WO2018004290A1 - Alk5 억제제로서의 신규 피라졸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

Alk5 억제제로서의 신규 피라졸 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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pyrazole
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pyridin
phenyl
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이경익
정영희
송지영
전승아
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Definitions

  • the present invention relates to novel pyrazole derivative compounds and uses thereof, and more particularly to novel pyrazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof having an ALK5 activity inhibitory effect, including such compounds as active ingredients To pharmaceutical compositions and uses thereof.
  • TGF- ⁇ Transforming Growth Factor- ⁇ signaling regulates various cellular responses such as cell proliferation, differentiation, cell migration and cell death by controlling developmental stages and cell activity in a variety of ways.
  • TGF- ⁇ has at least three isoforms called TGF- ⁇ 1, TGF- ⁇ 2 and TGF- ⁇ 3, and TGF- ⁇ 1 is two well-conserved single membrane serine / threonine kinase type I (ALK5). )
  • formulation TGF- ⁇ receptors Once oligomerization is induced by the ligand, the formulation receptor induces activation of ALK5 by overphosphorylation of the serine / threonine residues of ALK5 to generate Smad protein binding sites.
  • ALK5 Activated ALK5 phosphorylates Smad2 and Smad3 to form complexes with Smad4 that migrate into the nucleus to regulate gene expression (Pennison, M. Pasche, B., Curr Opin Oncol (2007) 19, 579-85, Attisano, L., Wrana, JL. Science (2002) 296, 1646-47).
  • abnormalities in TGF- ⁇ signal transduction function lead to a number of human diseases (eg, deposition of extracellular matrix, inflammatory responses, fibrotic abnormalities, and advanced cancer).
  • TGF- ⁇ corresponds to the formation of cancer early in the onset of cancer. And promotes cancer growth and metastasis formation in the late stages of tumor. For cancer cells, it promotes proliferation, epithelial mesenchymal transition (ETM), invasion, and metastasis and acts as a major regulator of self-secretion and near-secretion between cancer and the surrounding microenvironment. It is effective against neovascularization, immune suppression, suppression of tumor proliferation, and inhibition of cancer metastasis. An important role played by TGF- ⁇ in the promotion of cancer growth also indicates a correlation between strong TGF- ⁇ expression and poor prognosis.
  • ETM epithelial mesenchymal transition
  • TGF- ⁇ a well-known relationship between the TGF- ⁇ and the disease may include fibrosis of organs or tissues.
  • EMT activity the major mechanism for inducing fibrosis is known as EMT activity.
  • Inhibitors of intercellular signal transduction pathways are useful therapeutics for fibrotic proliferative diseases. It is known to be centrally involved in fibrosis of organs such as kidney, liver, lung, heart, bone marrow and skin. In this regard, it is evident that inhibition of TGF- ⁇ is useful for the prevention and treatment of diseases involving all fibrosis, including chronic kidney disease.
  • the compounds according to the invention and their salts have been found to be very resistant and possess very important pharmacological properties. In particular, they exhibit TGF- ⁇ receptor I kinase (ALK5) -inhibiting properties. Thus, there is a need for developing inhibitors for treating / preventing diseases associated with abnormal functioning of these signaling pathways for signaling pathway components of the TGF- ⁇ family.
  • ALK5 TGF- ⁇ receptor I kinase
  • One of the objects of the present invention is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof capable of selectively and effectively inhibiting ALK5 and / or ALK4.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is N or CH
  • Ring A is 3- C 6 cycloalkylene, C 6- 10 arylene, N, O, C and containing 1 to 4 hetero atoms selected from S atom 5-10 heteroarylene, or N, O, and A non-aromatic condensed heteropolycyclic containing 1 to 4 hetero atoms selected from S;
  • R 1 is each independently hydrogen, halogen, or straight-chain or branched C 1- 6 alkyl or halo C 1 terrain - if a 6 alkyl, the individual R 1 are the same or different, and these plurality;
  • R 2 is independently , , , , , , or ego;
  • R 3 is hydrogen, halogen, straight or branched C 1- 6 alkyl, straight-chain or branched haloalkyl of branched C 1-6 alkyl, C 3- 10 cycloalkyl
  • R 4 is substituted or unsubstituted with C 3- 10 heterocycloalkyl, C 6-10 heteroaryl-by-cycloalkyl, straight or branched C 2- 6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, - (CH 2) a -R 4, - (CH 2) a -OR 4 ,-(CH 2 ) a -O- (CH 2 ) a -R 4 ,-(CH 2 ) a -S- (CH 2 ) a -R 4 ,-(CH 2 ) a -O- ( CH 2 ) a -OR 4 , -(CH 2 ) a -NR 4 R 5 ,-(CH 2 ) a -NO 2 ,-(CH 2 ) a
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, straight or branched C 1- 6 alkyl, straight-chain or branched haloalkyl of branched C 1 - 6 alkyl, C 3- 10 cycloalkyl, C 3- 6 cycloalkyl-alkenyl , C 1- 6-carbonyl, C 6- 12 aryl, - (CH 2) b -NR 6 R 7, or N, O and a saturated or partially containing 1 to 4 hetero atoms selected from S-unsaturated 5 to 10 membered monocyclic or bicyclic heterocycloalkyl or hetero aryl;
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, C 1- 6 alkyl, halo C 1 - 6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • a and b are integers from 0 to 4.
  • l, m and n are each independently an integer of 0-4.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, the use for the prevention or treatment of a disease mediated by ALK5 and / or ALK4 receptors.
  • the disease is a fibrotic disease (e.g., sclerosis, lupus nephritis, connective tissue disease, wound healing, surgical trauma, spinal cord injury, CNS injury, acute lung injury, idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, adult respiratory distress) Syndrome, acute lung injury, drug-induced lung injury, glomerulonephritis, diabetic nephropathy, hypertension-induced nephropathy, liver or cholangiofibrosis, liver cirrhosis, primary biliary sclerosis, fatty liver disease, primary sclerotic cholangitis, restenosis, cardiac fibrosis, ophthalmology Injuries, fibrosclerosis, fibrous cancer, fibromyoma, fibroma, fibroadenoma, fibrosarcoma, graft artery disorder, and keloid); Demyelination of neurosclerosis; Alzheimer's disease; Deadly sinus angiopathy; And tumor
  • novel pyrazole derivatives according to the invention can selectively or simultaneously inhibit various diseases mediated by TGF- ⁇ , in particular ALK5 and / or ALK4.
  • the novel derivatives according to the present invention are fibrotic diseases (e.g., sclerosis, lupus nephritis, connective tissue disease, wound healing, surgical trauma, spinal cord trauma, CNS injury, acute lung injury, idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive lung) Disease, adult respiratory distress syndrome, acute lung injury, drug-induced lung injury, glomerulonephritis, diabetic nephropathy, hypertension-induced nephropathy, liver or biliary fibrosis, liver cirrhosis, primary biliary sclerosis, fatty liver disease, primary sclerotic cholangitis, recurrent stenosis , Cardiac fibrosis, ophthalmic injury, fibrosclerosis, fibrotic cancer, fibromyoma, fibroma
  • halogen means any one of fluorine, chlorine, bromine or iodine, or both, unless stated otherwise.
  • 'alkyl' refers to a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon radical represented by C n H 2n +1 , unless stated otherwise, specifically between 1 and 6, 1 to 6, respectively. It refers to a saturated, straight or branched hydrocarbon radical comprising between 8, 1 to 10, or 1 to 20 carbon atoms. Examples of these radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, neopentyl, n-hexyl, heptyl, octyl radicals.
  • the term 'alkenyl' refers to monovalent groups derived from unsaturated, straight chain or branched hydrocarbon moieties having at least one carbon-carbon double bond, in particular each It refers to an unsaturated, straight or branched monovalent group comprising between 2 and 6, between 2 and 8, between 2 and 10, or between 2 and 20 carbon atoms. Examples thereof include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, butenyl, 1-methyl-2-buten-1-yl, heptenyl, octenyl radicals.
  • 'cycloalkyl' refers to monovalent groups derived from monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated carbocyclic ring compounds.
  • examples of C3-C8-cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cyclooctyl;
  • Examples of C3-C12-cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2.2] octyl.
  • Monovalent groups derived from monocyclic or polycyclic carbocyclic ring compounds having at least one carbon-carbon double bond by removal of a single hydrogen atom are also contemplated. Examples of such groups include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl, cyclooctenyl, and the like.
  • 'cycloalkenyl' refers to partially unsaturated carbocyclic rings containing 3 to 6 carbon atoms and having carbon-carbon double bonds in the ring, unless stated otherwise .
  • Examples of such groups include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like.
  • 'aryl' refers to, but is not limited to, mono- or poly-cyclic carbocyclic ring systems having one or more aromatic rings, fused or non-fused, unless otherwise indicated. Phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl, idenyl and the like.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated 3 to 10 membered group containing one or more, eg, 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S. It means a monocyclic or polycyclic substituent of.
  • monocyclic heterocycloalkyls include, but are not limited to, piperidinyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperazinyl, and the like It doesn't happen.
  • heteroaryl refers to a 5-12 membered monocyclic or bicyclic containing at least one selected from O, N and S, for example 1 to 4 heteroatoms. It means an aromatic group of more than a click.
  • Examples of monocyclic heteroaryl include thiazolyl, oxazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazoyl, oxadiazoleyl, pyridine 1, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and the like, but are not limited to these.
  • bicyclic heteroaryl examples include indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benzthiadiazolyl, benztriazolyl, quinolinyl, Isoquinolinyl, purinyl, puropyridinyl, and the like, but is not limited to these.
  • non-aromatic condensed heteropolycyclic refers to two or more rings condensed with each other, and includes a hetero atom selected from N, O and S in addition to carbon as a ring forming atom, and the entire molecule Refers to a group having non-aromacity (eg, having 5 to 10 nuclear atoms).
  • examples of the non-aromatic condensed heteropolycyclic may include benzo [d] [1,3] dioxol, but are not limited thereto.
  • the present invention provides a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is N or CH
  • Ring A is 3- C 6 cycloalkylene, C 6- 10 arylene, N, O, C and containing 1 to 4 hetero atoms selected from S atom 5-10 heteroarylene, or N, O, and A non-aromatic condensed heteropolycyclic containing 1 to 4 hetero atoms selected from S;
  • R 1 is each independently hydrogen, halogen, or straight-chain or branched C 1- 6 alkyl or halo C 1 terrain - if a 6 alkyl, the individual R 1 are the same or different, and these plurality;
  • R 2 is independently , , , , , , or ego;
  • R 3 is hydrogen, halogen, straight or branched C 1- 6 alkyl, straight-chain or branched haloalkyl of branched C 1-6 alkyl, C 3- 10 cycloalkyl
  • R 4 is substituted or unsubstituted with C 3- 10 heterocycloalkyl, C 6-10 heteroaryl-by-cycloalkyl, straight or branched C 2- 6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, - (CH 2) a -R 4, - (CH 2) a -OR 4 ,-(CH 2 ) a -O- (CH 2 ) a -R 4 ,-(CH 2 ) a -S- (CH 2 ) a -R 4 ,-(CH 2 ) a -O- ( CH 2 ) a -OR 4 , -(CH 2 ) a -NR 4 R 5 ,-(CH 2 ) a -NO 2 ,-(CH 2 ) a
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, straight or branched C 1- 6 alkyl, straight-chain or branched haloalkyl of branched C 1 - 6 alkyl, C 3- 10 cycloalkyl, C 3- 6 cycloalkyl-alkenyl , C 1- 6-carbonyl, C 6- 12 aryl, - (CH 2) b -NR 6 R 7, or N, O and a saturated or partially containing 1 to 4 hetero atoms selected from S-unsaturated 5 to 10 membered monocyclic or bicyclic heterocycloalkyl or hetero aryl;
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen, hydroxy, C 1- 6 alkyl, halo C 1 - 6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • a and b are integers from 0 to 4.
  • l, m and n are each independently an integer of 0-4.
  • the R 1 may be a C 1- 6 alkyl.
  • said ring A may be phenyl, pyrazole, pyridinyl or benzo [d] [1,3] dioxol.
  • the compound of Formula 1 may be selected from the group consisting of, but is not limited to:
  • the compound of Formula 1 according to the present invention may be prepared by a method representatively shown in Scheme 1 below:
  • R 1 , R 2 , R 3 , A, l, m and n are each as defined in Chemical Formula 1.
  • compound (4) is refluxed together with, for example, an acetyl compound having R 2 , a diethyl oxalate, and an ethoxy sodium solution in an organic solvent (eg, ethanol). 4) can be obtained.
