CN103200822B - 2-取代-8-烷基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈和其应用 - Google Patents

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Abstract

根据式(I)的化合物以及其盐：其中R1和R2是如本文定义，它们作为抗增生剂和激酶抑制剂是有用的。也提供制备式(I)的化合物的合成方法。

Description

2-取代-8-烷基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-D]嘧啶-6-腈和其应用
相关申请交叉引用 
在此要求2010年8月5日提交的美国临时申请号61/370,946的申请日权益。前述申请的整个公开内容通过引用并入本文。 
技术领域
本申请涉及化合物、它们制备的方法、包括它们的组合物和治疗细胞增生性病症的方法，所述细胞增生性病症包括但不限于癌症。 
背景技术
细胞增生性病症诸如癌症是在发达国家死亡的最常见的原因中。对于疾病诸如癌症的治疗存在，尽管不断进展，但是现有治疗具有不良的副作用和有限的疗效。识别细胞增生性病症包括癌症的新的有效药物是药物研究的持续关注。 
发明内容
已经发现某些化合物和组合物对于治疗癌症和其它细胞增生性病症是有用的。本发明的生物活性化合物是2-取代-8-烷基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈。 
在一些实施方式中，提供根据式I的化合物或其盐 
式I。 
式I的化合物中， 
R1是(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基； 
R2是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基(anilinyl)，4-吗啉代苯胺基，或 
R3在每次出现独立地为(C1-C6)烷氧基；和 
R4是H或(C1-C6)烷氧基。 
在特定实施方式中，R2是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基。 
在一些实施方式中，R1是(C3-C8)环烷基。 
在特定实施方式中，R1是环戊基或环己基。 
在一些实施方式中，R2是 
在特定实施方式中，R1是环戊基。 
在一些实施方式中，每次出现的R3是甲氧基。 
在一些实施方式中，R4是氢。 
在一些实施方式中，R4是甲氧基。 
在一些实施方式中，R2是4-吗啉代苯胺基。 
在一些实施方式中，R1是环戊基。 
在一些实施方式中，式I的化合物选自：8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环己基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环戊基-2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环戊基-7-氧代-2-((3,4,5三甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；和8-环戊基-2-((4-吗啉代苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈。 
在特定实施方式中，根据式I的化合物是8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈或其盐。 
本发明进一步提供含有药学上可接受载体和根据式I的化合物或其药学上可接受盐的药物组合物。 
在一些实施方式中，药物组合物包括选自以下的式I的化合物：8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环己基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环戊基-2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环戊基-7-氧代-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环戊基-2-((4-吗啉代苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；和其药学上可接受的盐。 
本发明也提供治疗细胞增生性病症的个体的方法，包括给与个体有效量的根据式I的至少一种化合物、或其盐。 
在一些实施方式中，细胞增生性病症选自：新生儿中血管瘤病，继发进展型多发性硬化症，动脉粥样硬化，慢性进行性骨髓退化(myelodegenerative)病，神经纤维瘤，神经节瘤病，瘢痕疙瘩形成，骨的佩吉特氏病，乳腺囊性增生病，子宫肌瘤，佩罗尼氏病，迪皮特朗病，再狭窄，良性增生性乳腺疾病，良性前列腺增生，X连锁淋巴细胞(lymphocellular)增生性疾病，移植后淋巴细胞增生性疾病，黄斑变性，视网膜病变，增生性玻璃体视网膜病变和非癌淋巴细胞增生性疾病。 
在特定实施方式中，细胞增生性疾病是癌症。在一些实施方式中，癌症选自：卵巢癌；宫颈癌；乳腺癌；前列腺癌；睾丸癌，肺癌，肾癌；结直肠癌；皮肤肿瘤；脑癌；白血病，包括急性髓细胞性白血病，慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，和慢性淋巴细胞白血病。 
本发明进一步提供在患有癌症的个体中诱导癌细胞凋亡的方法，包括给与个体根据式I的至少一种化合物、或其盐。 
在一些实施方式中，癌细胞是肿瘤细胞。在特定实施方式中，肿瘤细胞选自卵巢、子宫、宫颈、阴道、乳腺、前列腺、睾丸、肺、肾、胃、大肠、口腔、食管、肾上腺、肝、胆、骨、淋巴结、皮肤、眼睛、和脑的肿瘤细胞。 
本发明进一步提供制备根据式I的化合物的方法。在一些实施方式中，该方法包括用选自以下的胺处理式II化合物： 
式II 
4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，4-吗啉代苯胺，和 
其中R1是(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；R3在每次出现独立为(C1-C6)烷氧基；和R4是H或(C1-C6)烷氧基。该方法进一步包括得到根据式I的化合物。 
在一些实施方式中，式II的化合物通过式III化合物与氧化剂反应进行制备 
式III。 
在一些实施方式中，式III的化合物通过式IV化合物与2-氰基乙酸在苄胺和乙酸存在下反应进行制备 
式IV。 
在一些实施方式中，式IV的化合物通过选择性氧化式V化合物进行制备 
式V。 
在一些实施方式中，式V化合物通过还原式VI化合物进行制备 
式VI。 
在进一步实施方式中，式VI的化合物通过式VII与具有式NH2R1胺反应进行制备 
式VII。 
本发明进一步提供在需要这种治疗的哺乳动物中抑制激酶活性的方法，所述方法包括给与治疗有效量的式I化合物、或其药学上可接受的盐。 
具体实施方式
相信本发明的化合物和组合物选择性抑制癌细胞的增生和杀死各种肿瘤细胞类型。虽然已经报道有类似化合物抑制激酶活性(参见，例如U.S.6,498,163)，本发明的化合物具有出人意料不同的激酶抑制情况和抑制更宽范围的蛋白激酶。 
