CN101544631A - 新颖的吡唑类5-脂氧酶小分子抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有通式(I)所示的新颖的吡唑类5－脂氧酶小分子抑制剂，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐。本发明还涉及该吡唑类化合物的制备方法，另外该吡唑类化合物对实验性5－酯氧酶(5－LOX)代谢通路产生的白三烯相关的疾病有较好的防治作用。生物学实验活性表明，本发明化合物是一类结构新颖的、有效的吡唑类5－LOX小分子抑制剂。因此，该类化合物有望开发成为一类治疗与5－LOX、白三烯相关的抗炎、抗癌、抗哮喘、抗动脉粥样硬化等疾病的强效的新化学实体。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及与用于治疗白三烯类物质相关的疾病的5-脂氧酶抑制剂。更具体而言，本发明涉及一类新型的可抑制5-脂氧酶的具有吡唑结构的化合物(I)及其制备方法；本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及该化合物及其药物组合物在制备预防和治疗5-脂氧酶代谢通路相关的疾病的药物中的应用。
背景技术
5-脂氧酶(5-LOX)是花生四烯酸(AA)代谢产生生物活性的白三烯类物质(LTs)过程中的一个关键的酶。白三烯类物质能引起肺收缩、肺黏液分泌，增加血管渗透性，不仅是一个冠状动脉的强效收缩剂，而且也具有前炎症介质的功能，它主要是作为粒性白细胞的化学趋化剂和化学激动剂。基于这些特性，白三烯类物质通常当作是强效的介质，在哮喘、炎症反应，在血管疾病方面，包括：动脉粥样硬化、心肌梗塞、中风以及细胞增殖特别是前列腺癌和胰腺癌细胞存活方面起着关键的作用。近年来也有研究表明，5-LOX在促进动脉粥样硬化过程中也起着非常重要的作用。因此，开发5-LOX抑制剂可以用于治疗哮喘、动脉粥样硬化、癌症、中风、骨质疏松症、各种变态反应，以及其他的炎症疾病等等。
在过去的20年里，人们开发了大量的不同类型的、强效抑制白三烯类物质生成的5-脂氧酶抑制剂，如：(1)能够干扰5-LOX代谢通路的氧化还原循环通路的氧化还原抑制剂或者抗氧化剂；(2)铁离子鳌合剂；(3)能够与AA竞争性的与酶活性位点结合的非氧化还原的竞争性抑制剂。到目前为止，齐留通(Zileuton)是第一个上市的5-LOX抑制剂，它是通过铁离子鳌合机制用于慢性哮喘的治疗。
尽管，目前已报道了的很多关于抑制5-LOX的抑制剂，包括具有羟基脲结构片断的化合物、氧肟酸盐类化合物，以及具有芳基醇和芳基羧酸片断的化合物等，但是这些化合物，包括齐留通在内，通常都具有严重的副作用，如具有肝毒性、易形成高铁血红蛋白，以及生物利用度低等缺点。近年来人们对有效、安全的5-LOX抑制剂有着强烈的需求，并且在开发5-LOX抑制剂方面也付出了很多的努力，但是至今仍然没有其他安全可靠的5-LOX抑制剂上市。
发明内容
本发明者通过同源模建的5-LOX的三维结构，综合运用计算机辅助药物分子设计、组合化学、分子生物学和结构生物学方法，寻找具有5-LOX抑制剂作用的先导化合物，并针对其药理作用进行结构优化，得到了一类结构新颖的、有效的吡唑类5-LOX小分子抑制剂。鉴于此，
本发明的一个目的是提供结构式如通式(I)的一类化合物。
本发明的另一个目的是提供上述通式(I)化合物的制备方法。
本发明还一个目的是提供包含上述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明再一个目的是提供上述通式(I)化合物在制备5-酯氧酶抑制剂的用途、代谢通路相关的疾病的药物中的应用。
基于以上目的，本发明涉及如下一类具有通式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐：
其中：
Y为OH、SH、NH2或H；
结构片断
为
或
W为-NH(CH2)n-或-O(CH2)n-，其中，n＝0～5；
R1为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环烷烃基、苯基、取代苯基、萘基、联苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基和C1-C4取代的磺酰基之中；所述的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基的取代基；
R2、R3、R4分别为氢、卤素、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、C3-C7环烃基、苄基、苯基、取代苯基、萘基、联苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基之中；所述的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基的取代基；
R3、R4可以分别与Y成环；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明通式(I)所示化合物的一个优选实施方案中，R1优选为R1为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、苯基或取代苯基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基和C1-C4取代的磺酰基之中；
R2优选为苯基、取代苯基、萘基或联苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基、C3-C7环烃基；其中所述的取代苯基可以包括1～4个取代基，该取代基可选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基之中；所述的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基的取代基；
R3、R4分别为C1-C4直链或支链的饱和或不饱和烃基；
结构片断
Y及W定义如上所述。
本发明通式(I)所示化合物的另一个优选实施方案是具有如下结构的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐：
式中，结构片断
为
或
W为NH(CH2)n-或-O(CH2)n-，其中，n＝0～5；更优选地，W为NH(CH2)n-或-O(CH2)n-，其中，n＝0～3；
R1为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、苯基或取代苯基；其中所述的取代苯基可以包括1～4个取代基，该取代基可选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基和C1-C4取代的磺酰基之中；
更优选地，R1为苯基或取代苯基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、磺酰基、氨基磺酰基和C1-C4取代的磺酰基之中；
R2为苯基、取代苯基、萘基或联苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基、C3-C7环烃基；其中所述的取代苯基可以包括1～4个取代基，该取代基可选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基之中；所述的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基的取代基；
更优选地，R2为苯基、取代苯基、萘基或联苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基、C3-C7环烃基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、三氟甲基、C1-C4烷氧基之中；所述的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基的取代基。
本发明通式(I)所示化合物的又一个优选实施方案是具有如下结构的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐：
式中，W为-NH(CH2)n-或-O(CH2)n，其中n＝0～5；更优选地，W为-NH(CH2)n-或-O(CH2)n，其中n＝0～3；
结构片断
为
或
R1为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、苯基或取代苯基；其中所述的取代苯基可以包括1～4个取代基，该取代基可选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基和C1-C4取代的磺酰基之中；
更优选地，R1为苯基或取代苯基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、磺酰基、氨基磺酰基和C1-C4取代的磺酰基之中；