  • Compound (3) can be obtained by refluxing with a hydrazinyl substance having a (R 1 ) 1 group or the like, and this is stirred under 1,4-dioxane and lithium hydroxide to obtain an intermediate compound (2).
  • the desired compound of formula 1 of the present invention can be obtained by reacting N, N -dimethylformamide with HATU and DIPEA together with an aniline derivative having a R 3 group at room temperature.
  • the compound of formula 1 according to the present invention may be prepared in the form of a pharmaceutically acceptable salt added with an inorganic acid or an organic acid, with preferred salts being hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid , Pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, palmitic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid And salts derived from salicylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and the like.
  • preferred salts being hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid,
  • the pharmaceutically acceptable salt according to the present invention is prepared by dissolving the compound of Formula 1 in an organic solvent, such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile, and then filtering the precipitated crystals by adding an organic or inorganic acid. can do.
  • an organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile
  • the solvent or excess acid may be reduced in the reaction mixture to which the acid is added, and the residue may be prepared by drying the residue, or other precipitated salt may be prepared by adding another organic solvent.
  • the compound of formula 1 according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be in the form of a hydrate or solvate, and such compounds are also included in the present invention.
  • the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can effectively inhibit protein kinase.
  • the compounds of the present invention can effectively prevent or treat diseases mediated by the ALK5 receptor or ALK4 receptor, or both ALK5 receptor and ALK4 receptor.
  • the diseases include kidney-, liver- or pulmonary-fibrosis, glomerulonephritis, diabetic nephropathy, erythematous nephritis, hypertension-induced nephropathy, renal fibrosis, renal fibrosis derived from complications of drug exposure, HIV-related Kidney disease, transplant necrosis, liver fibrosis by all etiologies, liver dysfunction by infection, alcohol-induced hepatitis, biliary system disorders, pulmonary fibrosis, acute lung injury, adult respiratory pain syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, infectious Or from pulmonary fibrosis, post cardiomyocardial fibrosis, congestive heart failure, dilated cardiomyopathy, myocarditis, vascular stenosis, restenosis, atherosclerosis, visual damage, corneal injury, proliferative vitreoretinopathy, trauma or surgical wounds due to virulence factors.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may prevent or treat a fibrotic disease or fibrotic condition.
  • the fibrotic disease or fibrous condition is liver fibrosis, renal fibrosis, pulmonary fibrosis, irritable pneumonia, interstitial fibrosis, systemic scleroderma, macular degeneration, pancreatic fibrosis, spleen fibrosis, cardiac fibrosis, septal fibrosis, myelofibrosis, Vascular fibrosis, skin fibrosis, eye fibrosis, joint fibrosis, muscle fibrosis, thyroid fibrosis, endocardial myocardial fibrosis, peritoneal fibrosis, peritoneal fibrosis, progressive mass fibrosis, identity systemic fibrosis, fibrotic complications of surgery and infectious fibrosis It may be selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can effectively prevent or treat cancer or tumor, and furthermore can effectively inhibit cancer cell metastasis.
  • the cancer is liver cancer, hepatocellular carcinoma, thyroid cancer, colon cancer, colorectal cancer, testicular cancer, bone cancer, oral cancer, basal cell cancer (basal cell carcinoma), ovarian cancer, brain tumor, gallbladder carcinoma, biliary tract cancer, head and neck cancer, colorectal cancer, bladder cancer (vesical carcinoma), tongue cancer, esophageal cancer, glioma, glioblastoma, renal cancer, malignant melanoma, gastric cancer, Breast cancer, sarcoma, pharynx carcinoma, uterine cancer, cervical cancer, prostate cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, Lung cancer, skin cancer and other solid cancers
  • the cancer is liver cancer, hepatocellular carcinoma, thyroid cancer, colon cancer, colorectal cancer, testicular cancer, bone cancer, oral cancer, basal cell cancer (bas
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can effectively prevent or treat carcinoma mediated by overexpression of TGF ⁇ .
  • the carcinoma may be selected from the group consisting of lung, breast, liver, biliary tract, gastrointestinal tract, head and neck, pancreas, prostate and cervical carcinoma, multiple myeloma, melanoma, glioma and glioblastoma, but is not limited thereto. It doesn't happen.
  • the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is for treating fibrotic disease, cancer or tumor, inflammatory disease, autoimmune disease, proliferative or hyperproliferative disease, or immunologically mediated disease By co-administration with other agents for treatment, the therapeutic effect can be enhanced.
  • Examples of other agents for treating cancer or tumors include cell signaling inhibitors (gleevec, iresa, tarceva, etc.), mitosis inhibitors (vincristine, vinblastine, etc.), alkylating agents (cyclophosphamide, thiotepa, Busulfan, etc.), anti-metabolites (tegapur, mesotrexate, gemcitabine, etc.), topoisomerase inhibitors (irinotecan, topotecan, amsacrine, etoposide, teniposide, etc.), immunotherapy ( Interferon ⁇ , ⁇ , ⁇ , interleukin, and the like), and anti-hormonal agents (tamoxifen, leuprorelin, anastrozole, etc.), and the like, but are not limited thereto, and one or more drugs selected from them are the present invention. It may be included in the pharmaceutical composition of the.
  • agents for treating the inflammatory, autoimmune, proliferative or hyperproliferative, or immunologically mediated diseases include steroid drugs (prednisone, prednisolone, methylprednisolone, cortisone, hydroxycortisone, betamethasone and Dexamethasone, etc.), methotrexate, leflunoamide, anti-TNF ⁇ agents (such as etanercept, infliximab and adalimumab), calcineurin inhibitors (such as tacrolimus and pimecrolimus) and antihistamines (diphenhydramine, Hydroxyzine, loratadine, evastin, ketotifen, cetirizine, levocetirizine and fexofenadine, etc.), but are not limited thereto, and one or more drugs selected from them are pharmaceutical compositions of the present invention. Can be included.
  • the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may be administered to a sample to prevent or treat the disease.
  • the dosage may vary depending on the subject to be treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration, and the judgment of the prescribing physician, but it is usually 0.1 to 2,000 mg per day based on 70 kg of body weight as an active ingredient of a compound of Formula 1 in humans. It may be administered via the oral or parenteral route, preferably in an amount of 1 to 1,000 mg 1 to 4 times a day or on on / off schedule. In some cases, smaller dosages may be more suitable than the above-mentioned ranges, more dosages may be used without causing harmful side effects, and higher dosages may be dispensed in several smaller dosages throughout the day. do.
  • compositions according to the invention may be formulated according to conventional methods and may be formulated in various oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, syrups, emulsions, microemulsions or the like, such as intramuscular, intravenous or subcutaneous administration. It may be prepared in a parenteral dosage form.
  • the carrier used include cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate and stearic acid. Calcium, gelatin, talc, surfactants, suspending agents, emulsifiers, diluents and the like.
  • the carrier includes water, saline solution, aqueous glucose solution, aqueous pseudosugar solution, alcohol, glycol, ether (e.g. polyethylene glycol 400), oil, fatty acid, fatty acid ester, Glyceride, surfactant, suspending agent, emulsifier, etc. can be used.
  • the compounds of formula 1 of the present invention can be used in the study of kinase for biological and pathological phenomena, in the study of intracellular signal transduction pathways mediated by kinase, and in the comparative evaluation of novel kinase inhibitors.
  • N -methoxy- N -methylbenzo [ d ] thiazole-6-carboxyamide (6.2 g, 27.9 mmol) synthesized in Step 1 was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (84 mL) in argon and then diluted with diethyl ether. Dissolved 3M methyl magnesium bromide (13.9 mL, 41.8 mmol) was added dropwise at zero. The reaction solution was raised to room temperature and stirred for 12 hours. After adding the saturated ammonium chloride solution to terminate the reaction, ethyl acetate was added and extracted. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated and purified by column chromatography to give the title compound (3.1 g).
  • Step 4 1- (6- Methylpyridine -2-yl) -5- (quinoxaline-6-yl) -1 H - Pyrazole -3- Carboxy Manufacture of acid
  • N -methoxy- N -methylquinoline-4-carboxyamide (2.8 g, 12.9 mmol) synthesized in step 1 was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL) in an argon state and then dissolved in 3M methyl magnesium bromide in diethyl ether. (6.5 mL, 19.4 mmol) was added dropwise at 0 ° C. The reaction solution was raised to room temperature and stirred for 3 hours. 3M methyl magnesium bromide (3.0 mL, 9.0 mmol) dissolved in diethyl ether was further added dropwise at 0 ° C. The reaction solution was raised to room temperature and stirred for 12 hours.
  • Ethyl 1- (6-methylpyridin-2-yl) -5- (quinolin-4-yl) -1 H -pyrazole-3-carboxylate (1.1 g, 3.2 mmol) synthesized in step 4 was prepared in 1,4 2N lithium hydroxide solution (4.8 mL, 9.5 mmol) dissolved in dioxane (11 mL) and dissolved in water was added thereto, followed by stirring at 45 ° C. for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was removed under reduced pressure, brought to pH 2-3 with 2N hydrochloric acid, and stirred at room temperature for 1 hour. Filtration under reduced pressure afforded intermediate 4 (960 mg).
  • N -methoxy- N -methylthieno [3,2- c ] pyridine-2-carboxyamide (0.4 g, 1.7 mmol) synthesized in step 5 was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (5.1 mL) in argon.
  • 3M methyl magnesium bromide (2.8 mL, 2.5 mmol) dissolved in diethyl ether was added dropwise at 0 ° C.
  • the reaction solution was raised to room temperature and stirred for 12 hours. After adding the saturated ammonium chloride solution to terminate the reaction, ethyl acetate was added and extracted. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated and purified by column chromatography to give the title compound (250 mg).
  • Step 1 5- ( Benzo [ d ] Thiazole -6-day)- N -(3-(( tert - Butyldimethylsilyl ) Oxy ) Phenyl) -1- (6-methylpyridin-2-yl) -1 H -Pyrazole-3-carboxyamide
  • Example 82 In the same manner as in Step 2) of Example 82, the compounds of Examples 83 to 85 shown in the following [Table 2] were obtained.
  • Example 14 5- (benzo [d] thiazol-6-yl) -1- (6-methylpyridin-2-yl) synthesized in - N - (4- nitrophenyl) -1 H - pyrazol -3 -Carboxyamide (65 mg, 0.14 mmol) was dissolved in ethanol (1.5 mL) and dichloromethane (3 mL), and then 20% PdOH / C (20 mg, 30% w / w) was added at room temperature, followed by reaction solution. Was stirred in hydrogen gas for 13 hours. The reaction solution was filtered under reduced pressure through celite, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography gave the title compound (20 mg).
  • Example 2 step 2 the compound of Example 88 shown in Table 3 below was obtained.
  • Step 2 5- ( Benzo [ d ] Thiazole -6-day) -1- (6- Methylpyridine -2 days)- N -(4-( S - Methylsulfonimidoyl ) Phenyl) -1 H -Pyrazole-3-carboxyamide
  • Example 160 the compounds of Examples 161 to 198 shown in Table 5 were obtained in the same manner using various amine derivatives instead of p -anisidine.
  • Example 160 In the same manner as in Example 160 except that phenylhydrazine was used instead of 2-hydrazinyl-6-methylpyridine hydrochloric acid in step 3 of Preparation Example 3 and 2-fluoroaniline was used instead of p -anisidine of Example 160.
  • the title compound (3 mg) was obtained.
  • Example 202 In the same manner as in Example 202, the compounds of Examples 203 to 208 shown in Table 6 below were obtained.
  • Example 209 the compounds of Examples 210 to 217 shown in Table 7 were obtained in the same manner using various amine derivatives instead of 2-fluoroaniline.
  • a single tablet for oral administration containing each of the compounds prepared in Examples 1 to 227 as an active compound was prepared using the components shown in Table 9 in corresponding amounts thereof.
  • hard gelatin capsules for oral administration containing each of the compounds prepared in Examples 1 to 227 as active compounds were prepared using the components shown in Table 10 in the corresponding amounts.
  • an injectable preparation containing each of the compounds prepared in Examples 1 to 227 as an active compound was prepared using the components shown in Table 5 below in corresponding amounts.
  • the pH was not adjusted.
  • an injectable formulation containing each of the compounds prepared in Examples 1 to 227 as an active compound was prepared using the components shown in Table 6 below in corresponding amounts.
  • LanthaScreen Eu binding kinase assay was used.
  • ALK5 kinase, kinase buffer, kinase tracer 178, and LanthaScreen Eu-GST binding antibody were all purchased through ThermoFisher Scienctific.
  • the compounds were made into 10 mM DMSO solution and diluted 1/10 fold from 1 ⁇ M to 0.0001 ⁇ M concentration with an aqueous solution containing 4% DMSO.
