mg,344.36μmol,0.10当量)を入れ、反応混合物を65℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMSでは原料の大半が消耗されて目的化合物のMSが検出されたことが示された。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチングした後、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を10%のクエン酸水溶液でpH2に調整した後、分液し、水相を10%の水酸化ナトリウム溶液でpH9に調整し、ろ過した。得られたケーキを真空乾燥した後、目的化合物(672.00mg,1.85mmol,収率:53.72%,純度:100%)を得たが、当該産物は精製する必要がなく、そのまま次の工程の反応に使用した。LCMS(ESI)m/z:363.1(M+1)
窒素ガスの保護下において、4−[1−(5−アミノピラジン−2−イル)−4−ピペリジル]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(300.00mg,827.65μmol,1.00当量)、3−アセチル−7−クロロ−1−シクロペンチル−4−メチル−1,6−ナフチリジン−2−オン(中間体B)(252.24mg、827.65μmol、1.00当量)およびカリウム t−ブトキシド(278.61mg,2.48mmol,3.00当量)のテトラヒドロフラン(20.00mL)溶液に、Xphos−Pd−G3(35.03mg,41.38μmol,0.05当量)を入れ、反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMSでは原料の大半が消耗されて目的化合物のMSが検出されたことが示された。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(15mL)に溶解させた後、水(10mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取TLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)によって精製し、目的化合物(63.00mg,82.87μmol,収率:10.01%,純度:82.976%)を得た。LCMS(ESI)m/z:631.3(M+1)
25℃で、4−[1−[5−[(3−アセチル−1−シクロヘキシル−4−メチル−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−7−イル)アミノ]ピラジン−2−イル]−4−ピペリジル]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(63.00mg、82.87μmol、1.00当量)のジクロロメタン(3.00mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.54g,13.51mmol,1.00mL,162.98当量)を入れ、反応混合物を30分間撹拌した。LCMSでは原料が完全に消耗されて目的化合物のMSが検出されたことが示された。反応混合物を濃縮し、得られた粗製品を分取HPLC(塩酸)によって精製し、目的化合物の塩酸塩(13.00mg,19.34μmol,収率:23.34%,純度:95.231%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.73(s,1H),8.20(s,1H),8.13(s,1H),7.24(s,1H),5.35(quin,J=8.5Hz,1H),4.56(br d,J=13.1Hz,2H),4.05−3.43(m,9H),3.03(br t,J=12.3Hz,2H),2.49(s,3H),2.38(s,3H),2.34(br s,2H),2.29−2.12(m,4H),2.11−1.99(m,2H),1.96−1.84(m,2H),1.80(br d,J=5.6Hz,2H);LCMS(ESI)m/z:531.3(M+1)
実施例27の合成は実施例26を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75(s,1H),8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.26(s,1H),5.45−5.31(m,1H),4.56(br d,J=13.4Hz,2H),4.12(br d,J=10.1Hz,2H),3.89(br t,J=12.0Hz,2H),3.58(br d,J=12.2Hz,3H),3.30−3.20(m,2H),3.02(br t,J=12.6Hz,2H),2.51(s,3H),2.39(s,3H),2.33(br d,J=10.1Hz,2H),2.15−2.03(m,3H),2.26−2.00(m,3H),1.90−1.74(m,4H);LCMS(ESI)m/z:532.3(M+1)
窒素ガスの保護下において、2,5−ジブロモピラジン(2.00g,8.41mmol,1.00当量)の1,4−ジオキサン(20.00mL)と水(2.00mL)の混合溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(2.60g,8.41mmol,1.00当量)、リン酸カリウム(3.57g,16.82mmol,2.00当量)およびPd(dppf)Cl2(307.60mg,420.50μmol,0.05当量)を入れた。反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)で完全に反応したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜10:1)によって精製し、目的化合物(1.60g,粗製品)を得た。