R2为苯基、取代苯基、萘基或联苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基、C3-C7环烃基；其中所述的取代苯基可以包括1～4个取代基，该取代基可选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基之中；所述的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基的取代基；
更优选地，R2为苯基、取代苯基、萘基或联苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基、C3-C7环烃基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、三氟甲基、C1-C4烷氧基之中；所述的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基的取代基。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的优选的具体化合物为：
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对异丁基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环-7-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-环己基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(5-溴代噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-异丁基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环-7-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(环己基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-环己基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(5-溴代噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环-7-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
3，5-二叔丁基-4-羟基苯基-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸酯；
3，5-二叔丁基-4-羟基苯基-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸酯；
3，5-二叔丁基-4-羟基苯基-1-(4-胺磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸酯；
7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-6-基-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸酯；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-((7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
((7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸酯；
4-((1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)甲氨基)-2，6-二叔丁基苯酚；
7-叔丁基-N-((1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺；
N-(3，5-甲基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-甲基-4-羟基苄基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二甲基-4-羟基苄基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-巯基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；和
N-(3，5-二叔丁基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺。
上述本发明提供的通式(I)化合物的药学上可接受的盐，具体地为通式(I)化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸等有机酸或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐；或与有机碱形成的盐，如甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等；或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成酯后的盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，或与甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸的盐。
本发明提供通式(I)类化合物及其中间体的制备方法；其中，R1，R2，R3，R4，Y，Z及W的定义如通式(I)所述：
第一制备方法：
(1)、化合物(II)和取代酮在氢化钠和苯的存在下常温反应，得化合物(III)；
(2)、化合物(III)和肼类化合物在乙醇中回流12～20小时，得化合物(IV)；
(3)化合物(IV)在有机溶剂中，经水解、氯化，然后与化合物(V)在碱存在下反应，得目标化合物(I)；
其中，步骤(3)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇或乙酸乙酯；所述的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾；氯化用到的氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯或者五氯化磷。
第二制备方法：
(1)、化合物(II)、取代酮和肼类化合物在钠的无水乙醇回流反应，不经中间纯化，一步合成化合物(IV)；
(2)、化合物(IV)在有机溶剂中，经水解、氯化，然后与化合物(V)在碱性条件下反应，得目标化合物(I)；
其中，步骤(2)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇或乙酸乙酯；所述的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾；氯化用到的氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯或者五氯化磷。
另外，本发明人通过实验发现通式(I)化合物具有优越的5-LOX抑制活性，本发明提供的化合物也许将成为治疗与5-LOX和白三烯相关的疾病的强效的新化学实体。可用于制备5-酯氧酶抑制剂、5-酯氧酶抑制剂的实验模型工具药或制备用于治疗和预防白三烯相关疾病的药物。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成份，其理想的比例是，通式(I)化合物作为活性成分占总重量比65％～99％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含0.05-200mg通式(I)化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含0.1mg-100mg通式(I)化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最佳优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量为说明依据。
实施例1
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC301)
1.1 3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺的制备
将2，6-二叔丁基苯酚溶入40毫升正己烷中，并加热至50度，缓慢滴加17毫升30％的硝酸水溶液(约半小时)，滴毕，反应液温度维持在50～55度之间反应过夜。析出黄色沉淀，抽滤，依次用正己烷洗涤三次(10毫升×3)，水洗涤一次(10毫升)，真空干燥得中间产物2，6-二叔丁基-4-硝基苯酚。收率：95％；熔点：152-155℃.1HNMR(CDCl3)：δ 8.14(s，2H)，5.94(s，1H)，1.49(s，18H)；EI-MS m/z 251(M+).