  • the test was performed in 384 well plates (well polystyrene low volume round-bottomed plates).
  • kinase / antibody mixture is added, then 5 ⁇ L of kinase / antibody mixture is added and 5 ⁇ L of tracer is added.
  • the final kinase concentration was 5 nM
  • Eu-GST binding antibody was added to each well so that the final 2 nM, kinase tracer 178 is 10 nM and then reacted in a stirrer at room temperature for 60 minutes.
  • the fluorescence value was measured using a fluorescence device (Molecular Device) (620 nm excitation filter, 665 nm emission filter).

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Abstract

본 발명은 TGF-β의 수용체 ALK5를 표적으로 세린/트레오닌 카이네이즈 활성 억제 효과를 갖는 신규 치환된 피라졸 유도체에 관한 것으로, 본 발명의 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학 조성물은 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐 질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환 또는 TGF 패밀리 시그날링 활성의 감소와 관련된 다른 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

ALK5 억제제로서의 신규 피라졸 유도체 및 이의 용도
본 발명은 신규한 피라졸 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 ALK5 활성 억제 효과를 갖는 신규한 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 이러한 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
TGF-β(Transforming Growth Factor-β) 신호는 발생 단계와 세포 활성을 다양한 방법으로 조절하여 세포 증식, 분화, 세포 이동 및 세포 사멸과 같은 다양한 세포 반응을 조절한다. TGF-β는 TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3으로 불리는 적어도 3개의 이성구조(isoform)가 존재하며, TGF-β1은 두 개의 잘 보존된 단일막 세린/트레오닌 카이네이즈인 제I형(ALK5) 및 제형 TGF-β 수용체로 나눌 수 있다. 리간드에 의해서 올리고머화가 유도되면, 제형 수용체는 ALK5의 세린/트레오닌 잔기들을 과인산화시켜 Smad 단백질 결합자리를 생성시킴으로써 ALK5의 활성화를 유도한다. 활성화된 ALK5는 Smad2과 Smad3를 인산화 시켜 Smad4와 복합체를 형성하여 핵 안으로 이동하여 유전자 발현을 조절하게 된다 (Pennison, M. Pasche, B., Curr Opin Oncol (2007) 19, 579-85, Attisano, L., Wrana, JL. Science (2002) 296, 1646-47). 따라서 TGF-β 신호 전달 기능에 이상이 생기면 다수의 인간의 질환(예를 들어, 세포외 기질의 침착, 염증 반응, 섬유성 이상 및 진행성 암)을 야기한다.
한편, 암 발병 초기에 TGF-β는 암의 형성에 대응한다. 그리고 암 성장 및 말기 종양 단계에서의 전이 형성을 촉진한다. 암 세포에 대해서는 증식, 상피 중간엽 세포 이동 (Epithelial mesenchymal transition, EMT), 침투, 전이를 촉진시키며 암과 암 주변 미세환경 사이에서 자가 분비 및 근거리 분비의 주요한 조절인자로서 작용하여 미세환경의 변화와 신생혈관 생성, 면역 억제에 작용하여 종양 증식의 억제, 및 암 전이의 억제에 대하여 유효하다. 암 성장의 촉진에 있어서 TGF-β에 의해 수행되는 중요한 역할은 또한 강력한 TGF-β 발현 및 불량한 예후 사이의 상관 관계를 나타낸다.
또한, 상기 TGF-β와 질환과의 관계로 잘 알려져 있는 것으로는 장기 또는 조직의 섬유화(Fibrosis)를 들 수 있다. 현재까지 섬유화를 유발시키는 주요기전으로는 EMT 활성이 알려져 있다. 세포간 신호 전달 경로의 저해제는 섬유 증식 질환을 위한 유용한 치료제이다. 신장, 간장, 폐, 심장, 골수, 피부 등의 장기의 섬유화에 중심적으로 관계한다는 것이 알려져 있다. 이러한 점으로부터 TGF-β를 저해하는 것은 만성 신장 질환을 비롯한 모든 섬유화를 동반하는 질환의 예방 및 치료에 유용한 것이 명백해지고 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 그 염은, 내성이 강하면서 매우 중요한 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들은 TGF-β 수용체 I 키나아제 (ALK5)-저해 특성을 나타낸다. 따라서, TGF-β 패밀리의 시그날링 경로 성분에 대해 이 시그날링 경로의 비정상적 작동과 관련된 질환을 치료하거나/예방하는데 있어 저해제를 개발하는 것이 요구된다.
본 발명의 일 목적 중 하나는 ALK5 및/또는 ALK4를 선택적 및 효과적으로 억제할 수 있는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 목적 중 하나는 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 또 다른 목적 중 하나는 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하여 ALK5 및/또는 ALK4를 선택적 및 효과적으로 억제함으로써, 이에 의해 매개되는 각종 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017006940-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
X는 N 또는 CH이고;
환 A는 C3- 6사이클로알킬렌, C6- 10아릴렌, N, O, 및 S 원자 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 C5- 10헤테로아릴렌 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 축합 헤테로 다환이며;
R1는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 또는 할로C1 - 6알킬이고, 상기 R1이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
R2은 독립적으로
Figure PCTKR2017006940-appb-I000002
,
Figure PCTKR2017006940-appb-I000003
,
Figure PCTKR2017006940-appb-I000004
,
Figure PCTKR2017006940-appb-I000005
,
Figure PCTKR2017006940-appb-I000006
,
Figure PCTKR2017006940-appb-I000007
,
Figure PCTKR2017006940-appb-I000008
또는
Figure PCTKR2017006940-appb-I000009
이고;
R3는 수소, 할로겐, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 할로C1-6알킬, C3- 10사이클로알킬, R4로 치환되거나 비치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬, C6-10헤테로바이사이클로알킬, 직쇄형 또는 분지형의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, -(CH2)a-R4, -(CH2)a-OR4, -(CH2)a-O-(CH2)a-R4, -(CH2)a-S-(CH2)a-R4, -(CH2)a-O-(CH2)a-OR4, -(CH2)a-NR4R5, -(CH2)a-NO2, -(CH2)a-CN, -(CH2)a-COR4, -(CH2)a-CO2R4, -(CH2)a-CONR4R5, -(CH2)a-NHCOR4, -(CH2)a-SR4, -(CH2)a-NHSO2R4, -(CH2)aSOR6, -(CH2)a-SO2R6, -(CH2)a-SO2NHR6, -(CH2)a-SO(NH)R6 또는 -(CH2)a-SO2NR4R5이거나, 상기 R3가 복수 개이고 인접하는 경우, 서로 연결되어 환 A와 함께 5환 또는 6환을 형성할 수 있고 상기 환에는 N, O, 및 S 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자가 포함될 수 있고, 상기 헤테로 원자는 추가로 산화될 수 있으며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 할로C1 - 6알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 6사이클로알켄일, C1- 6카보닐, C6- 12아릴, -(CH2)b-NR6R7, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로 아릴이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
a 및 b는 0 내지 4의 정수이며;
l, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 있어서, ALK5 및/또는 ALK4 수용체에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료 용도를 제공하고자 한다.
질환이 섬유상 질병 (예를 들어, 경화증, 낭창성 신장염, 연결 조직 질환, 상처 치유, 수술성 외상, 척수외상, CNS 손상, 급성 폐손상, 특발성 폐섬유증, 만성 폐색성 폐질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 급성 폐손상, 약물-유도 폐손상, 사구체신염, 당뇨병성 신장애, 고혈압-유도 신장애, 간 또는 담도 섬유증, 간경화증, 원발성 담도경화증, 지방간 질환, 원발성 경화성 담관염, 재발협착증, 심장 섬유증, 안과적 손상, 섬유경화증, 섬유상 암, 섬유근종, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식 동맥장애, 및 켈로이드); 신경다발성 경화증의 탈수초증; 알츠하이머 질병; 대죄 맥관병증; 및 종양 세포 (예를 들어, 편평상피암, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 신경교아세포종, 백혈병, 및 폐, 유방, 난소, 경부, 간, 담도관, 위장관, 췌장, 전립선, 및 머리와 목의 암종)의 군으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 신규 피라졸 유도체는 TGF-β, 특히 ALK5 및/또는 ALK4에 의해 매개되는 다양한 질환을 선택적으로 또는 동시에 억제할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 신규 유도체는 섬유상 질병 (예를 들어, 경화증, 낭창성 신장염, 연결 조직 질환, 상처 치유, 수술성 외상, 척수 외상, CNS 손상, 급성 폐손상, 특발성 폐섬유증, 만성 폐색성 폐질환, 성인성 호흡곤란 증후군, 급성 폐손상, 약물-유도 폐손상, 사구체 신염, 당뇨병성 신장애, 고혈압-유도 신장애, 간 또는 담도 섬유증, 간경화증, 원발성 담도경화증, 지방간 질환, 원발성 경화성 담관염, 재발 협착증, 심장 섬유증, 안과적 손상, 섬유경화증, 섬유상 암, 섬유근종, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식 동맥장애, 및 켈로이드); 신경다발성 경화증의 탈수초증; 알츠하이머 질병; 대죄 맥관병증; 및 종양 세포 (예를 들어, 편평상피암, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 신경교아세포종, 백혈병, 및 폐, 유방, 난소, 경부, 간, 담도관, 위장관, 췌장, 전립선, 및 머리와 목의 암종)의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
아래 열거3된 정의는 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의이다. 이들 정의는 달리 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 이들을 포함하는 용어의 일부분으로서 본 명세서 전체에 적용된다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 혹은 이들 모두 중 어느 하나를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, CnH2n +1로 표시되는 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 구체적으로 각각 1 내지 6개 사이, 1 내지 8개 사이, 1 내지 10개 사이, 또는 1 내지 20개 사이의 탄소 원자를 포함하는 포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이들 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 터트-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알켄일'은 다른 언급이 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 모이어티로부터 유래하는 1가 기를 지칭하며, 구체적으로 각각 2 내지 6개 사이, 2 내지 8개 사이, 2 내지 10개 사이, 또는 2 내지 20개 사이의 탄소 원자를 포함하는 불포화된, 직쇄형 또는 분지형의 1가 기를 지칭한다. 이들의 예로는 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵텐일, 옥텐일 라디칼이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리 화합물로부터 유래하는 1가 기를 나타낸다. 예를 들어, C3-C8-사이클로알킬의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로 옥틸이 포함되고; C3-C12-사이클로알킬의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2.1] 헵틸, 및 바이사이클로 [2.2.2] 옥틸이 포함된다. 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카르보사이클릭 고리 화합물로부터 유래하는 1가기가 또한 고려된다. 이러한 기의 예시에는, 이로 제한되지는 않지만, 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 및 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알켄일'은 다른 언급이 없으면, 달리 언급하지 않는 한, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 고리 내에 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분적으로 불포화된 탄소환형을 지칭한다. 이러한 기의 예시로는, 이에 제한되지는 않지만, 사이클로펜텐일 및 사이클로헥센일 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면, 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 모노- 또는 폴리-사이클릭 카르보사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 이로 제한되지는 않지만, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인덴일, 이덴일 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 10원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 치환기를 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페리딘일, 모폴린일, 티아모폴린일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸일, 옥사졸일, 티오펜일, 퓨란일, 피롤일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈티아디아졸일, 벤즈트리아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '비-방향족(non-aromatic) 축합 헤테로 다환'은 2 이상의 고리가 서로 축합되어 있고, 고리 형성 원자로서 탄소 외에 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로 원자를 포함하고, 분자 전체가 비-방향족성(non-aromacity)를 갖는 그룹(예를 들면, 핵원자수 5 내지 10개를 가짐)을 의미한다. 상기 비-방향족 축합 헤테로 다환의 예로는, 벤조[d][1,3]디옥솔 등을 포함할 수 있는데, 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017006940-appb-I000010
상기 화학식 1에서,
X는 N 또는 CH이고;
환 A는 C3- 6사이클로알킬렌, C6- 10아릴렌, N, O, 및 S 원자 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 C5- 10헤테로아릴렌 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 축합 헤테로 다환이며;
R1는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 또는 할로C1 - 6알킬이고, 상기 R1이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
R2은 독립적으로
Figure PCTKR2017006940-appb-I000011
,
Figure PCTKR2017006940-appb-I000012
,
Figure PCTKR2017006940-appb-I000013
,
Figure PCTKR2017006940-appb-I000014
,
Figure PCTKR2017006940-appb-I000015
,
Figure PCTKR2017006940-appb-I000016
,
Figure PCTKR2017006940-appb-I000017
또는
Figure PCTKR2017006940-appb-I000018
이고;
R3는 수소, 할로겐, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 할로C1-6알킬, C3- 10사이클로알킬, R4로 치환되거나 비치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬, C6-10헤테로바이사이클로알킬, 직쇄형 또는 분지형의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, -(CH2)a-R4, -(CH2)a-OR4, -(CH2)a-O-(CH2)a-R4, -(CH2)a-S-(CH2)a-R4, -(CH2)a-O-(CH2)a-OR4, -(CH2)a-NR4R5, -(CH2)a-NO2, -(CH2)a-CN, -(CH2)a-COR4, -(CH2)a-CO2R4, -(CH2)a-CONR4R5, -(CH2)a-NHCOR4, -(CH2)a-SR4, -(CH2)a-NHSO2R4, -(CH2)aSOR6, -(CH2)a-SO2R6, -(CH2)a-SO2NHR6, -(CH2)a-SO(NH)R6 또는 -(CH2)a-SO2NR4R5이거나, 상기 R3가 복수 개이고 인접하는 경우, 서로 연결되어 환 A와 함께 5환 또는 6환을 형성할 수 있고 상기 환에는 N, O, 및 S 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자가 포함될 수 있고, 상기 헤테로 원자는 추가로 산화될 수 있으며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 할로C1 - 6알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 6사이클로알켄일, C1- 6카보닐, C6- 12아릴, -(CH2)b-NR6R7, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로 아릴이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
a 및 b는 0 내지 4의 정수이며;
l, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 X가 N이고, 상기 R1은 C1- 6알킬일 수 있다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 환 A는 페닐, 피라졸, 피리디닐 또는 벤조[d][1,3]디옥솔일 수 있다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 아래의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다:
(1) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(2) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-에톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(3) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(4) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(5) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(6) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(7) N -(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드;
(8) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(9) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(10) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(11) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-아미노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(12) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(13) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(14) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(15) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(16) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(17) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-클로로-4-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(18) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(19) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-톨릴)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(20) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-비닐페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(21) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(22) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(23) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(24) 에틸 3-(5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)벤조에이트;
(25) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(26) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-아세토아미도페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(27) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(28) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(29) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(30) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(31) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(32) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(33) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(34) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(35) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(36) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(37) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(38) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설피닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(39) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설피닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(40) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(41) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(42) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(43) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(44) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(45) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(46) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(47) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(N -메틸설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(48) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(N -메틸설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(49) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(50) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(51) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(N,N -디메틸설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(52) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(N,N-디메틸술파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(53) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(54) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(55) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(56) 4-(5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)벤젠설폰산;
(57) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(58) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(59) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-((메틸설포닐)메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(60) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(설파모일메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(61) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(설파모일메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(62) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로-3-(설파모일메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(63) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(64) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(65) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(66) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(67) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(68) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(6-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(69) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(70) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-(메틸설포닐)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(71) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(72) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(73) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(74) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(75) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(76) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-벤질-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(77) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(78) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(79) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(80) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(81) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(82) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(83) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(84) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(히드록시메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(85) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(86) N-(4-아미노페닐)-5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(87) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(부틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(88) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(89) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(90) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(91) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(92) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(93) 5-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(94) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-이소프로필페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(95) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(96) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(97) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(98) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(99) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(100) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(101) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(102) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(디메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(103) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아미노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(104) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드;