相信本发明的化合物抑制肿瘤细胞的增生，和对于一些化合物，诱导细胞死亡。细胞死亡产生于细胞凋亡的诱导。相信化合物对于宽范围肿瘤类型是有效的，包括但不限制于以下：卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌，肾癌，结肠直肠癌，脑癌和白血病。 
相信化合物在治疗非癌细胞增生性病症是有用的，包括但不限于以下：新生儿中血管瘤病，继发进展型多发性硬化症，慢性进行性骨髓退化(myelodegenerative)疾病，神经纤维瘤，神经节瘤病，瘢痕疙瘩形成，骨的佩吉特氏病，乳腺囊性增生病，子宫肌瘤，佩罗尼氏病，迪皮特朗病，再狭窄，和肝硬化。 
附图说明
当连同附图阅读时，前述发明内容以及详细描述的实施方式将更好理解。为 了说明的目的，在附图中显示出一些实施方式，其可以是优选的。然而，应该理解描述的实施方式不限制于示出的严格安排和手段。 
图1是显示8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈抑制植入无胸腺雌性裸鼠中的Colo-205肿瘤片段生长的疗效。 
I.定义
A.总体
如在说明书和附加权利要求中使用，单数形式一(“a、”“an”和“the”)包括复数指示物，除非上下文清楚地以其它方式指示。 
如本文使用，可交换地使用术语治疗(“treat”和“treatment”)，它们意味着表明病症发展的延缓和/或将或预期发展的症状严重性的降低。术语进一步包括减轻现有症状、预防另外症状以及减轻或预防潜在的代谢原因的症状。 
如本文使用，“个体”(如在治疗中的对象)同时指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括：例如，人；非人灵长类，例如猿和猴；牛；马；绵羊；和山羊。非哺乳动物包括，例如，鱼和鸟。 
表述“有效量”，当用于描述对于患癌症或其它细胞增生性病症治疗时，指根据式I的化合物的量，其抑制异常生长或增生，或可选地诱导癌细胞凋亡，优选地肿瘤细胞，产生对于增生细胞治疗有用和选择性细胞毒性作用。 
术语“细胞增生病症”指其中在多细胞生物中一个或多个子集细胞的不想要的细胞增生出现的症状。在一些这种症状中，细胞由生物以非典型加快速度生成。 
B.化学
在以下段落中，一些定义包括实施例。实施例是意欲说明的，而不是限制性的。 
除非另外指出，术语“烷基”自身或者作为另一个取代基的一部分，指具有指定碳原子数量(例如，C1-C6指一个活至六个碳原子)的直链、支链或环状链烃基和包括直链、支链或环状基团。实施例包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基，环己基和环丙基甲基。优选地烷基是（C1-C3）烷基，特别是甲基、乙基和异丙基。优选地环烷基包括(C3-C8)环烷基，最优选的(C3-C8)环烷基是环戊基和环己基。 
除非另外说明，单独使用或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”指具有指定数量的碳原子的烷基，如以上定义，经过氧原子连接到分子的剩余部分，诸如，例如，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基1，2-丙氧基（异丙氧基）和较高的同系物和异构体。优选的是(C1-C3)烷氧基，特别是乙氧基和甲氧基。 
术语“氰基”指-C≡N基团。 
除非另外说明，术语“卤素”(“halo”或“halogen”)自身或作为另一个取代基的一部分指，单价氟、氯、溴、或碘原子，优选地是氟、氯、溴，更优选的是氟或氯。 
术语“芳香族”一般指具有一个或多个有芳香特征(即，具有(4n+2)离域π(pi)电子，其中n是整数)的多元不饱和环的碳环或杂环。 
II.本发明的化合物
本发明的化合物包括式I的化合物以及其盐： 
式I 
式I中，R1是(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。在优选的实施方式中，R1可以是环戊基或环己基，最优选地是环戊基。 
R2是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基、4-吗啉代苯胺基、或
R3在每次出现独立地为(C1-C6)烷氧基，优选地是甲氧基或乙氧基，更优选地是甲氧基。 
R4是H或(C1-C6)烷氧基。当R4是(C1-C6)烷氧基时，优选地是乙氧基或甲氧基，最优选地是甲氧基。 
在一些实施方式中，R3的每次出现是甲氧基和R4是氢。在其它实施方式中，R3以及R4的每次出现是甲氧基。 
制备以下的本发明化合物：8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，8-环戊基-2-((4-吗啉代苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，8-环戊基-2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，8-环戊基-2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，和8-环己基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈。 
在本发明的范围内的其它示例性化合物包括以下和其盐：8-环己基-2-((4-吗啉代苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，8-环己基-2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，8-环己基-7-氧代-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，8-环丙基-7-氧代-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，8-环丁基-7-氧代-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，8-环丁基-2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7- 氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，8-环丙基-2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，8-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，8-环丁基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，8-环丁基-2-((4-吗啉代苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈，和8-环丙基-2-((4-吗啉代苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈。 
应该理解本发明的化合物的其它具体和优选实施方式将结合以上清楚描述的本发明的具体和优选实施方式的特征。这种组合限定的实施方式被认为本发明的具体实施方式。 