将中间产物2，6-二叔丁基-4-硝基苯酚溶入20毫升无水乙醇中，加入2.0摩尔的Sn和4毫升浓盐酸，反应液回流2小时。滤去不溶物，减压蒸除大部分溶剂，残余物放置冰箱冷冻过夜，析出沉淀，抽滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，得产物3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺。收率90％；熔点：199-201℃.1H NMR(CDCl3)：δ 6.61(s，2H)，1.43(s，18H)；EI-MS m/z 221(M+).
1.2(4-胺磺酰基)苯肼盐酸盐的制备
把6毫升36％的盐酸和10克冰块加入到1克磺胺中，混合物在冰浴下搅拌。将1克亚硝酸钠溶解在2毫升水中，并逐步滴加到上述磺胺溶液中(保持反应液温度<5度)。滴毕，加入3克亚硫酸钠，继续搅拌12小时，蒸除溶剂，加入丙酮，抽滤，得固体。将固体溶入小量的水中，用NaOH调节pH值至7，用乙醚萃取(20毫升×3)，有机层有硫酸镁干燥，抽滤，蒸干，加入丙酮溶解，逐滴加入浓盐酸，析出沉淀，抽滤，并用丙酮洗涤，得(4-胺磺酰基)苯肼盐酸盐。熔点：224℃(文献报道熔点为：225℃)。
1.3 1-(4-胺磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的制备
将2mmol NaH溶入10mL甲苯中，搅拌下逐步加入1mmol苯乙酮，反应温度维持在45～50度之间，逐滴加入2mmol草酸二乙酯的甲苯溶液(5mL)，继续搅拌1.5小时。减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机层依次用20mL饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤、蒸干，得粗产物。经硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)得中间产物2，4-二氧-4-苯基丁酸乙酯。1H NMR(CDCl3)：δ 15.30(br，1H)，7.96(d，2H)，7.58(dt，1H)，7.47(dd，J＝7.8，J＝1.2，2H)，7.06(s，1H)，4.35(q，2H)，1.38(t，3H).
将1毫摩尔2，4-二氧-4-苯基丁酸乙酯和1毫摩尔4-(胺磺酰基)苯肼盐酸盐溶入20毫升无水乙醇中，加热至回流12小时。冷却至室温，减压蒸除溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸干得粗产物，硅胶柱纯化(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)得终产物1-(4-胺磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)：δ 1.43(t，3H)，4.46(q，2H)，5.11(br，2H)，7.04(s，1H)，7.20(m，2H)，7.36(m，3H)，7.46(d，2H)，7.87(d，2H)；LRMS(EI)m/z 371(M+).