(105) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(106) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((2-(디메틸아미노) 에틸)(메틸)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(107) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(108) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(109) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(110) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아세트아미도페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(111) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(112) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(113) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(114) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(115) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(o-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(116) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(m-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(117) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(118) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(119) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-비닐페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(120) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(121) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드;
(122) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(123) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(124) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(125) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(126) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(127) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(128) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(129) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(130) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(131) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(132) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(133) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(134) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(135) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,5-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(136) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(137) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(138) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(139) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(140) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(141) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(142) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(143) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(메톡시티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(144) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메톡시티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(145) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(메틸술피닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(146) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸술피닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(147) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(148) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-술파모일페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(149) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(S-메틸술폰이미도일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(150) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(프로필술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(151) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(프로필술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(152) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(153) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(154) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3- 카복시아미드;
(155) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(156) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(157) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(158) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(159) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(160) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(디메틸아미노)벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(161) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(-아세트아미도벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(162) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5- α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(163) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5- α]피리딘-6-일)-N-(1-사이클로프로필 설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(164) N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(165) N-(3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(166) N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(167) N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(168) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(169) N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(170) N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(171) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-몰포리노페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(172) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(173) N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(174) N-(4-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(175) N-(3-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(176) N-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(177) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(몰포리노메틸)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(178) N-(4-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(179) N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(180) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(181) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(182) N-(4-(메틸카바오밀)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(183) N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(184) N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(185) N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(186) N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(187) N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(188) N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(189) N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(190) N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(191) N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(192) N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(193) N-(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(194) N-(4-시아노벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(195) N-(3-아세틸벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(196) N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(197) N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(198) N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(199) N-(4-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(200) N-(3-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(201) N-(2-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(202) N-(2-플루오로페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(m-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(203) 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(204) 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(205) N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(206) N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(207) 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(208) 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(209) N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(210) N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(211) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(212) N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(213) N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(214) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(215) N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(216) N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(217) N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(218) 5-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(219) 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(220) 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(221) N-사이클로프로필-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(222) N-(1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(223) N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(224) N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시 에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(225) N-(4-클로로페닐)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
(226) N-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드; 및
(227) N-(2-플루오로페닐)-5-(티에노[3,2,c]피리딘-2-일)-1-(m-토일)-1H-피라졸-3-카복시아미드.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 대표적으로 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다:
<반응식 1>
Figure PCTKR2017006940-appb-I000019
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, A, l, m 및 n 각각은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 1을 참조하여 보다 상세히 설명하면, 화합물 (4)를, 예를 들어 유기 용매(예컨대, 에탄올) 중에서 R2를 갖는 아세틸 화합물과 디에틸 옥살레이트, 에톡시나트륨 용액과 함께 환류하여 화합물 (4)를 얻을 수 있다. (R1)l기를 갖는 히드라지닐 물질 등과 환류시킴으로써 화합물 (3)을 얻고, 이를 1,4-디옥산과 수산화리튬 하에서 교반하여 중간체 화합물 (2)를 얻을 수 있다. 그 다음으로, N,N-디메틸포름아미드에 HATU, DIPEA와 함께 R3기를 갖는 아닐린 유도체와 상온에서 반응시킴으로써 목적하는 본 발명의 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산이 부가된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 제조될 수 있으며, 이때 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
구체적으로는 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 염은, 화학식 1의 화합물을 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조할 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있으며, 그러한 화합물 역시 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단백질 카이네이즈를 효과적으로 억제할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 ALK5 수용체 또는 ALK4 수용체, 또는 ALK5 수용체와 ALK4 수용체 둘 다에 의해 매개되는 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 구체적으로 상기 질환으로는 신장-, 간- 또는 폐-섬유증, 사구체 신염, 당뇨병성 신장병, 홍반성 신염, 고혈압-유도된 신장병, 신장 간극 섬유증, 약물 노출의 합병증으로부터 유래한 신장 섬유증, HIV-관련된 신장병, 장기이식 괴저, 모든 병인에 의한 간 섬유증, 감염에 의한 간기능 장애, 알코올-유도된 간염, 담도계 장애, 폐 섬유증, 급성 폐 손상, 성인 호흡기 통증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐병, 감염성 또는 독성 인자로 인한 폐 섬유증, 심근경색 후 심장 섬유증, 울혈성 심부전증, 확장형 심근병증, 심근염, 혈관 협착증, 재협착증, 죽상동맥경화증, 시각 손상, 각막손상, 증식성 유리체망막증, 외상 또는 수술 상처로부터 유래한 상처 치료 동안 발생하는 진피에서의 과도하거나 비대한 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 유착, 피부경화증, 섬유경화증, 진행성 전신 경화증, 피부근염, 다발성 근염, 관절염, 골다공증, 궤양, 손상된 신경 기능, 남성 발기 부전, 알츠하이머병, 레이노 증후군, 섬유암, 종양의 전이 성장, 방사선-유도된 섬유증 및 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 섬유성 질환 또는 섬유성 병태를 예방 또는 치료할 수 있다. 여기서, 상기 섬유성 질환 또는 섬유성 병태가 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 과민성 폐렴, 간질성 섬유증, 전신성 강피증, 황반 변성, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 심장 섬유증, 종격막 섬유증, 골수섬유증, 혈관 섬유증, 피부 섬유증, 눈 섬유증, 관절 섬유증, 근 섬유증, 갑상선 섬유증, 심내막심근 섬유증, 복막 섬유증, 복막후 섬유증, 진행성종괴성 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 외과수술의 섬유성 합병증 및 감염 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 또는 종양을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있으며, 더 나아가서는 암 세포의 전이 또한 효과적으로 억제할 수 있다. 여기서 상기 암은 간암(liver cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 결장암(colorectal cancer), 고환암 (testicular cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 뇌종양(brain tumor), 담낭암(gallbladder carcinoma), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(vesical carcinoma), 설암(tongue cancer), 식도암(esophageal cancer), 신경교종(glioma), 신경교아종(glioblastoma), 신장암(renal cancer), 악성흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 육종(sarcoma), 인두암(pharynx carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 피부암(skin cancer) 및 기타 고형암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 한 실시양태에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 TGFβ의 과다 발현에 의해 매개되는 암종을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 여기서, 상기 암종은 폐, 유방, 간, 담도, 위장관, 두부 및 경부, 췌장, 전립선 및 자궁 경부의 암종, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종 및 아교모세포종으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 섬유증 질환, 암 또는 종양, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료하기 위한 다른 약제와 함께 병용 투여함으로써 치료 효과를 강화시킬 수 있다.
상기 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 약제의 예로는 세포 신호전달 억제제(글리벡, 이레사, 타세바 등), 유사분열 억제제(빈크리스틴, 빈블라스틴 등), 알킬화제(사이클로포스파미드, 싸이오테파, 부설판 등), 항-대사제(테가푸르계, 메소트렉세이트, 젬사이타빈 등), 토포아이소머라제 억제제(이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포사이드, 테니포사이드 등), 면역요법제(인터페론α, β, γ, 인터루킨 등), 항-호르몬제(타목시펜, 류프로렐린, 아나스트로졸 등) 등의 약물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 이들 중에서 선택된 1개 이상의 약물이 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있다.
상기 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 또는 면역학적으로 매개된 질환을 치료하기 위한 다른 약제의 예로는 스테로이드 약제(프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 코르티손, 하이드록시코르티손, 베타메타손 및 덱사메타손 등), 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 항-TNFα 약제(에타너셉트, 인플릭시맙 및 아달리무맙 등), 칼시네우린 저해제(타크로리무스 및 피메크로리무스 등) 및 항히스타민 약제(다이펜하이드라민, 하이드록시진, 로라타딘, 에바스틴, 케토티펜, 세티리진, 레보세티리진 및 펙소페나딘 등) 등의 약물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 이들 중에서 선택된 1개 이상의 약물이 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 등은 상기 질환을 예방 또는 치료하기 위하여 검체에 투여될 수 있다. 이때 그 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따라 다를 수 있으나, 통상 화학식 1의 화합물을 사람에게 활성성분으로서 체중 70 kg 기준시 하루 0.1 내지 2,000 ㎎, 바람직하게는 1 내지 1,000 ㎎의 양으로 1일 1 내지 4회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량이 보다 적합할 수도 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에 대한 카이네이즈의 연구, 카이네이즈에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구 및 신규한 카이네이즈 억제제의 비교 평가에 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<반응식 2>
Figure PCTKR2017006940-appb-I000020
[제조 예 1] 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시산
단계 1. N - 메톡시 - N - 메틸벤조[ d ]티아졸 -6- 카복시아미드의 제조
디클로로메탄(87 mL), N, N-디메틸포름아미드(22 mL)에 벤조티아졸-6-카복시 산(5.0 g, 27.9 mmol), HATU(15.9 g, 41.9 mmol), DIPEA(11.7 mL, 83.7 mmol)을 가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 N, O-디메틸히드록실아민 염(3.0 g, 30.7 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 제거, 에틸아세테이트를 첨가하고 물과 살린으로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(6.2 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.13(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7.87(dd, 1H), 3.57(s, 3H), 3.42(s, 3H).
단계 2. 1-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)에탄-1-온
단계 1에서 합성한 N-메톡시-N-메틸벤조[d]티아졸-6-카복시아미드(6.2 g, 27.9 mmol)를 아르곤 상태에서 무수 테트라히드로퓨란(84 mL)에 녹인 후 디에틸에테르에 녹인 3M 메틸 마그네슘 브로마이드(13.9 mL, 41.8 mmol)를 0에서 적가하였다. 반응 용액을 상온으로 올리고 12시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드 용액을 넣어 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트를 넣고 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하고 여과액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(3.1 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.17(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.16(q, 2H), 2.71(s, 3H).