窒素ガスの保護下において、4−(5−ブロモピラジン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチル(1.50g,4.41mmol,1.00当量)のジオキサン(20.00mL)溶液に、ジフェニルメチルアミン(879.15mg,4.85mmol,814.03μL,1.10当量)、炭酸セシウム(2.87g,8.82mmol,2.00当量)、Pd(OAc)2(99.01mg,441.00μmol,0.10当量)およびBINAP(274.60mg,441.00μmol,0.10当量)を入れた。反応液を100℃に加熱し、18時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応混合物を20℃に冷却し、そしてジクロロメタン(20mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取HPLC(アルカリ性)によって精製し、目的化合物(1.40g,3.14mmol,収率:71.12%,純度:98.7%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=1.1Hz,1H),7.88(d,J=1.1Hz,1H),7.82(br d,J=6.7Hz,2H),7.58−7.39(m,4H),7.30(br d,J=7.1Hz,2H),7.17(br d,J=6.2Hz,2H),6.55(br s,1H),4.11(br d,J=2.4Hz,2H),3.62(br t,J=5.5Hz,2H),2.57(br s,2H),1.48(s,9H)
25℃で、4−[5−(ジフェニルメチレンアミノ)ピラジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチル(500.00mg,1.12mmol,1.00当量)のメタノール(10.00mL)溶液に、酢酸ナトリウム(110.27mg,1.34mmol,1.20当量)および塩酸ヒドロキシアミン(140.12mg,2.02mmol,1.80当量)を入れ、そして30分間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製し、目的化合物(190.00mg,687.58μmol,収率:61.38%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=1.2Hz,1H),7.95(d,J=1.3Hz,1H),6.42(br s,1H),4.59(br s,2H),4.11(br d,J=2.7Hz,2H),3.64(br t,J=5.6Hz,2H),2.58(br s,2H),1.49(s,9H)
4−[5−[(3−アセチル−1−シクロペンチル−4−メチル−2−オキソ−1,6−ジアザナフタレン−7−イル)アミノ]ピペラジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(87.00mg、159.15μmol、1.00当量)のジクロロメタン(1.00mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(500.00μL)を入れた。反応液を30℃で0.5時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品を分取HPLC(塩酸)によって精製し、目的化合物の塩酸塩(37.58mg,70.61μmol,収率:44.36%,純度:97.599%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(s,1H),8.62(d,J=0.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.47(s,1H),5.40(quin,J=8.6Hz,1H),3.55(br d,J=12.8Hz,2H),3.29−3.17(m,3H),2.50(s,3H),2.41(s,3H),2.30−2.01(m,10H),1.86−1.74(m,2H);LCMS(ESI)m/z:447.2(M+1)
実施例29の合成は実施例1を参照し、目的化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69(s,1H),8.32(d,J=1.1Hz,1H),8.08(d,J=1.5Hz,1H),7.70(br s,1H),3.91−3.71(m,4H),4.88−4.87(m,1H),3.42−3.35 (m,4H),2.67−2.51(m,2H),2.48(s,3H),2.37(s,3H),2.04−1.93(m,2H),1.80(br d,J=11.8Hz,3H),1.54(q,J=13.0Hz,2H),1.40(br t,J=12.7Hz,1H);LCMS(ESI)m/z:462.3(M+1)
実施例30の合成は実施例1を参照し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,1H),8.17(d,J=1.5Hz,1H),8.05(d,J=1.5Hz,1H),7.75−7.60(m,3H),7.47−7.36(m,2H),6.30(s,1H),3.94−3.78(m,4H),3.41−3.34(m,4H),2.52(s,3H),2.49(s,3H);LCMS(ESI)m/z:456.1(M+1)