1.4 1-(4-胺磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的制备(一锅法)
将1毫摩尔金属钠块溶入20毫升无水乙醇中，加入1毫摩尔苯乙酮，搅拌30分钟，加入1毫摩尔草酸二乙酯，反应加热至回流15小时，冷却至室温，析出淡黄色沉淀。不经进一步处理，直接加入1.2毫摩尔盐酸中和碱，然后加入1毫摩尔4-(胺磺酰基)苯肼盐酸盐，继续回流搅拌12小时。减压蒸除大部分溶剂，残余物冷却，析出淡黄色沉淀，抽滤，真空干燥，得目标产物1-(4-胺磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)：δ 1.43(t，3H)，4.46(q，2H)，5.11(br，2H)，7.04(s，1H)，7.20(m，2H)，7.36(m，3H)，7.46(d，2H)，7.87(d，2H)；LRMS(EI)m/z 371(M+)。
1.5(4-氨磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸的制备
将1毫摩尔1-(4-胺磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯溶入30毫升水中，加入2毫摩尔氢氧化钾，加热回流0.5小时，冷却至室温，稀盐酸调节pH值至2，用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸干，得黄色固体产物1-(4-胺磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸，不经进一步纯化直接用于下一步。
1.6 N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将1毫摩尔1-(4-胺磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸溶入15毫升二氯甲烷中，加入2毫升重蒸处理的二氯亚砜，加热回流3小时。减压蒸除溶剂，加入15毫升二氯甲烷，1毫摩尔上述方法制得的3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺和5毫升吡啶，室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，加入20毫升水，用二氯甲烷萃取(20毫升×3)，依次用稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，抽滤，蒸干，得粗产物，进硅胶柱纯化得白色固体终产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：233-235℃；1HNMR(CDCl3)：δ 1.46(s，18H)，4.97(br，1H)，5.13(s，1H)，7.13(s，1H)，7.26(m，2H)，7.41(m，3H)，7.51(dd，2H)，7.53(d2H)，7.95(dd，2H)，8.60(s，1H)；LRMS(EI)m/z 546(M+)；HRMS(EI)m/z calcd C30H34N4O4S(M+)546.2301，found 546.2312.
实施例2
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC315)
将苯乙酮替换成4-甲基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：184-187℃；1HNMR(CDCl3)：δ 1.46(s，18H)，2.38(s，3H)，4.94(br，2H)，5.12(s，1H)，7.09(s，1H)，7.13(dd，2H)，7.18(dd，2H)，7.52(dd，2H)，7.54(d，2H)，7.98(dd，2H)，8.58(s，1H)；LRMS(EI)m/z 560(M+)；HRMS(EI)m/z计算值C31H36N4O4S(M+)560.2457，实测值560.2441。
实施例3
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC316)
将苯乙酮替换成4-甲氧基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：219-221℃；1H NMR(DMSO)：δ 1.40(s，18H)，3.77(s，3H)，7.00(dd，2H)，7.07(s，1H)，7.27(dd 2H)，7.63(m，4H)，7.90(dd，2H)，9.90(s，1H)；LRMS(EI)m/z 576(M+)；HRMS(EI)m/z calcd C31H36N4O5S(M+)576.2406，found 576.2410.
实施例4
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对异丁基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC317)
将苯乙酮替换成4-异丁基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对异丁基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：155-158℃；1H NMR(CDCl3)：δ 0.93(d，6H)，1.46(s，18H)，1.90(m，1H)，2.50(d，2H)，4.95(br，2H)，5.13(s，1H)，7.10(s1H)，7.14(m4H)，7.53(m，4H)，7.94(dd，2H)，8.60(s，1H)；LRMS(EI)m/z 602(M+)；HRMS(EI)m/z calcdC34H42N4O4S(M+)602.2927，found 602.2932.
实施例5
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC318)
将苯乙酮替换成(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-6-基)乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：180-183℃；1H NMR(CDCl3)：δ 1.46(s，18H)，5.06(br，2H)，5.13(s，1H)，6.03(s，2H)，6.68(s，1H)，6.75(d，1H)，6.83(d，1H)，7.04(s，1H)，7.53(m，4H)，7.96(dd，2H)，8.58(s，1H)；LRMS(EI)m/z590(M+)；HRMS(EI)m/z calcd C31H34N4O6S(M+)590.2199，found590.2207。
实施例6
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环-7-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC319)
将苯乙酮替换成1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-7-基)乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环-7-基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：276-278℃；1H NMR(DMSO)：δ 1.40(s，18H)，4.27(t，4H)，6.74(d，1H)，6.91(m，2H)，7.06(s，1H)，7.64(m，4H)，7.93(dd，2H)，9.91(s，1H).LRMS(EI)m/z 604(M+)；HRMS(EI)m/z calcdC32H36N4O6S(M+)604.2356，found 604.2373.