단계 3. 에틸 ( Z )-4-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)-4-히드록시-2-옥소-3- 부테노에이트
단계 2에서 합성한 1-(벤조[d]티아졸-6-일)에탄-1-온(1.0 g, 5.6 mmol)과 디에틸 옥살레이트(1.5 mL, 11.3 mmol)을 에탄올(2 mL)에 녹인 후 2M 에톡시나트륨 용액(5.6 mL, 11.3 mmol)을 50에서 서서히 적가하고 2시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각 후, 용매를 감압농축하고 2 M HCl을 적가하여 산성화하였다. 디클로로메탄을 넣어 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(597 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.19(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.20(q, 2H), 7.17(s, 1H), 4.43(q, 2H), 1.43(t, 3H).
단계 4. 에틸 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복실레이트
단계 3에서 합성한 에틸 (Z)-4-(벤조[d]티아졸-6-일)-4-히드록시-2-옥소-3-부테노에이트(580 mg, 2.1 mmol)과 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산(350 mg, 2.2 mmol)을 에탄올(10 mL)에 녹인 후 2시간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 살린으로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (525 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.04(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.41-7.33(m, 2H), 7.14-7.10(m, 2H), 7.47(q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.43(t, 3H).
단계 5. 5-( 벤조[d]티아졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1H- 피라졸 -3- 카복시산
단계 4에서 합성한 에틸 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(520 mg, 1.4 mmol)을 1,4-디옥산(11 mL)에 녹인 후 물에 녹인 2N 수산화리튬 용액을 넣고 70에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거하고 12N 염산을 첨가하여 산 상태로 만든 후 클로로포름/이소프로판올(3:1)을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 중간체 1(394 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.34(s, 1H), 8.09(d, 1H), 8.05(s, 1H), 7.75(t, 1H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.21(d, 1H), 7.13(s, 1H), 2.36(s, 3H).
<반응식 3>
Figure PCTKR2017006940-appb-I000021
[ 제조예 2] 5-( [1,2,4]트리아졸로[1,5-α ]피리딘 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시산의 제조
단계 1. 2-히드라진일-6- 메틸피리딘 염산염의 제조
2-브로모-6-메틸피리딘(10.0 g, 58.1 mmol)에 히드라진 수화물(60 mL)를 가하고 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응 종료 후 에틸아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 감압 농축하고 4N-염산/다이옥산(30 mL)로 산성화하여 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 건조하여 표제 화합물(9.3 g)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (brs, 3H), 7.60 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 2.41 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 124 [M+H]+
단계 2. 1-( [1,2,4]트리아졸로[1,5- α ]피리딘 -6-일)에탄-1-온의 제조
밀봉관에 1-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘(1.1 g, 5.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 녹인 후 n-부틸 비닐 이써(3.6 mL, 27.8 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(161 mg, 0.4 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(37 mg, 0.2 mmol), 탄산칼륨(922 mg, 6.7 mmol), 물(1.6 mL)을 가하고 16시간 동안 가열 환류하였다. 상온으로 낮추고 2N-염산 수용액(10 mL)을 가한 후 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후 에틸아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(410 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 2.67 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 162 [M+H]+
단계 3. ( Z )-에틸-4-( [1,2,4]트리아졸로[1,5- α ]피리딘 -6-일)-2-히드록시-4-옥소-2-부테노에이트의 제조
2M 에톡시나트륨 용액(5.0 mL, 9.9 mmol)에 디에틸 옥살레이트(1.3 mL, 9.9 mmol)을 가하고, 단계 1에서 합성한 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)에탄-1-온(400 mg, 2.5 mmol)을 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하고 0℃에서 2N 염산 수용액을 적가하여 산성화하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 이써로 재결정하여 표제화합물(444 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.30 (brs, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
MS (ESI+): m/z 262 [M+H]+
단계 4. 에틸-5-( [1,2,4]트리아졸로[1,5- α ]피리딘 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트의 제조
단계 3에서 합성한 (Z)-에틸-4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-2-히드록시-4-옥소-2-부테노에이트(440 mg, 1.7 mmol)과 단계 1에서 합성한 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산염(268 mg, 1.7 mmol)을 에탄올(6 mL)에 녹인 후 50℃에서 2시간 교반하였다. 감압농축하고 에틸아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(446 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 4.46 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.45 (t, 3H).
MS (ESI+): m/z 349 [M+H]+
단계 5. 5-( [1,2,4]트리아졸로[1,5- α ]피리딘 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시산의 제조
단계 4에서 합성한 에틸-5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(440 mg, 1.3 mmol)을 50% 에탄올 수용액(5 mL)을 가한 후, 50에서 1시간 동안 교반하였다. 감압농축하고 2N 염산 수용액으로 산성화한 후, 생성된 고체를 여과하고 건조하여 중간체2(386 mg)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 2.13 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 321 [M+H]+
<반응식 4>
Figure PCTKR2017006940-appb-I000022
[ 제조예 3] 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시산의 합성
단계 1. 1-(퀴녹살린-6-일)에탄-1-온의 제조
N,N-디메틸포름아미드(47 mL), 물(6 mL)에 6-브로모퀴녹살린(3.8 g, 18.2 mmol), n-부틸 바이닐 이써(12.3 mL, 95.2 mmol), 탄산칼륨(3.1 g, 22.8 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(504 mg, 1.3 mmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(124 mg, 0.5 mmol)을 가한 후 6시간 동안 교반, 환류하였다. 반응이 종료된 후 상온으로 냉각하고 2N 염산을 넣고 0.5시간 교반하였다. 에틸아세테이트를 가하고 유기층을 물과 중조로 세척한 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(2.4 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05(d, 1H), 9.73(t, 1H), 8.71(s, 1H), 7.97(d, 1H), 3.16(s, 3H).
단계 2. 에틸 ( Z )-4-히드록시-2-옥소-4-(퀴녹살린-6-일)-3- 부테노에이트의 제조
단계 1에서 합성한 6-(퀴녹살린-6-일)에탄-1-온(4.6 g, 27.0 mmol)과 디에틸 옥살레이트(7.3 mL, 53.9 mmol)을 에탄올(9 mL)에 녹인 후 2M 에톡시나트륨 용액(26.9 mL, 53.9 mmol)을 50 에서 서서히 적가하고 2시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각 후, 용매를 감압농축하고 2M HCl을 적가하여 산성화하였다. 디클로로메탄을 넣어 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(6.7 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 8.96(s, 2H), 8.78(s, 1H), 8.35(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 7.27(s, 1H), 4.44(q, 2H), 1.45(t, 3H).
단계 3. 에틸 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복실레이트의 제조
단계 2에서 합성한 (Z)-4-히드록시-2-옥소-4-(퀴녹살린-6-일)-3-부테노에이트(2.7 g, 10.1 mmol)과 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산(1.3 g, 10.6 mmol)을 에탄올에 녹인 후 2시간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 중조로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(2.7 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 8.86(s, 2H), 8.09(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.73-7.62(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.13(d, 1H), 4.48(q, 2H), 2.24(s, 3H), 1.45(s, 3H).
단계 4. 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시 산의 제조
단계 3에서 합성한 에틸 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.6 g, 7.2 mmol)을 1,4-디옥산(40 mL)에 녹인 후 물에 녹인 2N 수산화리튬 용액을 넣고 70에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 물을 첨가하였다. 에틸아세테이트를 넣어 추출하고 물층을 pH 2~3으로 산성화하여 상온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 중간체 3(2.3 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.17(br, 1H), 8.96(s, 2H), 8.06-7.92(m, 3H), 7.72(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.35-7.32(m, 2H), 2.15(s, 3H).
<반응식 5>
Figure PCTKR2017006940-appb-I000023
[제조 예 4] 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시 산
단계 1. N - 메톡시 - N - 메틸퀴놀린 -4- 카복시아미드의 제조
디클로로메탄 (25 mL)에 퀴놀린-4-카복시 산 (2.2 g, 12.8 mmol), HATU (5.8 g, 15.3 mmol), DIPEA (6.7 mL, 38.4 mmol)을 가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 N, O-디메틸히드록실아민 염 (1.9 g, 19.2 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 제거, 에틸아세테이트를 첨가하고 물과 살린으로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (2.8 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 8.96(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.76(t, 1H), 7.59(t, 1H), 7.39(d, 1H), 3.48-3.40(m, 6H).
단계 2. 1-(퀴놀린-4-일)에탄-1-온의 제조
단계 1에서 합성한 N-메톡시-N-메틸퀴놀린-4-카복시아미드 (2.8 g, 12.9 mmol)를 아르곤 상태에서 무수 테트라히드로퓨란 (100 mL)에 녹인 후 디에틸에테르에 녹인 3M 메틸 마그네슘 브로마이드 (6.5 mL, 19.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 상온으로 올리고 3시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르에 녹인 3M 메틸 마그네슘 브로마이드 (3.0 mL, 9.0 mmol)를 0℃에서 추가로 적가하였다. 반응 용액을 상온으로 올리고 12시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드 용액을 넣어 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트를 넣고 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하고 여과액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.03(d, 1H), 8.46(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.77(t, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 2.75(s, 3H).
단계 3. 에틸 ( Z )-2-히드록시-4-옥소-4-(퀴놀린-4-일) 부트 -2- 에노에이트의 제조
단계 2에서 합성한 1-(퀴놀린-4-일)에탄-1-온 (1.0 g, 5.8 mmol)과 디에틸 옥살레이트 (1.6 mL, 11.7 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 녹인 후 2M 에톡시나트륨 용액 (5.8 mL, 11.7 mmol)을 50℃에서 서서히 적가하고 1시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각 후, 용매를 감압농축하고 2M 염산을 적가하여 산성화하였다. 디클로로메탄을 넣어 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 헥산과 이서 1:1 혼합용액으로 결정화하여 표제화합물 (1.1 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.06(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.81(t, 1H), 7.70-7.63(m, 2H), 6.95(s, 1H), 4.42(q, 2H), 1.41(t, 3H).
단계 4. 에틸 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복실레이트의 제조
단계 3에서 합성한 에틸 (Z)-2-히드록시-4-옥소-4-(퀴놀린-4-일)부트-2-에노에이트 (1.1 g, 4.2 mmol)과 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산 (677 mg, 4.2 mmol)을 에탄올 (12 mL)에 녹인 후 3시간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 살린으로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (1.1 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 8.92(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.70-7.56(m, 4H), 7.39(t, 1H), 7.31(t, 1H), 7.13(s, 1H), 6.89(d, 1H), 4.50(q, 2H), 1.79(s, 3H), 1.46(t, 3H).
단계 5. 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시 산의 제조
단계 4에서 합성한 에틸 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (1.1 g, 3.2 mmol)을 1,4-디옥산 (11 mL)에 녹인 후 물에 녹인 2N 수산화리튬 용액 (4.8 mL, 9.5 mmol)을 넣고 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거하고 2N 염산을 첨가하여 pH 2-3 상태로 만든 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 여과하여 중간체 4 (960 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.0(bs, 1H), 8.92(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.81(t, 1H), 7.71-7.65(m, 2H), 7.50-7.44(m, 3H), 7.06(s, 1H), 7.05(d, 1H), 1.64(t, 3H).
<반응식 6>
Figure PCTKR2017006940-appb-I000024
[제조 예 5] 5-( 벤조[ c ][1,2,5]옥사디아졸 -5-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시 산
단계 5. 5-( 벤조[ c ][1,2,5]옥사디아졸 -5-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복시 산의 제조
제조 예 4에서 단계 1의 퀴놀린-4-카복시 산 대신 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-카복시 산을 사용하여 단계 1부터 단계 5의 방법을 통해 중간체 5 (30 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14(s, 1H), 7.97-7.92(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.31-7.28(m, 2H), 2.10(s, 3H).
<반응식 7>
Figure PCTKR2017006940-appb-I000025
[제조 예 6] 5-( 벤조[ d ]옥사졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시 산
단계 3. 에틸 ( Z )-4-( 벤조[ d ]옥사졸 -6-일)-2-히드록시-4- 옥소부트 -2- 에노에이트의 제조
제조 예 4에서 단계 1의 퀴놀린-4-카복시 산 대신 벤조[d]옥사졸-6-카복시 산을 사용하여 단계 1부터 단계 3의 방법을 통해 표제화합물 (1.2 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 8.28-8.26(m, 2H), 8.06(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.42(q, 2H), 1.44(t, 3H).