在其它实施方式中，式I的化合物、或其实施方式是分离的化合物。在其它优选实施方式中，式I的化合物、和含有该化合物的组合物，包括药学组合物，基本上没有药学上不可接受的杂质。药学上不可接受的杂质是将使得化合物或组合物不适合用于作为治疗给与的药物的物质，如果其以多于非实质量存在。实例包括毒性物质诸如卤代溶剂和重金属以及潜在传染物诸如细菌、真菌、病毒和以及细菌和真菌孢子。 
III.制备本发明的化合物和在合成本发明的化合物中有用的中间体的方法
本发明提供制备根据式I的化合物的方法、在制备这些化合物中有用的中间体、以及制备这些中间体的方法。 
化合物可以通过各种合成路径进行制备。代表性步骤在方案1-5中示出。将非常明显地是化合物可以通过以下示出的合成中合适的原料、反应剂和试剂的替代进行合成。也将明显地是根据反应的性质，步骤自身的顺序可以改变。母体化合物、中间体和反应剂是商业可得的或者可以由商业可得的原料进行制备。以下方案是代表性的，而决不意欲限制本发明的实施方式中的化合物的范围。 
方案1
式(2)的化合物的合成在方案1中示出。式(2)的化合物可以通过在极性或非极性溶剂中商业可得的4-卤代嘧啶羧酸酯诸如式(1)的化合物与胺R1-NH2在碱存在下反应进行制备。有用的碱包括有机碱，例如，叔胺诸如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)。有用的溶剂可以包括四氢呋喃(THF)、乙腈、对二氧六环、或N,N,-二甲基甲酰胺(DMF)。该反应可以在适合于特定溶剂的温度加热到所需要程度。 
方案2
根据式(3)的化合物的合成在方案2中示出。酯(2)可以使用还原剂诸如氢化铝锂(LAH)在极性溶剂中还原来提供醇中间体。其它有用的还原剂包括二异丁基氢化铝(DIBAL-H,2当量)、硼烷-THF络合物等等。有用的溶剂包括四氢呋喃(THF)、乙醚等等。中间体醇可以使用氧化剂诸如二氧化锰在卤代溶剂中氧化成醛(3)。能够氧化醇成醛的有用中间体的氧化，例如但不限于戴斯马丁氧化剂，在本领域是熟知的。有用卤代溶剂包括二氯甲烷、氯仿等等。 
在可选的实施方式中，酯(2)可以通过在溶剂诸如二氯甲烷、THF或甲苯中用1当量的DIBAL-H在合适温度处理直接转化为醛(3)。 
方案3
方案3中提供根据式(4)的化合物的合成。根据方案3，式(3)的化合物可以在乙酸中与氰基乙酸缩合提供式(4)的化合物。催化量的苄胺可以在缩合反应中使用。缩合反应的温度范围可以是约100°C至约120°C(回流)。 
方案4
根据式(5)的化合物的合成在方案4中示出。式(4)化合物用氧化剂处理(4)氧化成亚砜。有用的氧化剂可以包括但不限于间氯过氧苯甲(m-CPBA)、过氧化氢、次 氯酸钠、高碘酸钠、次氯酸叔丁基酯和过酸类诸如过乙酸。如果需要可以应用化学计量使用氧化剂以控制硫的氧化态。有用的溶剂包括乙酸和卤代溶剂诸如氯仿或二氯甲烷等等。优选地氧化剂是二氯甲烷中的m-CPBA。 
方案5
合成根据式I的化合物在方案5中示出。式(5)的化合物可以用具有式R2-NH2的胺化合物处理以提供式I的化合物。R2可以如在此以前定义。适合于该反应的示例性溶剂包括苯化合物溶剂诸如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯混合物、苯甲醚、和它们的混合物。其它有用的溶剂包括对-二氧己烷、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、THF等等。根据使用的溶剂，影响反应的有用温度范围可以为约65℃至约150℃。可以使用摩尔过量的胺R2-NH2，包括从1.05到2.0当量的任何范围。 
除非另外说明，上述反应通常在约1至约3个大气压的压力下进行，优选地在环境压力(约一个大气压)。 
本发明进一步包括根据式I的分离化合物。表述“分离化合物”指制备式I的化合物、或根据式I的化合物的混合物，在一种或多种化合物的合成期间，其中分离的化合物已经从使用的反应剂和/或形成的副产物中分离。“分离”不意味着制备是技术上纯的(均一的)，但是它在形式上化合物是足够纯的，其中化合物可以治疗使用的。优选地，“分离化合物”指制备式I的化合物或者根据式I的化合物的混合物，其可以以按总重量的重量至少10%的量包含命名的化合物或者根据式I的化合物的混合物。优选地，制剂以按总重量的重量至少50%的量包含命名的化合物或者化合物的混合物；更优选地，以总重量的重量至少80%；和最优选地按制剂总重量的重量至少90%、95%或98%。 
本发明的化合物和中间体可以通过标准技术诸如过滤、液-液萃取、固相萃取、蒸馏、重结晶或色谱从它们的反应混合物中分离和纯化。色谱包括闪柱色谱、或HPLC。纯化根据式I的化合物或其盐的优选方法包括从溶剂中结晶化合物或盐，优选地为化合物或其的晶体。在结晶后，结晶溶剂通过除蒸发之外的方法去除，例如过滤或滗析，和晶体然后优选地使用纯溶剂(或纯溶剂的混合物)洗涤，结晶的优选溶剂包括水、醇，特别是含有多至四个碳原子的醇诸如甲醇、乙醇、异丙醇，和丁-1-醇、丁-2-醇、和2-甲基-2-丙醇，醚类，诸如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚，二甲氧基乙烷，四氢呋喃和二恶烷，羧酸，例如甲酸和乙酸，和烃类溶剂， 例如戊烷、己烷、甲苯，和它们的混合物，特别是含水的混合物，如含水乙醇。纯的溶剂，优选地至少是分析级，和更优选地使用药物级。在本发明的方法的优选实施方式中，产物如此分离。在根据式I的化合物或其盐以及其药物组合物，根据式I的化合物或其盐优选地以晶体或由晶体制备，优选地根据这种方法制备。 
上述合成方法反映汇聚合成策略。因此，在缩合或偶合两个成分形成目标化合物之前，两个成分可以分开合成和从简单成分合成。这些汇聚合成方案允许目标化合物的骨架的组织步骤的安排和可衍生物官能团的衍生化，以容纳官能团的敏感性和/或允许官能团或元素经过描述的缩合或偶合反应在目标化合物骨架的组装之前或之后引入。 
本领域技术人员将意识到本发明的化合物、上述方法中使用的中间体、或到此的前体中的某些芳香取代基可以应用芳香取代反应引入以引入或替代取代基，或者通过使用官能团转化以修饰现有取代基，或者其组合。这种反应可以在上述方法之前或紧接上述方法之后发生，并且被包括作为本发明的方法方面的一部分。这种步骤的反应剂和反应条件在本领域是已知的。可以应用的步骤的特定实例包括但不限于芳香环的亲电官能作用，例如经过硝化、卤代或酰化；转化硝基成为氨基，例如经过还原，诸如通过催化氢化；酰化、烷基化或磺酰化氨基或羟基；经过由中间体重氮盐转化、然后重氮盐的亲核或自由基取代，由另一个官能团取代氨基；或者通过另一个基团取代卤素，例如经过亲核或者有机金属催化取代反应。 
另外，在前述方法中，对于反应条件敏感的某些官能团可以由保护基保护。保护基是与进行特定反应要求的条件不相容的化学官能团的衍生物，在该化学反应已经完成后，保护基可以去除以重新生成最初的官能团，其由此被认为已经“保护”。如果这种保护基在合成本发明的化合物中是有用的，用于合成本发明的化合物的任一试剂的结构成分的任何化学官能团可以任选地用化学保护基保护。本领域技术人员知道什么时候表明保护基、如何选择这种基团以及可以用于选择性地引入和选择性地去除它们的方法，因为选择和使用保护基的方法已经广泛地记载在化学文献中。选择、并入和去除化学保护基的技术例如可以在Theodora W. Greene,Peter G. M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons,Inc.1999)中找到，其整个公开内容通过引用并入本文。 