实施例7
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC321)
将苯乙酮替换成萘乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：176-177℃；1H NMR(CDCl3)：δ 1.46(s，18H)，5.03(br，1H)，5.13(s，1H)，7.21(m，2H)，7.55(m，6H)，7.90(m6H)，8.62(s，1H)；LRMS(EI)m/z 596(M+)；HRMS(EI)m/z calcdC34H36N4O4S(M+)596.2456，found 596.2467.
实施例8
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC323)
将苯乙酮替换成4-氟苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：234-236℃；1H NMR(CDCl3)：δ1.46(s，18H)，4.93(br，2H)，5.13(s，1H)，7.11(m，3H)，7.24(m，2H)，7.53(m，4H)，7.91(dd，2H)，8.58(s，1H)；LRMS(EI)m/z 564(M+)；HRMS(EI)m/zcalcd C30H33FN4O4S(M+)564.2207，found 564.2203.
实施例9
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC325)
将苯乙酮替换成4-三氟甲基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：186-189℃；1H NMR(CDCl3)：δ 1.46(s，18H)，4.95(br，2H)，5.13(s，1H)，7.21(s1H)，7.42(dd，2H)，7.55(d，2H)，7.61(dd，2H)，7.66(dd，2H)，8.02(dd，2H)，8.59(s，1H)；LRMS(EI)m/z 614(M+)；HRMS(EI)m/z calcd C31H33F3N4O4S(M+)614.2175，found 614.2180.
实施例10
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-环己基-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC327)
将苯乙酮替换成环己基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-环己基-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：273-275℃；1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28(m，2H)，1.50(m，20H)，1.64-1.90(m，6H)，2.71(m，1H)，5.02(br，2H)，5.09(s，1H)，6.90(s，1H)，7.51(d，2H)，7.67(dd，2H)，8.14(dd，2H)，8.54(s，1H)；LRMS(EI)m/z 552(M+)；HRMS(EI)m/z calcd C30H40N4O4S(M+)552.2770，found 552.2758.
实施例11
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(5-溴代噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC333)
将苯乙酮替换成5-溴噻吩-2-基乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(5-溴噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：224-225℃；1H NMR(DMSO)：δ 1.40(s，18H)，7.05(d，1H)，7.27(m，2H)，7.62(d，2H)，7.77(dd，2H)，7.99(dd，2H)，9.95(s，1H)；LRMS(EI)m/z 630(M+)；HRMS(EI)m/zcalcd C28H31BrN4O4S2(M+)630.0970，found 630.0982.
实施例12
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC335)
将氨磺酰基苯肼盐酸盐替换成甲磺酰基苯肼盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：165-167℃；1HNMR(CDCl3)：δ 1.46(s，18H)，3.09(s，3H)，5.13(s，1H)，7.14(s，1H)，7.27(m，2H)，7.42(m，3H)，7.53(d，2H)，7.60(dd，2H)，7.99(dd，2H)，8.59(s，1H)；LRMS(EI)m/z 545(M+)；HRMS(EI)m/z calcd C31H35N3O4S(M+)545.2348，found 545.2350.
实施例13
N-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成3，5-甲基-4-羟基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得产物N-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例14
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC303)
将苯乙酮替换成对4-甲氧基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：187-189℃；1HNMR(CDCl3)：δ 1.46(s，18H)，3.06(s，3H)，3.84(s，3H)，5.13(s，1H)，6.90(dd，2H)，7.07(s，1H)，7.17(dd，2H)，7.53(d，2H)，7.60(dd，2H)，7.94(dd，2H)，8.58(s，1H)；LRMS(EI)m/z 575(M+)；HRMS(EI)m/z calcdC32H37N3O5S(M+)575.2454，found 575.2447.
实施例15
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-异丁基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC304)
将苯乙酮替换成对4-异丁基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-异丁基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：238-240℃；1HNMR(CDCl3)：δ 0.93(d，6H)，1.46(s，18H)，1.90(m，1H)，2.51(d，2H)，3.09(s，3H)，5.13(s，1H)，7.15(m，5H)，7.53(d，2H)，7.60(dd，2H)，7.98(dd，2H)，8.58(s，1H)；LRMS(EI)m/z 601(M+)；HRMS(EI)m/z calcdC35H43N3O4S(M+)601.2974，found 601.2965.