단계 4. 에틸 5-(4-아미노-3- 히드록시페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복실레이트의 제조
단계 3에서 합성한 에틸 에틸 (Z)-4-(벤조[d]옥사졸-6-일)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에노에이트 (1.2 g, 4.8 mmol)과 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산 (915 mg, 5.7 mmol)을 에탄올 (15 mL)에 녹인 후 2시간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 포화탄산수소나트륨용액를 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반 후, 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 디클로로메탄으로 결정화하여 감압 여과하여 표제화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11(s, 1H), 7.84(t, 1H), 7.37(d, 1H), 7.20(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.49-6.41(m, 3H), 4.79(bs, 2H), 4.31(q, 2H), 1.33(t, 3H).
단계 5. 에틸 5-( 벤조[ d ]옥사졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복실레이트의 제조
단계 4에서 합성한 에틸 5-(4-아미노-3-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (1.0 g, 3.0 mmol)을 트리메틸 오소포메이트 (1.5 mL)에 녹인 후 2시간 100℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후, 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (930 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 8.12(s, 1H), 7.72-7.63(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.25(m, 1H), 7.13(d, 1H), 7.07(s, 1H), 4.46(q, 2H), 2.33(s, 3H), 1.43(t, 3H).
단계 6. 5-( 벤조[ d ]옥사졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시 산의 제조
단계 5에서 합성한 에틸 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (300 mg, 0.9 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL)에 녹인 후 물에 녹인 1N 수산화리튬 용액 (1.5 mL, 1.5 mmol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거하고 1N 염산을 첨가하여 pH 2-3 상태로 만든 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 여과 후, 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 중간체 6 (100 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75(s, 1H), 7.85(t, 1H), 7.72-7.68(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.24-7.17(m, 2H), 6.84(s, 1H), 2.14(s, 3H).
<반응식 8>
Figure PCTKR2017006940-appb-I000026
[제조 예 7] 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(4- 플루오로 -3-(1-(2- 히드록시에틸 )-1 H -피라졸-4-일)-1 H -피라졸-3-카복시 산
단계 1. t -부틸 4-(5-아세틸-2- 플루오로페닐 )-1 H - 피라졸 -1- 카복실레이트의 제조
1-(3-브로모-4- 플루오로페닐)에탄-1-온 (1.0 g, 4.6 mmol)을 1,4-다이옥산 (20 mL), 물 (4 mL)에 녹인 후 t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (2.0 g, 6.9 mmol), 인산삼칼륨 (2.0 g, 9.2 mmol), XPhos (156 mg, 0.2 mmol)을 질소하에 가한 후 5시간 동안 100℃에서 가열 환류하였다. 상온으로 식힌 후, 에틸아세테이트로 추출, 건조, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (960 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.70 (s, 9H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 305
단계 2. 에틸-4-(4- 플루오로 -3-(1 H - 피라졸 -4-일)페닐)-2-히드록시-4- 옥소부테 -2-노에이트의 제조
디에틸 옥살레이트 (1.7 mL, 12.6 mmol)에 에탄올 (15 mL)을 가한 후 2M 에톡시나트륨 용액 (6.3 mL, 12.6 mmol)을 첨가하였다. t-부틸 4-(5-아세틸-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (1.0 g, 4.6 mmol)을 천천히 가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압농축하고 2N 염산을 적가하여 산성화하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제화합물 (958 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 305
단계 3. 에틸 5-(4- 플루오로 -3-( 1H - 피라졸 -4-일)페닐)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복실레이트의 제조
에틸-4-(4-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-2-히드록시-4-옥소부테-2-노에이트 (955 mg, 3.1 mmol)와 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산염 (751 mg, 4.7 mmol)을 에탄올 (15 mL)에 녹인 후 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 에틸아세테이트로 추출, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (658 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 4.49 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 392
단계 4. 에틸 5-(3-(1-(2-(( t - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)-1 H - 피라졸 -4-일)-4- 플루오로 페닐)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복실레이트의 제조
에틸 5-(4-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H- 피라졸-3-카복실레이트 (650 mg, 1.7 mmol), (2-브로모에톡시)(t-부틸)디메틸실란 (477 mg, 2.0 mmol), 탄산칼륨 (688 mg, 5.0 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 녹인 후 80℃에서 16시간 교반하였다. 상온 냉각 후, 에틸아세테이트로 추출, 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (740 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 4.51 (q, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.47 (t, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 550
단계 5. 5-(4- 플루오로 -3-(1-(2- 히드록시에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)페닐)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시 산의 제조
에틸 5-(3-(1-(2-((t-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-플루오로 페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (700 mg, 1.3 mmol)에 50% 에탄올 수용액 (8 mL)을 가한 후, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압농축하고 2N 염산으로 산성화한 후, 생성된 고체를 여과하고 건조하여 중간체 7 (460 mg)을 수득하였다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08-7.05 (m, 3H), 4.32 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 2.40 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 408 [M+H]+
<반응식 9>
Figure PCTKR2017006940-appb-I000027
[제조 예 8] 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-( 티에노[3,2- c ]피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복시 산
단계 1. (4- 클로로피리딘 -3-일)메탄올의 제조
4-클로로니코티닉산 (7.0 g, 44.4 mmol)을 테트라히드로퓨란 (500 mL)에 녹인 후 리튬 알류미늄 하이드라이드 (1.68 g, 44.4 mmol)를 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거하고, 에틸아세테이트와 물을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 중간체 (2.6 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.53(s, 2H).
단계 2. 4- 클로로니코티날데하이드의 제조
단계 1에서 합성한 (4-클로로피리딘-3-일)메탄올 (2.6 g, 18.0 mmol)을 디클로로메탄 (26 mL)에 녹인 후 망가네이즈 (IV) 옥사이드 (23.5 g, 270.5 mmol) 넣고, 50℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종료 후, 물을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 중간체 (1.37 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 10.51(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.67(s, 1H), 7.42(s, 1H).
단계 3. 에틸 티에노[3,2, c ]피리딘 -2- 카복실레이트의 제조
단계 2에서 합성한 4-클로로니코티날데하이드 (3.3 g, 23.3 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드 (33 mL), 물 (3.3 mL)에 녹인 후 포타슘 카보네이트 (3.1 g, 23.3 mmol) 넣고, 5분간 상온에서 교반 하였다. 에틸 2-머캅토아세테이트 (2.8 g, 23.3 mmol)를 적가 한 후, 50℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 완료 후, 물을 적가 한 후, 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과하여, 중간체 (2.3 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.26(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.32(s, 1H), .13(s, 1H), 4.39(q, 2H), 1.33(t, 3H).
단계 4. 티에노[3,2- c ]피리딘 -2- 카복시 산의 제조
단계 3에서 합성한 에틸 티에노[3,2,c]피리딘-2-카복실레이트 (2.3 g, 11.0 mmol)을 메탄올 (25 mL)에 녹인 후 물에 녹인 2N 수산화리튬 용액을 넣고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거하고 12N 염산을 첨가하여 산 상태로 만든 후 클로로포름/이소프로판올(3:1)을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 중간체 (1.89 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.24(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.10(s, 1H).
단계 5. N - 메톡시 - N - 메틸티에노[3,2- c ]피리딘 -2- 카복시아미드의 제조
디클로로메탄 (38 mL), N, N-디메틸포름아미드 (7.5 mL)에 티에노[3,2-c]피리딘-2-카복시 산 (1.9 g, 10.5 mmol), HATU (6.0 g, 15.8 mmol), TEA (3.2 g, 31.6 mmol)을 가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 N, O-디메틸히드록실아민 염 (1.1 g, 11.6 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 제거, 에틸아세테이트를 첨가하고 물과 살린으로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (1.4 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.19(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.80(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.42(s, 3H).
단계 6. 1-( 티에노[3,2- c ]피리딘 -2-일)에탄-1-온의 제조
단계 5에서 합성한 N-메톡시-N-메틸티에노[3,2-c]피리딘-2-카복시아미드 (0.4 g, 1.7 mmol)를 아르곤 상태에서 무수 테트라히드로퓨란 (5.1 mL)에 녹인 후 디에틸에테르에 녹인 3M 메틸 마그네슘 브로마이드 (2.8 mL, 2.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 상온으로 올리고 12시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄클로라이드 용액을 넣어 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트를 넣고 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하고 여과액을 농축한 후 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (250 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.19(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.78(s, 1H), 2.68(s, 3H).
단계 7. ( Z )-에틸 2-히드록시-4-옥소-4-( 티에노[3,2- c ]피리딘 -2-일)2- 부테노에이트의 제조
단계 6에서 합성한 1-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)에탄-1-온 (0.3 g, 1.4 mmol)과 디에틸 옥살레이트 (0.8 g, 5.6 mmol)을 에탄올 (2.5 mL)에 녹인 후 에톡시나트륨 (0.4 g, 5.6 mmol)을 50℃에서 서서히 적가하고 2시간 동안 환류하였다. 상온으로 냉각 후, 용매를 감압농축하고 2M 염산을 적가하여 산성화하였다. 디클로로메탄을 넣어 추출하고 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (0.2 g)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.51(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.23(q, 2H), 1.21(t, 3H).
단계 8. 에틸 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-( 티에노[3,2, c ]피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복실레이트의 제조
단계 7에서 합성한 (Z)-에틸 2-히드록시-4-옥소-4-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)2-부테노에이트 (0.2 g, 0.6 mmol)과 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산(0.1 g, 0.6 mmol)을 에탄올 (1.5 mL)에 녹인 후 2시간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거 후 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 살린으로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (98 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.02(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.84-7.70(m, 2H), 7.61(t, 1H), 7.52(s, 1H), 7.39-7.20(m, 2H), 4.50(q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.43(t, 3H).
단계 9. 1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-( 티에노[3,2- c ]피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3- 카복시 산의 제조
단계 8에서 합성한 에틸 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(티에노[3,2,c]피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (98 mg, 0.3 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL)에 녹인 후 물에 녹인 2N 수산화리튬 용액을 넣고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 제거하고 12N 염산을 첨가하여 산 상태로 만든 후 클로로포름/이소프로판올(3:1)을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 중간체8 (82 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3) δ 9.50(s, 1H), 8.69(d, 2H), 8.06(s, 1H), 7.99(t, 1H), 7.64-7.61(m, 2H), 7.43 (d, 1H), 2.37(s, 3H).
[ 실시예 1] 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)- N -(4- 메톡시페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure PCTKR2017006940-appb-I000028
제조 예 1 의 단계 5 에서 합성한 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시산(40 mg, 0.1 mmol)를 디클로로메탄에 녹이고 HATU(54 mg, 0.1 mmol), DIPEA(60 μL, 0.4 mmol)을 넣은 후 상온에서 20분 교반하였다. 반응 용액에 p-아니시딘(16 mg, 0.1 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 중조로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(22 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.66-7.63(m, 3H), 7.35(dd, 1H), 7.20(t, 3H), 7.20(dd, 2H), 3.82(s, 3H), 2.43(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 442.1
[ 실시예 2 내지 81]
실시예 1의 단계 1)에서 p-아니시딘 대신 다양한 아민 유도체를 사용하여 같은 방법으로 하기 [표1]에 나타낸 실시예 2 내지 79의 화합물을 수득하였다.
Figure PCTKR2017006940-appb-T000001
Figure PCTKR2017006940-appb-I000029
Figure PCTKR2017006940-appb-I000030
Figure PCTKR2017006940-appb-I000031
Figure PCTKR2017006940-appb-I000032
Figure PCTKR2017006940-appb-I000033
Figure PCTKR2017006940-appb-I000034
Figure PCTKR2017006940-appb-I000035
Figure PCTKR2017006940-appb-I000036
Figure PCTKR2017006940-appb-I000037
Figure PCTKR2017006940-appb-I000038
Figure PCTKR2017006940-appb-I000039
Figure PCTKR2017006940-appb-I000040
Figure PCTKR2017006940-appb-I000041
Figure PCTKR2017006940-appb-I000042
[ 실시예 82] 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)- N -(3- 히드록시페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure PCTKR2017006940-appb-I000043
단계 1. 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)- N -(3-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
실시 예 1의 p-아니시딘 대신 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아닐린을 사용한 것을 제외하고 실시 예 1과 동일한 방법을 통하여 표제화합물 (140 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.04(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.26-7.17(m, 5H), 6.64-6.61(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.01(s, 9H), 0.25(S, 6H).
단계 2. 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)- N -(3- 히드록시페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
단계 1에서 합성한 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드(140 mg, 0.26 mmol)를 테트라히드로퓨란 (2.5 mL)에 녹인 후 1.0M TBAF(0.78 mL, 0.78 mmol)를 상온에서 적가한 후, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 제거 후 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 중조로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (23 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.06(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.05(d, 1H), 8.00(d, 2H), 7.67(t, 1H), 7.38-7.18(m, 5H), 6.90(d, 1H), 6.68(d, 1H), 2.44(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 428.1
[ 실시예 83 내지 85]
실시예 82의 단계 2)와 같은 방법으로 하기 [표2]에 나타낸 실시예 83 내지 85의 화합물을 수득하였다.