7−クロロ−1−シクロペンチル−4−メチル−3−ビニル−1,6−ナフチリジン−2−オン(化合物9)(700.00mg、2.42mmol、1.00当量)のジオキサン(8.00mL)および水(2.00mL)の混合溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.56g,7.27mmol,402.97μL,3.00当量)および四酸化オスミウム(24.65mg、96.96μmol,5.03μL,0.04当量)を入れ、混合物を30℃で2時間撹拌した。TLCで完全に反応したことが示された。反応混合物を水(10mL)で希釈し、ろ液を酢酸エチルで(20mL×2)抽出した。合併した有機相を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製し、目的化合物(化合物10)(560.00mg,1.93mmol,収率:79.62%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.46(s,1H),8.87(s,1H),7.28(s,1H),5.33(quin,J=8.9Hz,1H),2.77(s,3H),2.15(br dd,J=12.1,7.6Hz,2H),2.05(br dd,J=8.4,5.4Hz,2H),1.99−1.93(m,2H),1.76−1.69(m,2H)
25℃で、7−クロロ−1−シクロペンチル1−4−メチル−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−3−カルボアルデヒド(化合物10)(560.00mg、1.93mmol、1.00当量)のジクロロメタン(6.00mL)溶液に、DAST(1.56g,9.65mmol,1.27mL,5.00当量)を入れ、反応混合物を16時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応液を濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)によって精製し、目的化合物(化合物11)(500.00mg,1.60mmol,収率:82.84%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.46(s,1H),8.87(s,1H),7.28(s,1H),5.33(quin,J=8.9Hz,1H),2.77(s,3H),2.20−2.11(m,2H),2.08−2.01(m,2H),1.99−1.92(m,2H),1.78−1.70(m,2H)
窒素ガスの保護下において、7−クロロ−1−シクロペンチル−3−(ジフルオロメチル)−4−メチル−1,6−ナフチリジン−2−オン(化合物11)(100.00mg、319.75μmol、1.00当量)、4−(5−アミノピラジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(107.18mg,383.71μmol,1.20当量)のジオキサン(2.00mL)溶液に、炭酸セシウム(208.36mg,639.51μmol,2.00当量)、Xphos(15.24mg,31.98μmol,0.10当量)およびPd(OAc)2(3.59mg,15.99μmol,0.05当量)を入れ、反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応混合物を30℃に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗製品を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)によって精製し、目的化合物(化合物12)(16.70mg,30.06μmol,収率:9.40%)を得た。LCMS(ESI)m/z:251.1(M+1)
30℃で、4−[5−[[1−シクロペンチル−3−(ジフルオロメチル)−4−メチル−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−7−イル]アミノ]ピラジン−2−イル]ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(20.00mg、36.00μmol、1.00当量)のジクロロメタン(2.00mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.00mL)を入れ、反応液を0.5時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応液を減圧で濃縮し、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を除去した。得られた粗製品を分取HPLC(塩酸)によって精製し、目的化合物の塩酸塩(15.00mg,28.03μmol,収率:77.86%、純度:98.74%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(s,1H),8.28(d,J=0.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.33−7.06(m,2H),5.45−5.34(m,1H),3.96−3.88(m,4H),3.45−3.39(m,4H),2.70(s,3H),2.30−2.16(m,4H),2.12−2.02(m,2H),1.83(br d,J=5.5Hz,2H);LCMS(ESI)m/z:251.1(M+1)