实施例16
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC305)
将苯乙酮替换成对(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-6-基)乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：181-183℃；1HNMR(CDCl3)：δ 1.46(s，18H)，3.10(s，3H)，5.13(s，1H)，6.03(s，2H)，6.68(s，1H)，6.75(d，1H)，6.83(d，1H)，7.07(s，1H)，7.53(d，2H)，7.62(dd，2H)，8.00(dd，2H)，8.60(s，1H)；LRMS(EI)m/z589(M+)；HRMS(EI)m/z calcd C32H35N3O6S(M+)589.2247，found 589.2235.
实施例17
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环-7-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC307)
将苯乙酮替换成1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-7-基)乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环-7-基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：153-156℃；1HNMR(DMSO)：δ 1.41(s，18H)，3.32(s，3H)，4.31(t，4H)，6.76(d，1H)，6.94(m，2H)，7.00(s，1H)，7.66(d，2H)，7.74(dd，2H)，8.03(dd，2H)，9.94(s，1H)；LRMS(EI)m/z603(M+)；HRMS(EI)m/zcalcd C33H37N3O6S(M+)603.2403，found 603.2411.
实施例18
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC308)
将苯乙酮替换成萘乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：241-243℃；1H NMR(CDCl3)：δ 1.46(s，18H)，5.03(br，1H)，5.13(s，1H)，7.21(m，2H)，7.55(m，6H)，7.90(m，6H)，8.62(s，1H)；LRMS(EI)m/z 595(M+)；HRMS(EI)m/z calcdC35H37N3O4S(M+)595.2505，found 595.2500.
实施例19
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC309)
将苯乙酮替换成4-氟苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：227-228℃；1HNMR(DMSO)：δ1.37(s，18H)，3.40(s，3H)，7.25(s，1H)，7.61(m，6H)，7.80(dd，2H)，7.90(dd，2H)，9.99(s，1H)；LRMS(EI)m/z 563(M+)；HRMS(EI)m/z calcdC31H34FN3O4S(M+)563.2254，found 563.2246.
实施例20
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC310)
将苯乙酮替换成4-三氟甲基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：146-149℃；1HNMR(CDCl3)：δ 1.46(s，18H)，3.10(s，3H)，5.14(s，1H)，7.20(s1H)，7.40(dd，2H)，7.53(d，2H)，7.60(dd，2H)，7.67(dd，2H)，8.03(dd，2H)，8.57(s，1H)；LRMS(EI)m/z 613(M+)；HRMS(EI)m/z calcd C32H34F3N3O4S(M+)613.2222，found 613.2221.
实施例21
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(环己基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC311)
将苯乙酮替换成环己基乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-环己基-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：183-185℃；1H NMR(CDCl3)：δ 1.28(m，2H)，1.50(m，20H)，1.60-1.85(m，6H)，2.70(m，1H)，3.12(s，3H)，5.09(s，1H)，6.89(s，1H)，7.50(d，2H)，7.73(dd，2H)，8.16(dd，2H)，8.49(s，1H)；LRMS(EI)m/z551(M+)；HRMS(EI)m/z calcd C31H41N3O4S(M+)551.2818，found 551.2820.
实施例22
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC312)
将4-(胺磺酰基)苯肼盐酸盐替换成4-氟苯肼盐酸盐，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：232-234℃；1H NMR(CDCl3)：δ 1.46(s，18H)，5.09(s，1H)，7.13(m，3H)，7.23(m，2H)，7.36(m，5H)，7.55(d，2H)，8.61(s，1H)；LRMS(EI)m/z 485(M+)；HRMS(EI)m/zcalcd C30H32FN3O2(M+)485.2479，found 485.2473.
实施例23
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备(DC313)
将苯乙酮替换成4-甲基苯乙酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。熔点：225-227℃；1H NMR(CDCl3)：δ1.46(s，18H)，2.36(s，3H)，5.10(s，1H)，7.16(m，7H)，7.37(m，2H)，7.53(d，2H)，8.61(s，1H)；LRMS(EI)m/z 499(M+)；HRMS(EI)m/z calcdC31H34FN3O2(M+)499.2635，found 499.2633.