Figure PCTKR2017006940-appb-T000002
[ 실시예 86] N -(4- 아미노페닐 )-5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
실시예 14에서 합성한 5-(벤조[d]티아졸-6-일) -1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드(65 mg, 0.14 mmol)를 에탄올(1.5 mL)와 디클로로메탄(3m L)에 녹인 후 20 % PdOH/C (20 mg, 30 %w/w)를 상온에서 첨가한 후, 반응 용액을 13 시간 동안 수소 기체에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 감압 여과 후, 용매를 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (20 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.09(s, 1H), 8.05(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.52(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.18(s, 1H), 7.05(d, 1H), 6.74(d, 2H), 3.38(s, 2H), 2.51(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 427.1
[ 실시예 87] 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)- N -(4-( 부틸아미노 )페닐)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure PCTKR2017006940-appb-I000044
단계 1. tert - 부틸(4-(5-(벤조[ d ]티아졸-6-일) )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미도)페닐)(부틸)-카바메이트
실시 예 1의 p-아니시딘 대신 tert-부틸(4-아미노페닐)(부틸)카바메이트을 사용한 것을 제외하고 실시 예 1과 동일한 방법을 통하여 표제화합물 (110 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.71-7.64(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.20(td, 5H), 3.61(t, 2H), 2.44(s, 3H), 1.56-1.50(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.37-1.25(m, 2H), 0.90(t, 3H).
단계 2. 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)- N -(4-( 부틸아미노 )페닐)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
단계 1에서 합성한 tert-부틸(4-(5-(벤조[d]티아졸-6-일))-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)페닐)(부틸)-카바메이트 (110 mg, 0.19 mmol)를 디클로로메탄(1.5 mL)에 녹인 후 4.0 M 염산 1,4-디옥산용액(0.28 mL, 1.13 mmol)를 상온에서 적가한 후, 반응 용액을 13시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 용액에 디클로로메탄을 첨가한 후, 유기층을 중조로 세척하였다. 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (70 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.53(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.20(t, 3H), 6.64(d, 2H), 3.13(t, 2H), 2.44(s, 3H), 1.65-1.51(m, 2H), 1.51-1.41(m, 2H), 0.98(t, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 483.2
[ 실시예 88]
실시예 87의 단계 2)와 같은 방법으로 하기 [표3]에 나타낸 실시예 88의 화합물을 수득하였다.
Figure PCTKR2017006940-appb-T000003
[ 실시예 89] 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)- N -(4-( S - 메틸설폰이미도일 )페닐)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure PCTKR2017006940-appb-I000045
단계 1. 에틸-((4-(5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일))-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H - 피라졸 -3-카복시아미도)페닐)(메틸)(옥소)-λ 6 -설파닐리딘)카바메이트
실시예 1의 p-아니시딘 대신 에틸 ((4-아미노페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리딘)카바메이트을 사용한 것을 제외하고 실시 예 1과 동일한 방법을 통하여 표제화합물 (50 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.16(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.00-7.98(m, 5H), 7.67(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.23-7.17(m, 3H), 4.15-4.07(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.46(s, 3H), 1.24(t, 3H).
단계 2. 5-( 벤조[ d ]티아졸 -6-일)-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)- N -(4-( S - 메틸설폰이미도일 )페닐)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
단계 1에서 합성한 에틸-((4-(5-(벤조[d]티아졸-6-일))-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)페닐)(메틸)(옥소)-λ6-설파닐리딘)카바메이트 (50 mg, 0.09 mmol)를 에탄올(1.0 mL)에 녹인 후 1.5M 소듐에톡시드 에탄올용액(0.30 mL, 0.45 mmol)를 상온에서 적가한 후, 반응 용액을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액에 살린을 첨가한 후, 디클로로메탄와 메탄올 혼합용액을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 (10 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.16(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.08-7.92(m, 6H), 7.67(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.23-7.15(m, 3H), 3.13(t, 2H), 2.47(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 489.1
[ 실시예 90] 5-( [1,2,4]트리아졸로[1,5- α ]피리딘 -6-일)-N-(2- 메톡시페닐 )-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드의 제조
단계 1. 5-( [1,2,4]트리아졸로[1,5- α ]피리딘 -6-일)-N-(4- 메톡시페닐 )-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드의 제조
Figure PCTKR2017006940-appb-I000046
제조예 2의 단계 4)에서 합성한 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시산 (30 mg, 0.09 mmol)를 N,N-디메틸 포름아미드 (1 mL)에 녹이고 HATU (42 mg, 0.11 mmol), DIPEA (34 μL, 0.28 mmol)을 넣은 후 상온에서 30분 교반하였다. 반응 용액에 p-아니시딘 (11 μL, 0.09 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하고 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물(20 mg, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.32 (br, 2H), 6.96 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
MS (ESI+): m/z 426 [M+H]+.
[ 실시예 91 내지 163]
실시예 1의 단계 1)에서 p-아니시딘 대신 다양한 아민 유도체를 사용하여 같은 방법으로 하기 [표4]에 나타낸 실시예 91 내지 163의 화합물을 수득하였다.
Figure PCTKR2017006940-appb-T000004
Figure PCTKR2017006940-appb-I000047
Figure PCTKR2017006940-appb-I000048
Figure PCTKR2017006940-appb-I000049
Figure PCTKR2017006940-appb-I000050
Figure PCTKR2017006940-appb-I000051
Figure PCTKR2017006940-appb-I000052
Figure PCTKR2017006940-appb-I000053
Figure PCTKR2017006940-appb-I000054
Figure PCTKR2017006940-appb-I000055
Figure PCTKR2017006940-appb-I000056
[ 실시예 164] N -(4- 메톡시페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드의 제조
Figure PCTKR2017006940-appb-I000057
중간체 3(50 mg, 0.15 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고 HATU(69 mg, 0.18 mmol), DIPEA(79 μL, 0.45 mmol)을 넣은 후 상온에서 30분 교반하였다. 반응 용액에 p-아니시딘(20 mg, 0.17 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척한 후 감압 건조하여 표제화합물(42 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.1(s, 1H), 8.96(s, 2H), 8.07-7.93(m, 3H), 7.78-7.73(m, 4H), 7.37(br, 2H), 6.92(d, 2H), 3.75(s, 3H), 2.17(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H] + m/z 437.1
[ 실시예 165 내지 201]
실시예 160에서 p-아니시딘 대신 다양한 아민 유도체를 사용하여 같은 방법으로 하기 [표5]에 나타낸 실시예 161 내지 198의 화합물을 수득하였다.
Figure PCTKR2017006940-appb-T000005
Figure PCTKR2017006940-appb-I000058
Figure PCTKR2017006940-appb-I000059
Figure PCTKR2017006940-appb-I000060
Figure PCTKR2017006940-appb-I000061
Figure PCTKR2017006940-appb-I000062
Figure PCTKR2017006940-appb-I000063
[실시 예 202] N -(2- 플루오로페닐 )-5-(퀴녹살린-6-일)-1-( m - 톨릴 )-1 H - 피라졸 -3-카복시아미드의 제조
Figure PCTKR2017006940-appb-I000064
제조예 3의 단계 3에서 2-히드라지닐-6-메틸피리딘 염산 대신 페닐히드라진을 사용한 것과 실시 예 160의 p-아니시딘 대신 2-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고 실시 예 160과 동일한 방법을 통하여 표제화합물(3 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.08(s, 1H), 8.87(s, 2H), 8.53(t, 1H), 8.07-8.03(m, 2H), 7.59(dd, 1H), 7.32(s, 2H), 7.24-7.07(m, 6H), 2.37(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 424.2
[ 실시예 203 내지 208]
실시예 202와 같은 방법으로 하기 [표6]에 나타낸 실시예 203 내지 208의 화합물을 수득하였다.
Figure PCTKR2017006940-appb-T000006
Figure PCTKR2017006940-appb-I000065
[ 실시예 209] N -(2- 플루오로페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure PCTKR2017006940-appb-I000066
제조 예 4의 단계 5에서 합성한 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시 산 (40 mg, 0.1 mmol)를 디클로로메탄에 녹이고 HATU (55 mg, 0.1 mmol), DIPEA (47 μL, 0.4 mmol)을 넣은 후 상온에서 20분동안 교반하였다. 반응 용액에 2-플루오로아닐린 (13 mg, 0.1 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 중조로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.17(s, 1H), 8.93(d, 1H), 8.55(t, 1H), 8.15(d, 1H), 7.69-7.60(m, 4H), 7.41(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.25-7.12(m, 4H), 6.95(d, 1H), 1.83(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 424.2
[ 실시예 210 내지 217]
실시예 209에서 2-플루오로아닐린 대신 다양한 아민 유도체를 사용하여 같은 방법으로 하기 [표 7]에 나타낸 실시예 210 내지 217의 화합물을 수득하였다.
Figure PCTKR2017006940-appb-T000007
Figure PCTKR2017006940-appb-I000067
[ 실시예 218] 5-( 벤조[ c ][1,2,5]옥사디아졸 -5-일)- N -(4-( 사이클로프로필설포닐 )페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure PCTKR2017006940-appb-I000068
제조 예 5의 단계 5에서 합성한 5-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시 산 (30 mg, 0.1 mmol)를 디클로로메탄에 녹이고 HATU (43 mg, 0.1 mmol), DIPEA (48 μL, 0.3 mmol)을 넣은 후 상온에서 20분동안 교반하였다. 반응 용액에 4-(사이클로프로필설포닐)아닐린 (21 mg, 0.1 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 중조로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제 화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.02(s, 1H), 7.93(s, 4H), 7.84-7.75(m, 3H), 7.60(s, 1H), 7.31-7.26(m, 2H), 7.18(d, 1H), 2.50-2.45(m, 1H), 2.28(s, 3H), 1.39-1.34(m, 2H), 1.06-1.03(m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 501
[ 실시예 219] 5-( 벤조[ d ]옥사졸 -6-일)- N -(2- 플루오로페닐 )-1-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1 H -피라졸-3-카복시아미드
Figure PCTKR2017006940-appb-I000069
일)-1H-피라졸-3-카복시 산 (50 mg, 0.2 mmol)를 디클로로메탄에 녹이고 HATU (71 mg, 0.2 mmol), DIPEA (81 μL, 0.5 mmol)을 넣은 후 상온에서 20분동안 교반하였다. 반응 용액에 2-플루오로아닐린 (17 mg, 0.2 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트를 첨가하고 중조로 세척 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 여과 후 여과액을 농축하였다. 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제 화합물 (29 mg)을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 9.09(s, 1H), 8.51(t, 1H), 8.13(s, 1H), 7.74-7.70(m, 2H), 7.58(d, 1H), 7.34-7.26(m, 2H), 7.18-7.11(m, 5H), 2.37(s, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 414
[ 실시예 220 내지 227]
제조예에서 만든 화합물들을 사용하여 실시예 219에서 2-플루오로아닐린 대신 다양한 아민을 사용하여 같은 방법으로 하기 [표 8]에 나타낸 실시예 220 내지 227의 화합물을 수득하였다.
Figure PCTKR2017006940-appb-T000008
Figure PCTKR2017006940-appb-I000070
제제예 1: 정제의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 9의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 227에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 단일 정제를 제조하였다.
성분 정제당 양
활성 화합물 100 mg
옥수수 전분 80 mg
락토오스 80 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
제제예 2: 캡슐의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 10의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 227에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
성분 정제당 양
활성 화합물 100 mg
옥수수 전분 80 mg
락토오스 80 mg
결정성 셀룰로오스 80 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
제제예 3: 주사용 제제의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 5의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 227에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다. 단, 화학식 1 화합물의 염을 활성 화합물로 사용하는 경우에는 pH를 조절하지 않았다.
성분 정제당 양
활성 화합물 20 mg
5 % 포도당 용액 10 mL
HCl (1N) pH 4가 되도록 적량
제제예 4: 주사용 제제의 제조
통상적인 방법에 따라, 하기 표 6의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1 내지 227에서 제조된 화합물 각각을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다.
성분 정제당 양
활성 화합물 20 mg
폴리에틸렌글리콜 400 2 mL
멸균수 8 mL
실험예 1: ALK5 효소의 활성 저해 시험
상기 실시예 1 내지 227에서 얻어진 화합물에 대하여 ALK5 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다.