1−シクロペンチル−3−(ジフルオロメチル)−4−メチル−7−[(5−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−2−オン(177.00mg、388.58μmol、1.00当量)のジクロロエタン(5.00mL)溶液に、アセトン(112.84mg,1.94mmol,142.84μL,5.00当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(205.89mg,971.45μmol,2.50当量)および酢酸(46.67mg,777.16μmol,44.45μL,2.00当量)を入れた。反応混合物を30℃で2時間撹拌した。LCMSでは原料が完全に消耗されて目的化合物のMSが検出されたことが示された。反応液を減圧で濃縮し、得られた粗製品を分取HPLC(塩酸)によって精製し、目的化合物の塩酸塩(49.67mg,85.49μmol,収率:22.00%,純度:98.19%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(s,1H),8.27(d,J=1.1Hz,1H),8.23(d,J=1.2Hz,1H),7.34−7.07(m,1H),7.24(s,1H),5.45−5.33(m,1H),4.58(br d,J=13.6Hz,2H),3.68(br d,J=13.1Hz,2H),3.72−3.66(m,1H),3.43−3.35(m,2H),3.32−3.22(m,2H),2.70(s,3H),2.32−2.13(m,4H),2.12−2.00(m,2H),1.88−1.75(m,2H),1.46(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(ESI)m/z:498.0(M+1)
3−アセチル−1−シクロペンチル−4−メチル−7−[(5−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−2−オン(0.2g、446.89μmol、1当量)のDMF(4mL)溶液に2−ブロモエタノール(72.60mg,580.96μmol,41.25μL,1.3当量)および炭酸ナトリウム(142.10mg,1.34mmol,3.0当量)を入れ、反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応混合物をろ過し、分取HPLC(アルカリ性)によって精製し、目的化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.95(br s,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),7.97(s,1H),7.63(s,1H),5.57(quin,J=9.1Hz,1H),3.55(t,J=6.2Hz,2H),3.48−3.41(m,4H),2.57−2.53(m,4H),2.47−2.39(m,5H),2.34(s,3H),2.25−2.06(m,4H),1.94−1.82(m,2H),1.77−1.65(m,2H);LCMS(ESI)m/z:492.4(M+1)
3−アセチル−1−シクロペンチル−4−メチル−7−[(5−ピペラジン−1−イルピラジン−2−イル)アミノ]−1,6−ナフチリジン−2−オン(200mg、446.89μmol、1当量)、2−クロロ−N,N−ジメチルエチルアミン(64.37mg,446.89μmol,1当量,塩酸塩)および炭酸ナトリウム(142.10mg,1.34mmol,3当量)のDMF(5mL)溶液にヨウ化ナトリウム(13.40mg,89.38μmol,0.2当量)を入れ、反応混合物を80℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMSで反応が完成したことが示された。反応混合物をろ過し、ろ液を分取HPLC(塩酸)によって精製し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75(s,1H),8.27(d,J=0.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.25(s,1H),5.41(quin,J=8.8Hz,1H),3.82−3.70(m,4H),3.69−3.35(m,4H),3.33−3.31(m,4H),3.06(s,6H),2.51(s,3H),2.40(s,3H),2.32−2.16(m,4H),2.13−2.03(m,2H),1.83(br d,J=5.9Hz,2H);LCMS(ESI)m/z:519.5(M+1)
N−[2−[4−[5−[(3−アセチル−1−シクロペンチル−4−メチル−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−7−イル)アミノ]ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル]エチル]カルボン酸t−ブチル(197.99mg、335.17μmol、1当量)のDMF(3mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を入れ、反応混合物を20℃で15時間撹拌した。LCMSでは原料が完全に転化しなかったが、大量の目的産物が生成したことが示された。反応混合物をろ過し、ろ液を分取HPLC(塩酸)によって精製し、目的化合物の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.52(br s,1H),10.72(br s,1H),8.78(s,1H),8.57(s,1H),8.46(br s,3H),8.14(d,J=1.0Hz,1H),7.67(s,1H),5.53(br t,J=8.9Hz,1H),4.34(br s,2H),3.49−3.30(m,6H),2.44(s,3H),2.33(s,3H),2.26−2.04(m,4H),1.90(br d,J=8.6Hz,2H),1.77−1.65(m,2H);LCMS(ESI)m/z:491.4(M+1)