除了使用保护基外，敏感性官能团可以作为中间体或最终产物中期望官能团的合成前体引入。这样的一个实例是芳香硝基(-NO2)。芳香硝基不发生芳香氨基的任一的亲核反应。然而，硝基可以起到作为保护氨基的等同物，因为它在温和条件下容易还原成为氨基，该条件对于硝基的选择性超过多数其它官能团。 
本领域技术人员将意识到描述的方法不是本发明的化合物可以合成的唯一方法，且非常广泛报道的合成有机反应对于合成本发明的化合物潜在可用是可得到的。本领域技术人员知道如何选择和实施合适的合成路径。合适的合成方法可以 参照文献确定，包括参考来源诸如Ed.B.M.Trost和I.Fleming的Comprehensive Organic Synthesis,(Pergamon Press,1991)、Ed.A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn,和C.W.Rees的Comprehensive Organic Functional Group Transformations,(Pergamon Press,1996)、Ed.A.R.Katritzky和R.J.K.Taylor(编辑)的Comprehensive Organic Functional Group Transformations II,(Elsevier,第二版,2004)、Ed.A.R.Katritzky和C.W.Rees的Comprehensive Heterocyclic Chemistry，(Pergamon Press,1984)、Ed.A.R.Katritzky，C.W.Rees,和E.F.V.Scriven的Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,(Pergamon Press,1996)、和J.March的Advanced Organic Chemistry，第四版.,(John Wiley & Sons,1992)。 
IV.使用本发明的化合物治疗细胞增生性病症
根据本发明的另一个实施方式，提供治疗患细胞增生性病症的个体的方法，特别是治疗患癌症的个体的方法，包括单独地或者与药学上可接受载体组合地给与所述个体有效量的根据式I的至少一种化合物、或其药学上可接受的盐。 
根据本发明的另一种实施方式，提供患癌症的个体中诱导癌细胞优选地为肿瘤细胞的凋亡的方法，包括单独地或者与药学上可接受载体组合地给与所述个体有效量的根据式I的至少一种化合物、或其药学上可接受盐。 
本发明也涉及根据式I的化合物、或其药学上可接受盐的药品的应用。 
本发明也涉及式I的化合物、或其药学上可接受盐用于治疗增生性病症或者用于诱导肿瘤细胞的凋亡。 
本发明也涉及含有式I的化合物、或其药学上可接受盐的药品用于治疗增生性病症、或者用于诱导肿瘤细胞凋亡的应用。 
本发明也涉及含有根据式I的化合物、或其药学上可接受盐在制备用于治疗增生性病症、特别是癌症的药品中应用，或者用于诱导患癌症的个体中肿瘤凋亡的药品中的应用。 
本发明的该方面的具体和优选地实施方式是那些，其中在治疗的方法中使用的式I的化合物，单独地或者作为组合物的一部分，是在如本文提供的发明的化合物和组合物的描述中是式I的化合物的具体或优选的实施方式。 
根据本发明的化合物可以给与患细胞增生性病症的个体(哺乳动物，包括动物和人)，细胞增生性病症诸如癌症、恶性和良性肿瘤、血管增生性病症、自身免疫性病症和纤维化病症。在本发明的具体实施方式中，治疗的个体是人。 
化合物相信对于宽范围的肿瘤类型是有效的，包括但不限于以下：卵巢癌；宫颈癌；乳腺癌；前列腺癌；睾丸癌，肺癌，肾癌；结直肠癌；皮肤癌；脑癌；白血病，包括急性髓细胞性白血病，慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病。 
更具体地，可以由本发明的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于以下： 
贲门癌，包括，例如，肉瘤，诸如，血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，和脂肪肉瘤；黏液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤； 
肺癌，包括，例如，支气管癌，例如，鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、和腺癌；肺泡和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；恶性淋巴瘤；软骨错构瘤；和间皮瘤； 
消化道肿瘤，包括，例如，食管癌，诸如，鳞状细胞癌，腺癌，平滑肌肉瘤，和淋巴瘤；胃的癌症，诸如，癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤；胰腺的癌症，诸如，管腺癌，胰岛瘤，胰高血糖瘤，胃泌素瘤，类癌瘤，和舒血管肠肽瘤；小肠癌，诸如，腺癌，淋巴瘤，类癌瘤，卡波西氏肉瘤，子宫肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，和纤维瘤；大肠的癌症，诸如，腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤，和平滑肌瘤； 
泌尿生殖道癌症，包括，例如，肾脏的癌症，诸如，腺癌，肾母细胞瘤（肾胚细胞瘤），淋巴瘤和白血病；膀胱和尿道的癌症，诸如，鳞状细胞癌，移行细胞癌和腺癌；前列腺的癌症，诸如，腺癌，和肉瘤；睾丸的癌症，诸如，精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎癌，畸胎瘤，绒毛膜上皮癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，腺瘤，腺瘤样瘤，和脂肪瘤； 
肝癌症，包括，例如，肝癌，诸如，肝细胞癌；胆管癌；肝母细胞癌；肝细胞腺瘤；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤； 
骨癌症，包括，例如，骨原性肉瘤（骨肉瘤），纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤，恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤），多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤，脊索瘤，骨软骨瘤（骨软骨外生骨疣），良性软骨瘤，软骨母细胞瘤，软骨肌瘤样纤维瘤，骨样骨瘤和骨巨细胞瘤； 
神经系统癌症，包括，例如，头盖骨的癌症，诸如，骨肿瘤，血管瘤，肉芽肿瘤，黄瘤，和畸形性骨炎；脑膜的癌症，诸如，脑膜瘤，脑膜肉瘤和神经胶质瘤病；大脑的癌症，诸如，星形细胞瘤，髓母细胞瘤，胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤（松果体瘤），多形性胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，视网膜母细胞瘤，和先天性肿瘤；和脊髓的癌症，例如，神经纤维瘤，脑膜瘤，胶质瘤，和肉瘤； 