实施例24
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将苯乙酮替换成4-甲基苯乙酮，3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例25
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将苯乙酮替换成4-甲氧基苯乙酮，3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例26
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将苯乙酮替换成(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-6-基)乙酮，3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备。
实施例27
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将苯乙酮替换成萘乙酮，3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例28
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将苯乙酮替换成4-三氟甲基苯乙酮，3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例29
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-环己基-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将苯乙酮替换成环己基乙酮，3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-环己基-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例30
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(5-溴代噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将苯乙酮替换成5-溴噻吩-2-基乙酮，3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(5-溴代噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例31
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将苯乙酮替换成对甲基苯乙酮，3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得产物N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例32
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将苯乙酮替换成对(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-6-基)乙酮，3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得产物N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例33
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环-7-基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将苯乙酮替换成1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-7-基)乙酮，3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得产物N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环-7-基)-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例34
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将4-氨磺酰基苯肼盐酸盐替换成4-氟苯肼盐酸盐，3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例35
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例23，得产物N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例36
3，5-二叔丁基-4-羟基苯基1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸酯的制备
将3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成3，5-二叔丁基-4-羟基苯酚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例23，得产物3，5-二叔丁基-4-羟基苯基1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸酯。
实施例37
3，5-二叔丁基-4-羟基苯基1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸酯的制备
将3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成3，5-二叔丁基-4-羟基苯酚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得产物3，5-二叔丁基-4-羟基苯基1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸酯。
实施例38
3，5-二叔丁基-4-羟基苯基1-(4-胺磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸酯的制备
将3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成3，5-二叔丁基-4-羟基苯酚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物3，5-二叔丁基-4-羟基苯基1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸酯。
实施例39
7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-6-基-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸酯的制备
将3，5-二叔丁基-4-羟基苯酚替换成7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-酚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得产物7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-6-基1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸酯。
实施例40
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将3，5-二叔丁基-4-羟基苯酚替换成2，6-二叔丁基-4-(胺甲基)苯酚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例41
N-((7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)甲基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例23，得产物N-((7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例42
((7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)甲基)1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸酯的制备