本発明に係る化合物はCDK4/6阻害剤である。以下の実験結果によって、本特許で挙げられた化合物が確かにCDK4/6阻害剤で、かつ潜在的な抗癌薬として有用であることが実証された。ここで使用されるIC50とはある試薬で最大抑制の50%に達した時の相応する当該試薬の濃度である。
実験材料:
CDK4/サイクリンD1,CDK6/サイクリンD1(Life technology)。ULightで標識されたポリペプチド基質であるULight−4E−BP1およびULight−MBP(PerkinElmer)。ユウロピウムで標識された抗ミエリン塩基性タンパク質抗体およびユウロピウムで標識されたウサギ由来抗体(PerkinElmer)、Envision多標識分析計によってシグナルの検出が行われた(PerkinElmer)。
検出される化合物を3倍希釈し、10の濃度勾配を含み、最終の濃度範囲は5μM〜0.25nMである。
標準のLance Ultra方法は、0.3nM CDK4/サイクリンD1タンパク質、50nM ULight−4E−BP1ポリペプチド、および350μM ATPを含む、10μLの酵素反応系によって行われた。それぞれ酵素緩衝液に溶解させ、緩衝液の成分は、pH7.5のヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸溶液50mM、エチレンジアミン四酢酸1mM、塩化マグネシウム10mM、0.01% Brij−35、ジチオトレイトール2mMを含む。反応を開始させた後、トップヒートシールTopSeal−AでOptiPlate384ウェルプレートを密封し、室温で180分間インキュベートした。
標準のLance Ultra方法は、0.8nM CDK6/サイクリンD1タンパク質、50nM ULight−4E−BP1ポリペプチド、および250μM ATPを含む、10μLの酵素反応系によって行われた。それぞれ酵素緩衝液に溶解させ、緩衝液の成分は、pH7.5のヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸溶液50mM、エチレンジアミン四酢酸1mM、塩化マグネシウム10mM、0.01% Brij−35、ジチオトレイトール2mMを含む。反応を開始させた後、トップヒートシールTopSeal−AでOptiPlate384ウェルプレートを密封し、室温で180分間インキュベートした。
方程式(Max−Ratio)/(Max−Min)×100%で原始データを抑制率に換算し、IC50の値は4パラメーターで曲線フィッティングして得られた(XLFIT5において205モードで得られた、iDBS)。表1は本発明の化合物のCDK4/CDK6キナーゼに対する阻害活性を示す。
表1に示す。
本発明の化合物はCDK4およびCDK6キナーゼに顕著な阻害活性を有する。
実験材料:
RPMI 1640培地(Invitrogen−22400089)、牛胎児血清(Gibco−10099141)、ペニシリン/ストレプトマイシン抗生物質(Hyclone−SV30010)、L−グルタミン(Invitrogen−35050079)。NCI−H358細胞系は薬明康徳の生物部の細胞ライブラリーからのものである。Envision多標識分析計(PerkinElmer)。
1)384ウェルマイクロプレートの外周ウェルに100μLのリン酸塩緩衝液を入れ、それぞれほかのウェルに40μLのNCI−H358細胞懸濁液を入れ、それに250個のNCI−H358細胞が含まれた。その後、細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。
2)Echoで被験化合物に対して3倍勾配希釈を行い、各化合物を10の濃度勾配(25μMから1.27nMまで希釈した)に希釈してそれぞれ100nLで細胞プレートの相応するウェルに入れた後、細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに戻して7日培養した。
3)細胞プレートに20μL/ウェルのPromega CellTiter−Glo試薬を入れ、室温で光を避けて10分間振とうし、発光シグナルを安定させた。PerkinElmer Envision多標識分析計によって数値を読み取った。
方程式(Max−Sample)/(Max−Min)×100%で原始データを抑制率に換算し、IC50の値は4パラメーターで曲線フィッティングして得られた(GraphPad Prismにおいてlog(inhibitor) vs. response−− Variable slopeのフィッティング式で算出した)。表1は本発明の化合物のH358細胞の増殖に対する阻害活性を示す。
表1に示す。
本発明の化合物はNCI−H358肺癌細胞の増殖に対して参照化合物パルボシクリブよりも優れた阻害活性を有する。
実験目的:
Caco−2細胞は小腸吸収の研究に幅広く使用される体外モデルで、ヒトの結腸癌細胞である。単層Caco−2細胞モデルは小腸吸収過程における能動・受動輸送プロセスの評価に幅広く使用されている。本実験は本発明の化合物および参照化合物パルボシクリブとLY2835219のCaco−2細胞モデルを通過する両方向の浸透性の測定に使用されるものである。
実験の標準条件は以下の通りである:
−測定濃度:2μM(DMSO≦1%);
−重複:n=2;