妇科癌症，包括，例如，子宫癌症，诸如，子宫内膜癌；子宫颈癌症，诸如，宫颈癌，和肿瘤前宫颈不典型增生和预肿瘤；卵巢的癌症，诸如，卵巢癌，包括浆液性囊腺癌，黏液性囊腺癌，未分类癌症，锥卵泡膜细胞瘤，睾丸间质细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤；外阴的癌症，诸如，鳞状细胞癌，上皮内癌，腺癌，肉瘤，黑色素瘤；阴道的癌症，诸如，透明细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄状肉瘤，和胚胎性横纹肌肉瘤；和输卵管的癌症，诸如，癌； 
血液系统恶性肿瘤，包括，例如，血液癌症，诸如，急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增殖性疾 病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤（恶性淋巴瘤）和原发性巨球蛋白血症； 
皮肤癌症，包括，例如，恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡波济氏肉瘤，摩尔发育不良痣，脂肪瘤，血管瘤，脂肪瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣；和 
肾上腺癌症，包括，例如，神经母细胞瘤。 
癌症可以是可转移或不转移的实体瘤。癌症也可以出现，诸如在白血病中，诸如在弥漫性组织中。因此，如本文中所提供的术语“肿瘤细胞”包括患上述确定病症中任一个的细胞。 
相信化合物在治疗非癌症细胞增生性病症中是有用的，也就是，以良性指示为特征的细胞增生性病症。这些病症已知为“细胞色素增生性(cytoproliferative)”或“增生过多”，因为细胞由身体以反常的高速度生成。相信由根据本发明的化合物可治疗的非癌症细胞增生性病症包括，例如：新生儿中血管瘤病，继发进展型多发性硬化症，动脉粥样硬化，慢性进行性骨髓退化性(myelodegenerative)疾病，神经纤维瘤，神经节瘤病，瘢痕疙瘩形成，骨佩吉特氏病，乳腺囊性增生病，子宫肌瘤，佩罗尼氏病，迪皮特朗疾病，再狭窄，良性增生性乳腺疾病，良性前列腺增生，X-连锁淋巴结细胞增生性疾病（邓肯病），移植后淋巴结细胞增生性疾病（PTLD），黄斑变性，和视网膜病变，诸如糖尿病视网膜病变和增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）。 
相信根据本发明的化合物可治疗的其它非癌症细胞增生性病症包括与癌症病症的进展升高的风险相关的癌前淋巴组织增生的存在。多种非癌症淋巴细胞增生性病症与潜在的病毒感染诸如勒埃-巴二氏病毒(EBV)和病型肝炎相关。这些病症常常以良性病理开始和随着时间进展成为淋巴肿瘤。 
V.根据本发明的化合物的盐
本发明的化合物可以呈现盐的形式。术语“盐”包含游离酸或游离碱的加成盐，它们是本发明的化合物。术语“药学上可接受盐”指具有提供在药物应用中有用范围内的毒性情况。尽管如此，药学上不可接受盐可以具有性质诸如高结晶性，其具有实施本发明中的有用性，诸如，例如，在本发明的化合物的合成、纯化或制剂的方法中使用。 
合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和和磷酸。合适的有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环类、羧酸和磺酸类的有机酸，它们的实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、亚甲基双羟萘酸（帕莫酸）、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙烷磺酸、 对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟丁酸、水杨酸、粘酸和半乳糖醛酸。药学上不可接受酸的加成盐的实例包括，例如，高氯酸盐和四氟硼酸盐。 
所有这些盐可以通过由根据式I的相应化合物和合适的酸通过常规方法进行制备。优选地，盐是以晶体形式，和优选地通过从合适溶剂中结晶盐进行制备。本领域技术人员将知道如何制备和选择合适的盐形式，诸如在P.H.Stahl和C.G.Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use By (Wiley-VCH 2002)中描述。 
VI.药物组合物
本发明的化合物可以以与药学上可接受载体组合的药物组合物的形式给与。这种制剂中的活性成分可以含有0.1-99.99重量%。“药学上可接受载体”指与制剂中的其它成分相容和对于接受者没有害的任何载体、稀释剂或赋形剂。 
活性剂优选地与基于给药的选择途径和标准药学实践选择的药学上可接受的载体一起给与。活性剂根据药物制剂领域中标准实践可以制剂成为剂型。参见，Alphonso Gennaro,等，Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition(1990),Mack Publishing Co.,Easton,PA。合适的剂型可以包括，例如，片剂，胶囊剂，片剂，溶液剂，注射剂，锭剂，栓剂或悬浮剂。 
对于肠胃外给药，活性剂可以与合适的载体或稀释剂诸如水、油(特别是植物油)、乙醇、盐水溶液、葡萄糖溶液（葡萄糖）和相关的糖溶液、甘油、或乙二醇诸如丙二醇或聚乙二醇混合。肠胃外给药的溶液优选地含有活性剂的水溶性盐。也可以使用稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。合适的抗氧化剂包括亚硫酸盐、抗坏血酸、柠檬酸及其盐类、和乙二胺四乙酸钠。合适的防腐剂包括苯扎氯铵、苯甲酸甲酯或丙酯、和氯代丁醇。胃肠外给药的组合物可以采用水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液的形式。 
对于口服给药，活性剂可以与一种或多种固体结合用于制备片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂或其他适当的口服剂型。例如，活性剂可以与至少一种赋形剂诸如填料、粘合剂、保湿剂、崩解剂、溶液缓聚剂、吸收促进剂、润湿吸附剂或润滑剂结合。根据一种片剂实施方式，活性剂可以与羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁、甘露醇和淀粉结合，然后通过常规的压片方法制成片剂。 
用于得到治疗细胞增生性病症的疗效的根据本发明的具体剂量当然通过个体患者的特定情况确定，包括患者的大小、体重、年龄和性别，细胞增生性病症的性质和阶段，细胞增生性病症的攻击性，和化合物给与的途径。 
例如，可以使用约0.05至约50mg/kg/天的每日剂量，更优选地为约0.1至约10mg/kg/天。也考虑更高或更低剂量，在一些情况下，在这范围之外的使用剂量可能是必要的。每日剂量可以分割，诸如将每天的每日剂量平均地分割成二或四次。组合物优选地制剂成为单位剂量，每个剂量含有约1至约500mg，更优选地， 每个单位剂量约10至约100mg的活性剂。术语“单位剂量”指适合于作为人受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理分割单元，每个单元含有产生期望疗效的计算预定量的活性物质，与合适药物赋形剂结合。 
本发明的药物组合物也可以进行制剂，以提供在其中活性剂的慢或控制的释放，例如，以各种比例的羟丙基甲基纤维素提供期望的释放情况，其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质体和/或微球。 