이를 위해 LanthaScreen Eu 결합 카이네이즈 어세이 방식을 이용 하였으며, ALK5 카이네이즈, 카이네이즈 버퍼, 카이네이즈 트레이서 178, LanthaScreen Eu-GST 결합 항체는 모두 ThermoFisher Scienctific을 통해 구입하였다. 상기 화합물들을 10 mM DMSO 용액으로 만들고 이로부터 4 % DMSO를 함유한 수용액으로 1 μM ~ 0.0001 μM 농도까지 1/10배로 희석하였다. 시험은 384 웰 플레이트 (well polystyrene low volume round-bottomed plates)에서 수행되었다. 먼저 희석된 화합물 용액 5 μL 를 첨가한 후 카이네이즈/항체 혼합액 5 μL 를 넣어주고 트레이서를 5 μL 넣어준다. 이때 카이네이즈 최종 농도는 5 nM, Eu-GST 결합 항체는 최종 2 nM, 카이네이즈 트레이서 178은 10 nM이 되도록 각각의 웰에 첨가 한 후 실온에서 60 분 동안 교반기 에서 반응시켰다. 그리고 형광 측정기(Molecular Device)를 사용해서 형광값을 측정하였다 (620 nm 여기필터, 665 nm 방출필터). 이때 화합물이 카이네이즈의 반응을 억제하는 활성 정도를 Kit에 포함된 프로토콜에 따라 대조군을 대비로 인산화율을 0~100%로 계산하여 50% 활성이 억제되는 구간의 x축 농도를 구하여 50% 저해농도 (IC50) 값을 산출하였다. 각 화합물의 IC50 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
Figure PCTKR2017006940-appb-T000009
Figure PCTKR2017006940-appb-I000071
이상, 본 발명을 상기 실시 예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시 예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017006940-appb-I000072
    상기 화학식 1에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    환 A는 C3- 6사이클로알킬렌, C6- 10아릴렌, N, O, 및 S 원자 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 C5- 10헤테로아릴렌 또는 N, O, 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 비-방향족 축합 헤테로 다환이며;
    R1는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 또는 할로C1 - 6알킬이고, 상기 R1이 복수 개인 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하며;
    R2은 독립적으로
    Figure PCTKR2017006940-appb-I000073
    ,
    Figure PCTKR2017006940-appb-I000074
    ,
    Figure PCTKR2017006940-appb-I000075
    ,
    Figure PCTKR2017006940-appb-I000076
    ,
    Figure PCTKR2017006940-appb-I000077
    ,
    Figure PCTKR2017006940-appb-I000078
    ,
    Figure PCTKR2017006940-appb-I000079
    또는
    Figure PCTKR2017006940-appb-I000080
    이고;
    R3는 수소, 할로겐, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 할로C1-6알킬, C3- 10사이클로알킬, R4로 치환되거나 비치환된 C3- 10헤테로사이클로알킬, C6-10헤테로바이사이클로알킬, 직쇄형 또는 분지형의 C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, -(CH2)a-R4, -(CH2)a-OR4, -(CH2)a-O-(CH2)a-R4, -(CH2)a-S-(CH2)a-R4, -(CH2)a-O-(CH2)a-OR4, -(CH2)a-NR4R5, -(CH2)a-NO2, -(CH2)a-CN, -(CH2)a-COR4, -(CH2)a-CO2R4, -(CH2)a-CONR4R5, -(CH2)a-NHCOR4, -(CH2)a-SR4, -(CH2)a-NHSO2R4, -(CH2)aSOR6, -(CH2)a-SO2R6, -(CH2)a-SO2NHR6, -(CH2)a-SO(NH)R6 또는 -(CH2)a-SO2NR4R5이거나, 상기 R3가 복수 개이고 인접하는 경우, 서로 연결되어 환 A와 함께 5환 또는 6환을 형성할 수 있고 상기 환에는 N, O, 및 S 원자 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자가 포함될 수 있고, 상기 헤테로 원자는 추가로 산화될 수 있으며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄형 또는 분지형의 C1- 6알킬, 직쇄형 또는 분지형의 할로C1 - 6알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 6사이클로알켄일, C1- 6카보닐, C6- 12아릴, -(CH2)b-NR6R7, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로 아릴이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고;
    a 및 b는 0 내지 4의 정수이며;
    l, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X가 N이고, 상기 R1은 C1- 6알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 환 A는 페닐, 피라졸, 피리디닐 또는 벤조[d][1,3]디옥솔인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (2) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-에톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (3) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필메톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (4) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (5) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (6) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(벤질옥시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (7) N -(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드;
    (8) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (9) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (10) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (11) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-아미노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (12) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (13) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (14) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (15) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노) 페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (16) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (17) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-클로로-4-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (18) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (19) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-톨릴)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (20) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-비닐페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (21) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (22) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (23) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (24) 에틸 3-(5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)벤조에이트;
    (25) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (26) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-아세토아미도페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (27) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (28) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (29) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (30) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (31) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (32) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (33) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (34) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (35) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (36) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (37) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (38) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설피닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (39) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설피닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (40) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (41) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (42) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(프로필설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (43) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (44) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (45) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (46) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-설파모일페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (47) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(N -메틸설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (48) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(N -메틸설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (49) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (50) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (51) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(N,N -디메틸설파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (52) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(N,N-디메틸술파모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (53) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (54) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (55) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (56) 4-(5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미도)벤젠설폰산;
    (57) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (58) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (59) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-((메틸설포닐)메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (60) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(설파모일메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (61) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(설파모일메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (62) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로-3-(설파모일메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (63) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (64) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (65) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (66) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (67) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (68) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(6-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (69) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (70) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-(메틸설포닐)피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (71) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (72) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (73) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (74) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (75) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (76) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-벤질-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (77) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (78) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (79) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (80) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (81) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(1-(사이클로프로필설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (82) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (83) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (84) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(3-(히드록시메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (85) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (86) N-(4-아미노페닐)-5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (87) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(부틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (88) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (89) 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (90) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (91) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (92) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (93) 5-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-히드록시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (94) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-이소프로필페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (95) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (96) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (97) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (98) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (99) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (100) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (101) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (102) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(디메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (103) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아미노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (104) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드;
    (105) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (106) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (107) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (108) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (109) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (110) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아세트아미도페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (111) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (112) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (113) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (114) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-페닐-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (115) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(o-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (116) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(m-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (117) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (118) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (119) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-비닐페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (120) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (121) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1-H-피라졸-3-카복시아미드;
    (122) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (123) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (124) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (125) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (126) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (127) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (128) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (129) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (130) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (131) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (132) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (133) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (134) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (135) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2,5-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (136) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (137) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (138) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (139) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (140) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (141) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3,4-디클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (142) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (143) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(메톡시티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (144) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메톡시티오)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (145) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-(메틸술피닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (146) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸술피닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (147) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(메틸술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (148) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-술파모일페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (149) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(S-메틸술폰이미도일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (150) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(프로필술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (151) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(프로필술포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (152) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (153) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (154) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3- 카복시아미드;
    (155) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (156) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (157) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (158) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(3-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (159) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (160) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(4-(디메틸아미노)벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (161) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-N-(-아세트아미도벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (162) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5- α]피리딘-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (163) 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5- α]피리딘-6-일)-N-(1-사이클로프로필 설포닐)-1H-피라졸-4-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (164) N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (165) N-(3-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (166) N-(2-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (167) N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (168) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (169) N-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (170) N-(4-(다이메틸아미노)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (171) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-몰포리노페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (172) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (173) N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (174) N-(4-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (175) N-(3-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (176) N-(2-시아노페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (177) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(몰포리노메틸)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (178) N-(4-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (179) N-(3-아세틸페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (180) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (181) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (182) N-(4-(메틸카바오밀)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (183) N-(4-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (184) N-(3-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (185) N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (186) N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (187) N-(2,4-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (188) N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (189) N-(4-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (190) N-(2-클로로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (191) N-(4-브로모페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (192) N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (193) N-(4-메톡시벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (194) N-(4-시아노벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (195) N-(3-아세틸벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (196) N-(4-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (197) N-(3-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (198) N-(2-플루오로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (199) N-(4-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (200) N-(3-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (201) N-(2-클로로벤질)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (202) N-(2-플루오로페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(m-톨릴)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (203) 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (204) 1-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (205) N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (206) N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1-(6-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (207) 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(4-메톡시페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (208) 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(퀴녹살린-6-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (209) N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (210) N-(4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (211) 1-(6-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (212) N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (213) N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (214) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (215) N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (216) N-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (217) N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (218) 5-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (219) 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(2-플루오로페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (220) 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N-(4-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (221) N-사이클로프로필-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (222) N-(1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (223) N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (224) N-(1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-4-일)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (225) N-(4-클로로페닐)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드;
    (226) N-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-(4-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복시아미드; 및
    (227) N-(2-플루오로페닐)-5-(티에노[3,2,c]피리딘-2-일)-1-(m-토일)-1H-피라졸-3-카복시아미드.
  5. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 유효량으로 포함하는, 약학 조성물.
  6. 제4항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적 유효량으로 포함하는, 약학 조성물.
  7. 약학적 유효량의 제1항의 화합물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 검체나 세포에서 TGF-β신호 전달 경로를 억제하는 방법.
  8. 약학적 유효량의 제4항의 화합물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 검체나 세포에서 TGF-β신호 전달 경로를 억제하는 방법.
  9. 약학적 유효량의 제1항의 화합물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 검체에서 섬유성 질환 또는 섬유성 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 섬유성 질환 또는 섬유성 병태는 경피증, 특발성 폐섬유증, 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 루프스 신증, 고혈압-유도성 신증, 안구 반흔, 각막 반흔, 간섬유증, 담관 섬유증, 폐섬유증, 급성 폐 손상, 경색후 심섬유증, 섬유경화증, 섬유성 암, 유섬유종, 섬유종, 섬유선종 또는 섬유육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  11. 약학적 유효량의 제1항의 화합물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는, 검체에서 암 세포의 전이를 억제하는 방법.
  12. TGFβ의 과다 발현에 의해 매개되는 암종의 치료를 필요로 하는 검체에게 약학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, TGFβ의 과다 발현에 의해 매개되는 암종의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 암종이 폐, 유방, 간, 담도, 위장관, 두부 및 경부, 췌장, 전립선 및 자궁 경부의 암종, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종 및 아교모세포종으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  14. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 약학 조성물이 섬유성 질환 또는 섬유성 병태를 예방 또는 치료하기 위한 것인 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 섬유성 질환 또는 섬유성 병태가 간 섬유증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 과민성 폐렴, 간질성 섬유증, 전신성 강피증, 황반 변성, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 심장 섬유증, 종격막 섬유증, 골수섬유증, 혈관 섬유증, 피부 섬유증, 눈 섬유증, 관절 섬유증, 근 섬유증, 갑상선 섬유증, 심내막심근 섬유증, 복막 섬유증, 복막후 섬유증, 진행성종괴성 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 외과수술의 섬유성 합병증 및 감염 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 암 또는 종양을 예방 또는 치료하기 위한 것인 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 암이 간암(liver cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 결장암(colorectal cancer), 고환암 (testicular cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 뇌종양(brain tumor), 담낭암(gallbladder carcinoma), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(vesical carcinoma), 설암(tongue cancer), 식도암(esophageal cancer), 신경교종(glioma), 신경교아종(glioblastoma), 신장암(renal cancer), 악성흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 육종(sarcoma), 인두암(pharynx carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 피부암(skin cancer) 및 기타 고형암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 신장-, 간- 또는 폐-섬유증, 사구체 신염, 당뇨병성 신장병, 홍반성 신염, 고혈압-유도된 신장병, 신장 간극 섬유증, 약물 노출의 합병증으로부터 유래한 신장 섬유증, HIV-관련된 신장병, 장기이식 괴저, 모든 병인에 의한 간 섬유증, 감염에 의한 간기능 장애, 알코올-유도된 간염, 담도계 장애, 폐 섬유증, 급성 폐 손상, 성인 호흡기 통증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐병, 감염성 또는 독성 인자로 인한 폐 섬유증, 심근경색 후 심장 섬유증, 울혈성 심부전증, 확장형 심근병증, 심근염, 혈관 협착증, 재협착증, 죽상동맥경화증, 시각 손상, 각막손상, 증식성 유리체망막증, 외상 또는 수술 상처로부터 유래한 상처 치료 동안 발생하는 진피에서의 과도하거나 비대한 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 유착, 피부경화증, 섬유경화증, 진행성 전신 경화증, 피부근염, 다발성 근염, 관절염, 골다공증, 궤양, 손상된 신경 기능, 남성 발기 부전, 알츠하이머병, 레이노 증후군, 섬유암, 종양의 전이 성장, 방사선-유도된 섬유증 및 혈전증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것인, 약학 조성물.
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