−方向:両方向輸送、A→B(細胞内→細胞外)とB→A(細胞外→細胞内)の両方向を含む;
−インキュベート時間:単一の時点、2時間;
−輸送緩衝液:HBSS、pH7.4;
−インキュベート条件:37℃、5% CO2。
表2に示す。表2は本発明の化合物および参照化合物パルボシクリブとLY2835219のCaco−2単層細胞における浸透係数を示す。
参照化合物パルボシクリブおよびLY2835219と比べ、本発明の化合物は高い浸透性を有し、かつ体内における吸収および輸送が排出輸送体に影響される可能性が低い。より良い浸透性は本発明の化合物が体内組織(たとえば肺部)における分布がより多いようにさせ、より良い体内抗腫瘍治療効果をもたらす。同時に、より良い浸透性は本発明の化合物が血液脳関門を通過することを可能にさせ、脳転移肺癌を治療する目的を達成させる。
(1)動態学的溶解度実験
実験目的:
通常の生物選別の分析条件で、化合物の動態学的溶解度を測定した。
動態学的溶解度はpHに関連し、通常、測定溶液のpHも7.4とされる。本実験はフラスコ振とう法、HPLCによって測定した。各化合物をDMSOで10mMの保存液を配合し、リン酸塩緩衝液で理論濃度200μM(2% DMSO含有)に希釈した。室温で振とうして24時間平衡化させ、吸引ろ過し、上清液を取り、HPLC−UVによって分析・検出した。
動態学的溶解度の測定溶液
緩衝液(pH7.4)
50mMリン酸塩緩衝液、pH7.4。
50%のアセトニトリル溶液と50%の緩衝溶液を混合し、希釈液を得た。
10mM(10μL/化合物)保存液を490μLの希釈液に入れ、200μMの検出標準溶液に混合した。
10倍または200倍の量の希釈液で200μMの紫外検出標準液を希釈し、20μM、1μMの紫外標準溶液を得た。
1、20および200μMの紫外標準溶液を動態学的溶解性試験の標準溶液とした。
サンプルを調製し、振とう・ろ過した。
化合物をDMSOで溶解させて10mMの保存液に調製した。保存液は少なくとも100μLである。アミオダロン塩酸塩、カルバマゼピン、クロラムフェニコールを溶解度試験のQCとした。
それぞれ精密に490μLの溶解媒体(緩衝液)を量って2mLの96ウェルプレートに入れた。
被験化合物およびQCの保存液を10μLずつ溶解媒体(緩衝液)に入れ、相応する動態学的溶解度溶液はpH7.4で、試験化合物の理論最大濃度は200μMで、DMSO 2%を含有する。瓶に蓋をした。理論上の被験化合物の最大濃度は200μMである。より高い理論最高濃度が必要であれば、保存液の濃度を増加する必要がある。
室温で600回/分の回転数で、シェーカーで24時間振とうした。
サンプルを96ウェルろ過プレートに移し、吸引ろ過した。
HPLC−UVによって化合物のろ液の濃度を測定した。
低濃度から高濃度まで3つの紫外標準液をHPLCに注入した後、被験化合物のろ液の測定サンプルを注入した。測定サンプルを平行に2本仕込んだ。紫外スペクトルのピークを積分した。標準曲線をシミュレートしてサンプルの動態学的溶解度を計算した。
表4に示す。表4は本発明の化合物および参照化合物パルボシクリブの動態学的溶解度のデータを示す。
参照化合物パルボシクリブと比べ、本発明の化合物はより高い動態学的溶解度を有する。
実験目的:
本実験はろ過およびHPLC方法によって精確に確実に化合物の熱力学的溶解度を測定することができる。
フラスコ振とう法およびHPLCによって化合物の熱力学的溶解度を測定する。化合物の溶解度は化合物の薬物選別および化合物の動物およびヒトの体内における薬物吸収に影響する一つの重要な属性である。化合物の溶解度を検出するには、まず、当該化合物の飽和溶液を得た後、HPLCによって定量的に検出する。
熱力学的溶解度溶液
緩衝液(pH7.4)
50mMリン酸塩緩衝液、pH値7.4。
50%のアセトニトリル溶液と50%の緩衝溶液を混合し、希釈液を得た。
10mM(10μL/化合物)保存液を希釈液(490μL/化合物)に入れ、200μMの紫外検出標準液に混合した。
10倍または100倍の量の希釈液で200μMの紫外検出標準液を希釈し、20μM、2μMの紫外標準溶液を得た。
2、20および200μMの紫外標準溶液を熱力学的溶解性試験の標準サンプルとした。
サンプルを調製し、振とう・ろ過した。
2mg以上のサンプル粉末を量ってWhatman miniuniprepの小瓶に入れた。複数の緩衝溶液においてサンプルの熱力学的溶解度を測定する必要があれば、各測定にはそれぞれ独立した小瓶が必要である。
それぞれ450μLの緩衝液(pH値7.4)を各Whatman miniuniprep小瓶に添加した。
緩衝液を入れた後、振とうの過程においてろ過網が緩衝溶液と接触するように、Whatman miniuniprepろ過付きのピストン蓋を取り付けて液面の上方まで押した。
ボルテックスで溶解度サンプルを2分間振とうした。そして溶液の挙動を記録した。
550回/分の速度で室温(約22〜25℃)で24時間振とうした。
Whatman Miniuniprepsろ過蓋を底部まで押し、サンプル溶解度溶液のろ液を得た。すべてのサンプルの小瓶は前後の不溶物を濾過し、そしてその浸出現象をチェックする必要がある。
緩衝液を50倍に希釈してサンプル希釈液を得た。
低濃度から高濃度まで3つの紫外標準液をHPLCに注入した後、被験化合物の希釈液および上清を注入した。被験サンプルは2回仕込んだ。
紫外スペクトルのピークを積分した。標準曲線をシミュレートしてサンプルの熱力学的溶解度を計算した。
表6に示す。表6は本発明の化合物および参照化合物パルボシクリブの熱力学的溶解度のデータを示す。
参照化合物パルボシクリブと比べ、本発明の化合物はより高い熱力学的溶解度を有する。
実験目的:
本試験は被験物のラット、マウスおよびヒトの肝臓ミクロソームにおける代謝安定性の測定に使用される。