一般而言，控释制剂是能够以要求速度释放活性成分，以在期望的时间段中维持稳定的药理活性的药物组合物。这种剂型在预定时间段期间提供药物供应到身体和因此比常规的非控制剂更长时间段中维持在治疗范围的药物浓度。 
美国专利号5,674,533公开给与强效末梢性镇咳剂莫吉司坦的液体剂型的控释药物组合物。美国专利号5,059,595描述通过使用治疗器质性精神障碍的肠溶片的活性剂的控释。美国专利号5,591,767描述控制给与酮咯酸的贮液器皮肤药贴，酮咯酸是一种具有强力的止痛性能的非甾体抗炎剂。美国专利号5,120,548公开含有可膨胀聚合物的控释药物递送装置。美国专利号5,073,543描述含有由神经节苷脂-脂质体载体包围的营养因子的控释制剂。美国专利号5,639,476公开具有衍生于疏水丙烯酸聚合物的含水分散体的涂层的稳定固体控释制剂。生物可降解的微颗粒在控制释放制剂中的应用是已知。美国专利号5,354,566公开含有活性剂的控释粉末剂。美国专利号5,733,566描述使用释放抗寄生物组合物的聚合物微颗粒。 
活性剂的控释可以由各种诱导因素的刺激，诸如，pH、温度、酶水或其它生理条件或化合物。药物释放的各种机制存在。例如，在一种实施方式中，在给药到患者后，控释成分可以膨胀和形成足够释放活性成分的大的多孔开口。在本发明的上下文中使用的术语“控释成分”在此定义为有利于药物组合物中的活性成分控释的一种或多种化合物，诸如聚合物、聚合物基质、凝胶、渗透膜、脂质体和/或微球。在另一种实施方式中，控释成分是可生物降解的，由暴露于身体中水溶液环境、pH、温度或酶所诱导。在另一种实施方式中，可以使用溶胶-凝胶，其中活性成分并入到在室温是固体的溶胶-凝胶基质中。这种基质植入到患者中，优选地为哺乳动物，具有高到足以诱导溶胶-凝胶基质的凝胶形成的温度的体温，由此释放活性成分进入到患者中。 
用于制剂药物组合物的成分是高纯度的和基本上没有潜在有害的杂质(例如，至少国家食品级，通常至少是分析级，和更典型地为至少药物级)。特别是对于人消费，组合物优选地由在如在美国食品和药物管理局的适用规则中定义的良好生产规范标准下制造或配制。例如，合适制剂可以是无菌和/或基本上等渗的和/或完全符合所有的美国食品和药物管理局的良好生产规范。 
VII.给与本发明的化合物和组合物的途径
化合物可以通过任何途径给与，包括但不限于口服、直肠、舌下、口腔、眼、肺、和胃肠外给药，或作为口服或鼻喷剂（例如吸入雾化蒸气、液滴、或固体颗 粒）。胃肠外给药包括，例如，静脉注射、肌肉注射、动脉注射、腹腔注射、鼻内、阴道内、膀胱内（例如，到膀胱）、皮肤内、透皮、局部或皮下给与。以控制制剂在患者体中滴注药物也在本发明的范围内考虑，其中在稍后时间进行全身或局部释放药物。例如，药物可以定位在控释到循环的积存处，或释放到肿瘤生长的部位。 
本发明的实施中有用的一种或多种化合物可以通过相同或不同途径同时给与，或者在治疗期间在不同时间给与。化合物可以在其它药品之前、一起或之后给与，包括其它抗增生性化合物。 
治疗可以进行所需要长的时间段，以单一、不中断、或不连续的时间段。治疗医生基于患者的反应将知道如何增加、减小或中断治疗。根据一种实施方式，治疗可以进行约四到约十六周。治疗方案根据需要可以重复。 
VIII.实施例
提供以下非限制性实施例说明本发明。说明的合成路径是可应用于本发明的其它实施方式。描述为“通用方法”的合成步骤描述了相信对于进行示出的合成将是典型有效的。然而，本领域技术人员将意识到对于本发明的任何特定实施方式改变步骤可以是必要的。例如，反应监测，诸如通过使用薄层色谱(TLC)，或可以使用HPLC确定最佳反应时间。产物可以通过常规技术纯化，例如，其根据产生的副产物的量和化合物的物理性质将变化。在实验室规模，由合适溶剂的重结晶、柱色谱、正向或反向HPLC、或者蒸馏都是可以是有用的技术。在本发明的范围内没有过分的试验，本领域人员将意识到如何改变反应条件合成任何特定化合物。参见，例如，A.I.Vogel等人的Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry,L.M.Harwood等人的Experimental Organic Chemistry:Standard and Microscale(2nd Ed.,Blackwell Scientific Publications,1998),和J.Leonard等人的Advanced Practical Organic Chemistry(2nd Edition,CRC Press1994)。 
实施例1:合成8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈
根据以下步骤制备8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈。 
A.4-环戊基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸乙酯(7): 
商业销售的4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸乙酯(6)(25g,107mmol)溶解在THF中。随后，将三乙胺(32.6g,322mmol)和环戊基胺(10g,117mmol)加入到反应混合物。化合在室温搅拌过夜。沉淀的盐从溶剂中滤除和丢弃。收集的溶剂然后在真空中蒸发给出油状物。生成的油状物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠洗涤，然后经过Na2SO4干燥。滤除干燥助剂和在真空中蒸发生成的溶剂给出23.3g的产物(7).1H NMR(300MHz,CDCl3),δ8.60(s,1H),8.25(br s,1H),4.49-4.54(m,1H),4.30(q,2H),2.52(s,3H),2.00-2.10(m,2H),1.50-1.79(m,6H),1.35(t,3H)。 
B.(4-环戊基氨基-2-甲硫基-吡啶-5-基)-甲醇(8): 
氢化铝锂(10g,35.5mmol)悬浮在氮气气氛下的THF中和用干冰冷却。4-环戊基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲酸乙酯(7),(2.02g,53.3mmol)溶解在THF中，和逐滴加入到冷却LAH溶液，在加入期间保持反应温度在-20°C以下。该反应随后回到室温和搅拌5h。在搅拌后，该反应通过加入水(5ml)、15%NaOH(10ml)和然后再次水(15ml)猝灭。滤除沉淀出的白色固体和在真空中蒸发滤液提供为黄色固体的产物(8)(7.2g)。产物(8)不进一步纯化使用或表征。 
C.4-环戊基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(9): 
(4-环戊基氨基-2-甲硫基-吡啶-5-基)-甲醇(8)、(5g20.8mmol)溶解在加入MnO2(10.39g119mmol)的氯仿中。该反应然后搅拌过夜。加入另外部分的MnO2(2.7g,31.3mmol)和该反应搅拌另外12h。MnO2通过用硅藻土垫过滤去除，硅藻土垫用氯仿充分洗涤。氯仿在真空中蒸发给出为粘稠液体的期望产物(9)(4.7g)，当静止一些时间其变为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ9.65(s,1H),8.60(br s,1H),8.25(s,1H),4.49-4.54(m,1H),2.52(s,3H),2.01-2.12(m,2H),1.50-1.82(m,6H)。 