1)被験化合物の濃度は1μMで、還元型補酵素II再生系の作用下でタンパク質濃度が0.5mg/mLの肝臓ミクロソームとともに37度水浴の条件でインキュベートした。
2)陽性対照は、テストステロン(3A4基質)、プロパフェノン(2D6基質)、ジクロフェナク(2C9基質)を含む。陽性対照のインキュベート条件は化合物のインキュベート条件と同様にした。
3)反応時点は0、5、10、20、30および60分で、相応する時点で内部標準品を含有する停止液で反応を停止させた。還元型補酵素II再生系の作用がない場合、化合物を同様にミクロソームと60分間インキュベートして陰性対照とした。
4)各時点は単一の点(n=1)である。
5)サンプルはLC/MS/MSによって測定し、かつ化合物の濃度は化合物のピーク面積と内部標準品のピーク面積の比(非標準曲線)として表す。
6)項目の報告のまとめでは、半減期およびクリアランスを計算する。
7)以下の式はクリアランスの計算に使用された。
注:
a)microsomal protein in incubation:インキュベート時のタンパク質濃度
で肝臓全体におけるクリアランスを計算した:
注:
a)microsomes:ミクロソーム;
b)liver:肝臓;
c)body weight:体重;
実験結果は表7に示す。
LU−01−0393肺癌患者からのヒト由来腫瘍組織の異種移植(PDX)に基づいた皮下移植BALB/cヌードマウスにおいて体内薬物効果の実験を行った。
BALB/cヌードマウスは、雌、6〜8週、体重約17〜21gで、マウスを特殊な病原体がない環境で、かつ単独の通風かごに置いた(各かごに5匹ずつ)。すべてのかごは、下地を敷いて水を置き、使用前に消毒した。すべての動物は自由に標準認証の商業実験室で飲食することができた。北京Vital River Laboratory Animal Co.,LTDから購入されたマウスは計36匹研究に使用された。各マウスは右側の背部に腫瘍LU−01−0393 FP4切片(20〜30mm3)を皮下移植し、腫瘍の生長に使用した。平均腫瘍体積が約150〜200mm3に達した時点で投与を開始した。被験化合物を毎日経口投与し、投与量は表2に示す。腫瘍体積は毎週2回ノギスで測定し、体積はmm3で表し、以下の式:V=0.5a×b2で計算し、ここで、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径である。抗腫瘍効果は化合物で処理された動物の平均腫瘍増加体積を未処理動物の平均腫瘍増加体積で割ることによって決まる。
表8に示す。
本発明の化合物はLU−01−0393肺癌患者からのヒト由来腫瘍組織の異種移植(PDX)に基づいたモデルにおいて顕著な抗腫瘍活性を示した。表8に示すように、実験開始から20日後、未投与動物群の腫瘍体積は最初の144mm3から437mm3に生長し、同期の実施例1がある動物群の腫瘍体積は最初の144mm3から徐々に212mm3に生長し、生長速度は参照化合物パルボシクリブがある群に近かったが、実施例1の投与量(60mg/kg)は参照化合物パルボシクリブ(120mg/kg)の半分のみで、これによって本発明の化合物の抗腫瘍活性が参照化合物よりも良いことがわかる。
非小細胞肺癌NCI−H358を皮下移植したモデルBALB/cヌードマウスにおいて体内薬物効果の実験を行った。
実施例3の実験動物の情報は以下の通りである。BALB/cヌードマウスは、雌、6〜8週、体重約17〜20gで、マウスを特殊な病原体がない環境で、かつ単独の通風かごに置いた(各かごに3〜5匹ずつ)。すべてのかごは、下地を敷いて水を置き、使用前に消毒した。すべての動物は自由に標準認証の商業実験室で飲食することができた。北京Vital River Laboratory Animal Co., LTDから購入されたマウスは計86匹研究に使用された。実施例34の実験動物の情報は以下の通りである。BALB/cヌードマウスは、雌、6〜8週、体重約16〜18gで、マウスを特殊な病原体がない環境で、かつ単独の通風かごに置いた(各かごに4匹ずつ)。すべてのかごは、下地を敷いて水を置き、使用前に消毒した。すべての動物は自由に標準認証の商業実験室で飲食することができた。上海霊暢生物科技有限公司から購入されたマウスは計56匹研究に使用された。
表9および表10に示す。
本発明の化合物は非小細胞肺癌NCI−H358モデルにおいて顕著な抗腫瘍活性を示し、かつ良い安全性を有する。また、このモデルにおいて、本発明の化合物の抗腫瘍作用は投与量に依存する傾向がある。
結腸・直腸癌HCT−116を皮下移植したモデルBALB/cヌードマウスにおいて体内薬物効果の実験を行った。
BALB/cヌードマウスは、雌、6〜8週、体重約18〜22gで、マウスを特殊な病原体がない環境で、かつ単独の通風かごに置いた(各かごに3〜5匹ずつ)。すべてのかごは、下地を敷いて水を置き、使用前に消毒した。すべての動物は自由に標準認証の商業実験室で飲食することができた。上海霊暢実験動物有限公司から購入されたマウスは計48匹研究に使用された。0.2mLの5×106個のHCT−116細胞を各ヌードマウスの右側の背部に皮下接種した。腫瘍の平均体積が約132mm3に達したら群分けして投与した。被験化合物を毎日経口投与し、投与量は表8に示す。腫瘍体積は毎週2回ノギスで測定し、体積はmm3で表し、以下の式:V=0.5a×b2で計算し、ここで、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径である。抗腫瘍効果は化合物で処理された動物の平均腫瘍増加体積を未処理動物の平均腫瘍増加体積で割ることによって決まる。
表11に示す。