D.8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈(10): 
4-环戊基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(9)、(1g,4.2mmol)、1.2当量的氰基乙酸、和催化量的苄胺的混合物放入到乙酸中和回流约6h。在通过TLC完成反应后，该反应混合物冷却至室温和产物从反应混合物中沉淀出。另外地的产物经过加入己烷从反应混合物中沉淀。收集生成的固体，用饱和NaHCO3、水洗涤，和随后在真空下干燥。生成的粗产物(10)在2-丙醇中重结晶。 
E.8-环戊基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈(11): 
CH2Cl2中的8-环戊基-2-(甲硫基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈(10),(3.5mmol)和MCPBA(5.25mmol)的溶液在室温搅拌约12h。在反应完全后，反应混合物用饱和NaHCO3洗涤。有机层经过Na2SO4干燥，滤除干燥剂，和浓缩给出期望的产物(11)，其不进一步纯化使用。 
F.8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈(12): 
甲苯中8-环戊基-2-(甲磺酰基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈(11)、(1.65mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(2mmol)的混合物在100°C搅拌过夜。反应混合物冷却和已经形成的固体通过过滤收集。固体然后用甲苯洗涤和干燥给出期望的产物(12)。1H NMR(300MHz,CDCl3),8.55(s,1H),7.79(s,1H),7.40-7.45(m,2H),6.91-6.99(m,2H),3.23-3.27(m,4H),2.63-2.66(m,4H),2.43(s,3H),2.21-2.30(m,2H),1.85(br s,4H),1.62(br s,2H).m.p:290-292°C。 
实施例2-6
以下表1中示出的化合物13-16通过依照方案1-5的通用步骤进行制备，以化合物(12)的制备作为示例。表1进一步包括化合物13-16的1H NMR核磁光谱数据和熔点数据。 
表1 
实施例7:8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈的细胞毒性测试
细胞(1x105)平铺在6-孔平板中，在24h后加入经过2倍对数稀释的五个不同浓度的8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈(12)(1-100μM)。活细胞的总量在用台盼蓝染色96h的连续处理后测定和使用血细胞计数器计数在每个孔中剩下的没有染色细胞的数量(存活)。剩下的存活细胞的百分比如下进行计算：#存活细胞(化合物处理)/#存活细胞(DMSO处理)*100。测定GI50(药物的浓度导致50%净亏损的生长抑制)。结果在表2中示出。 
表2 
细胞系 肿瘤类型 GI50(μM)
K562 CML 0.5
DU145 前列腺 0.75
BT474 ErbB2+乳腺 0.25
SK-BR-3 ErbB2+乳腺 0.6
MCF-7 ER+乳腺 0.15
BT20 乳腺 0.1
MDA-MB-468 乳腺(triple neg;RB neg) 1.5
Z138C MCL 0.025
GRANTA-519 MCL 0.075
SK-OV-3 卵巢 0.75
U87 成胶质细胞瘤 0.1
MIA-PaCa-2 胰腺 0.25
HCT-15 结肠(MDR升高) 0.4
COLO-205 结肠 0.2
HELA 子宫颈 0.75
A549 NSCLC 0.2
N417 SCLC 0.25
N87 胃(ErbB2+) 0.9
SNU-5 胃 0.2
SNU-398 胃 0.5
SNU-449 胃 0.75
SNU-475 胃 0.3
U266 多发性骨髓瘤 0.2
RAJI B-细胞淋巴瘤 0.25
JURKAT T-细胞淋巴瘤 0.15
DLD-1 结肠-直肠 0.1
SW480 结肠-直肠 0.1
实施例8:ARK5激酶测试
20ng His-标记的全长度ARK5(Invitrogen PV4127)、蛋白激酶稀释成为激酶缓冲液(25mM HEPES pH7.5,10mM MgCl2,0.5mM EGTA,0.5mM Na3V04,5mMβ甘油磷酸酯,2.5mM DTT,0.01%Triton X-100)，和用表3的化合物的标出浓度在室温温育30分钟。激酶反应然后通过加入1μg(3.28μM)CHKtide底物肽(Upstate12-414)、1μMATP和10μCiγ32P-ATP引发。该反应在30℃温育10分钟。 
随后，该反应通过加入3%磷酸停止。10μl等分试样然后转移至p30喷雾干燥设备(filtermat)的适当区域。喷雾干燥设备使其在室温干燥20分钟，然后用75mM磷酸洗涤三次和用甲醇洗涤二次。喷雾干燥设备然后在室温干燥20分钟。喷雾干燥设备暴露于X射线胶片或在闪烁计数器中读数。使用4Graph pad软件，闪烁计数值作为对数药物浓度作图，和通过对具有变化斜率的S形非线性回归曲线作图测定IC50。 
如表3中示出，实施例1-6的化合物基本抑制了ARK5的激酶活性。缺少本发明的化合物的腈官能度的比较化合物显示出对于ARK5很少或没有的抑制的能力。 
表3:ARK5抑制测试 
实施例9:8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈对于人结肠癌的体内功效。
Colo-205片段植入到雌性无胸腺裸小鼠中和生长至150mm3的平均大小。随后，根据以下方案，小鼠用安慰剂(n=10)或在灭菌水中配制的100mg/kg的8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈盐酸盐(N=10)通过IP注射进行处理：QD天数1-21；休息日22和23；重新使用剂量天数24-28。一只小鼠在25天进行了安乐死，由于非药物相关的腹膜炎。测定肿瘤体积和中值(+/-SEM)对治疗的天数作图。参见图1。 
实施例10:8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈的激酶抑制与PD0332991的激酶抑制的比较
PD0332991具有以下结构： 
根据国家癌症研究所，PD0332991是口服可用的吡啶并嘧啶-衍生的细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。具体地，PD-0332991选择性抑制细胞周期蛋白-依赖性激酶(特别是Cdk4/细胞周期蛋白D1激酶)，其可以抑制成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化，其防止Rb-阳性肿瘤细胞进入细胞周期的S阶段(在G1阶段中抑制)。这导致了DNA复制的抑制和减少肿瘤细胞增生。 
表4中化合物测试了抑制列出蛋白激酶的激酶活性的能力。化合物以5个剂量IC50模式进行测试，以10μM开始，进行10倍的系列稀释。十字孢碱(Staurosporine)，已知为蛋白激酶抑制剂，以5个剂量IC50模式进行测试，以20μM开始，进行3倍的系列稀释。反应在10μM ATP中进行。 
表4 
IC50(nM) 
ND=没有做 
如从表4中观察，与PD0332991相比，4,8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈具有显著不同的蛋白激酶抑制情况。本发明的化合物是多个特定蛋白激酶抑制剂，比PD0332991更宽范围的蛋白激酶抑制的。 
本文所有引用的文献通过引用以其整体并入。不偏离精神或其实质贡献，本发明可以以其它具体形式体现，因此，应参照附加权利要求，而不是前述说明书，作为表明本发明的范围。 

Claims (31)

1.根据式I的化合物或其盐，
其中
R1是(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；
R2是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基、4-吗啉代苯胺基、或
R3在每次出现独立地是(C1-C6)烷氧基；和
R4是H或(C1-C6)烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是(C3-C8)环烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是环戊基或环己基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是环戊基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中每次出现的R3是甲氧基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R4是氢。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R4是甲氧基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是4-吗啉代苯胺基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1是环戊基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物选自：8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环己基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环戊基-2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环戊基-7-氧代-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环戊基-2-((4-吗啉代苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；及其盐。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中化合物是8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈或其盐。
14.药物组合物，其含有药学上可接受载体和根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中所述化合物选自：8-环戊基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环己基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环戊基-2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环戊基-7-氧代-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；8-环戊基-2-((4-吗啉代苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈；和其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐在制备治疗细胞增生性病症的药物中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其中细胞增生性病症选自：新生儿中血管瘤病，继发进展型多发性硬化症，动脉粥样硬化，慢性进行性骨髓退化疾病，神经纤维瘤，神经节瘤病，瘢痕疙瘩形成，骨的佩吉特氏病，乳腺囊性增生病，子宫肌瘤，佩罗尼氏病，迪皮特朗病，再狭窄，良性增生性乳腺疾病，良性前列腺增生，X连锁淋巴细胞增生性疾病，移植后淋巴细胞增生性疾病，黄斑变性，视网膜病变和非癌淋巴细胞增生性疾病。
18.根据权利要求17所述的应用，其中所述视网膜病变是增生性玻璃体视网膜病变。
19.根据权利要求16所述的应用，其中细胞增生性病症是癌症。
20.根据权利要求19所述的应用，其中癌症选自：卵巢癌；宫颈癌；乳腺癌；前列腺癌；睾丸癌，肺癌，肾癌；结直肠癌；皮肤癌；脑癌；白血病。
21.根据权利要求20所述的应用，其中所述白血病选自急性髓细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病。
22.根据权利要求1所述的化合物、或其药物学上可接受的盐在制备患癌症的个体中诱导癌细胞凋亡的药物中的应用。
23.根据权利要求22所述的应用，其中癌细胞是肿瘤细胞。
24.根据权利要求23所述的应用，其中肿瘤细胞选自卵巢、子宫、宫颈、阴道、乳腺、前列腺、睾丸、肺、肾、胃、大肠、口腔、食管、肾上腺、肝、胆、骨、淋巴结、皮肤、眼睛和脑的肿瘤细胞。
25.制备根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括处理式II的化合物，
用选自以下的胺处理：4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺、4-吗啉代苯胺和
其中
R1是(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；
R3在每次出现独立地是(C1-C6)烷氧基；和
R4是H或(C1-C6)烷氧基，
和得到根据权利要求1的化合物或其盐。
26.根据权利要求25所述的方法，其中式II化合物通过式III化合物与氧化剂反应进行制备
27.根据权利要求26所述的方法，其中式III化合物通过式IV化合物与2-氰基乙酸在苄胺和乙酸存在下反应制备
28.根据权利要求27所述的方法，其中式IV化合物通过选择性氧化式V化合物进行制备
29.根据权利要求28所述的方法，其中式V化合物通过还原式VI化合物进行制备
30.根据权利要求29所述的方法，其中式VI化合物通过式VII与具有式NH2R1的胺反应进行制备
31.根据权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐在制备需要这种治疗的哺乳动物中抑制激酶活性的药物中的应用。
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