本発明の化合物は結腸・直腸癌HCT−116モデルにおいて良い抗腫瘍活性および高い安全性を示す。
Claims (19)
- 式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
(ただし、R1はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1〜3アルキル基、C1〜3ヘテロアルキル基、
から選ばれ、
R2はそれぞれ独立にH、OH、CN、ハロゲンから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C1〜5アルキル基、C1〜5ヘテロアルキル基、C3〜6シクロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
環Aは4〜11員ヘテロシクロアルキル基であり、
環Bは任意に1、2または3個のRで置換された、C3〜6シクロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rはハロゲン、OH、CN、NH2、NO2から選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR’で置換された、C1〜3アルキル基、C1〜3ヘテロアルキル基から選ばれ、
R’はF、Cl、Br、I、OH、CN、NH2から選ばれ、
前記C1〜3ヘテロアルキル基、C1〜5ヘテロアルキル基、3〜6員ヘテロシクロアルキル基、4〜11員ヘテロシクロアルキル基、5〜6員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立にN、−O−、−S−、−NH−、−(C=O)−、−(S=O)−、−(S=O)2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2または3から選ばれる。) - RはF、Cl、Br、OH、CN、NH2、CH3、CH3CH2、CH3O、CF3、CHF2、CH2Fから選ばれる、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
- 環Bは任意に1、2または3個のRで置換された、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基から選ばれる、請求項1または2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
- 環Bはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基から選ばれる、請求項5に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
- 環Aは5〜9員ヘテロシクロアルキル基である、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体。
- 治療有効量の請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
- 癌治療薬の製造における、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその異性体あるいは請求項18に記載の薬物組成物の使用。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001515078A (ja) * | 1997-08-20 | 2001-09-18 | ワーナー−ランバート・カンパニー | プロテインチロシンキナーゼおよび細胞周期キナーゼ仲介細胞増殖を阻害するためのナフチリジノン |
WO2014183520A1 (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
JP2015532281A (ja) * | 2012-09-26 | 2015-11-09 | マンカインド コーポレイション | 複数キナーゼ経路阻害剤 |
WO2017054484A1 (zh) * | 2015-09-30 | 2017-04-06 | 广州科擎新药开发有限公司 | 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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IS7839A (is) * | 2002-11-22 | 2004-05-23 | Merck Frosst Canada Ltd. | 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar |
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US10676474B2 (en) * | 2016-12-16 | 2020-06-09 | Cstone Pharmaceuticals | 1,6-naphthyridine derivatives as CDK4/6 inhibitor |
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JP2015532281A (ja) * | 2012-09-26 | 2015-11-09 | マンカインド コーポレイション | 複数キナーゼ経路阻害剤 |
WO2014183520A1 (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
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