将3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)甲醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例23，得产物((7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)甲基)1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸酯。
实施例43
4-((1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)甲氨基)-2，6-二叔丁基苯酚的制备
将(4-氨磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换成(1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物4-((1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)甲氨基)-2，6-二叔丁基苯酚。
实施例44
7-叔丁基-N-((1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺的制备
将(4-氨磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸替换成(1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇，3，5-二叔丁基-4-羟基苯胺替换成7-叔丁基-1，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物7-叔丁基-N-((1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺。
实施例45
N-(3，5-二甲基-4-羟基苄基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将2，6-二叔丁基-4-(胺甲基)苯酚替换成2，6-二甲基-4-(胺甲基)苯酚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40，得产物N-(3，5-二甲基-4-羟基苄基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例46
N-(3，5-二叔丁基-4-巯基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将2，6-二叔丁基-4-胺基苯酚替换成2，6-二叔丁基-4-胺基苯硫酚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例22，得产物N-(3，5-二叔丁基-4-巯基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺。
实施例47
N-(3，5-二叔丁基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺的制备
将2，6-二叔丁基-4-胺基苯硫酚替换成3，5-二叔丁基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例46，得产物N-(3，5-二叔丁基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺。
试验实施例
试验实施例1
本发明提供结构式(I)类化合物对离体大鼠中性粒细胞释放白三烯B4的抑制作用的测试：
白三烯B4(Leukotriene B4，LTB4)是花生四烯酸5-脂氧酶(5-lipoxygenase，5-LOX)代谢途径的产物之一，参与机体的许多生理病理过程，包括炎症性疾病下的细胞趋化等作用，中性粒细胞是LTB4的主要合成和释放源。
1 实验材料
1.1 受试药物：本专利所述部分化合物。
所有化合物均溶于二甲基亚砜(DMSO)。用DMSO溶解后储备浓度均为0.025-0.05M，临用前用Hanks平衡盐缓冲液稀释成相应受试浓度。1.2实验试剂：II型糖原(Sigma-Aldrich Co，10K154)，吲哚美辛(Sigma-Aldrich Co，061K1368)，钙离子载体A23187(Sigma-AldrichCo)，L-半胱氨酸(上海康达氨基酸厂，批号：20030601)。DMSO(Sigma-Aldrich Co)，LTB4EIA测定试剂盒(Cayman ChemicalCompany)。
1.3 试验动物：SD大鼠，清洁级，雌雄不拘，体重200±20g。由浙江大学医学院实验动物中心提供。
1.4 实验仪器：酶标仪(Thermo，Multiskan spectrum)，低温高速离心机(Eppendorf，Germany)，恒温水浴箱，显微镜等。
2 实验方法
2.1 大鼠白细胞悬液的制备
取正常大鼠，0.2％糖原20mL/kg进行腹腔注射(ip)，16h后股动脉放血处死大鼠，每只大鼠用Hanks平衡盐缓冲液10mL进行腹腔灌洗，收集腹腔灌洗液，2000r/min离心10min，沉淀细胞加入冷冻蒸馏水5mL溶解破坏红细胞，1min后立即加入等体积的1.8％氯化钠溶液，2000r/min离心5min，沉淀细胞用Hanks平衡盐缓冲液悬浮洗涤2次。台盼蓝排除染色，细胞活性>95％，Wright-Giemsa染色，形态学观察中性粒细胞比例>80％，其余为单核细胞。
2.2 白三烯B4的生成
用Hanks平衡盐缓冲液将上述收集的细胞调整到5×106/mL，按1.0mL分装，37℃孵育10min，依次加入L-半胱氨酸(10mM)，吲哚美辛(1mg/L)以及各受试化合物，37℃孵育30min后，加入钙离子载体A23187(5μM)，37℃继续孵育30min后，立即于4℃、14000r/min离心5min，上清保存于-70℃备用，保存期不超过7天。反应体系内溶媒(DMSO)终浓度≤0.21％。
2.3 白三烯B4的测定
根据试剂盒说明，将细胞提取液用商业EIA试剂盒的缓冲液稀释后，加入96孔酶标板，每个化合物设两个浓度(0.5μM，5μM)，每个浓度两个复孔，每次实验独立重复1次，4℃孵育过夜，次日洗板后加入显色剂，避光反应90min后于412nm处检测吸光度，并根据用标准品建立的标准曲线换算检测样品中LTB4的含量。
3 统计学分析
应用Excell统计软件处理数据，各化合物对中性粒细胞产生LTB4的抑制率的计算公式为：
根据该公式，得出不同浓度化合物对中性粒细胞产生LTB4的抑制率。
4 结果
4.1 标准曲线的建立
根据标准品的浓度梯度建立的对数回归方程分别为为：Y＝-0.1652ln(X)+1.2031，R2＝0.9808；Y＝-0.146ln(x)+1.0676，R2＝0.9759。
4.2 受试化合物对中性粒细胞产生释放LTB4的抑制率
在中性粒细胞孵育液中加入不同浓度的受试化合物后，对钙离子载体A23187刺激下的LTB4生成产生不同程度的抑制作用。
表1：系列化合物对钙离子载体A23187刺激下离体大鼠中性粒细胞(5×106/mL)的LTB4释放量的抑制作用
表二、系列化合物对钙离子载体A23187刺激下离体大鼠中性粒细胞的LTB4释放量的抑制作用的IC50值
试验实施例2
本发明提供结构式(I)类系列化合物对人全血释放白三烯B4(LTB4)的抑制作用的测试
1 实验材料
1.1 受试药物：本专利所述部分化合物。将所有化合物分别溶于相应体积的DMSO。得储备浓度0.05M，临用前用Hanks平衡盐缓冲液稀释成相应受试浓度。
1.2 实验试剂：钙离子载体A23187(Sigma-Aldrich Co)。DMSO(上海凌峰化学试剂有限公司)，齐留通原料药(常州华人化工有限公司)。LTB4EIA测定试剂盒(Cayman Chemical Company，Lot No.143772)。
1.3 实验仪器：酶标仪(TECAN Safire2)，低温高速离心机(Sigmalaborzentrifugen)，恒温水浴箱等。
2 实验方法
1 收集人的新鲜静脉全血于装有肝素的试管中。
全血按0.5mL分装，加入各浓度受试化合物，37℃孵育15min；加入钙离子载体A23187(终浓度为50μM)，37℃继续孵育15min后，立即于4℃、12000g离心15分钟，
取上清100μL，然后加入400μL甲醇沉淀蛋白。
涡旋、离心；取上清(可保存于-70℃备用不超过7天)。采用LTB4EIA测定试剂盒(Cayman Chemical Company，批号为：Lot No.143772)检测LTB4。
取上清50μL加入96孔酶标板中，根据试剂盒说明，每个样本设两个复孔，并重复检测两次，4℃孵育过夜，次日加入显色剂，避光反应90min后于412nm处检测吸光度。
应用Excell统计软件处理数据，计算化合物对全血产生LTB4的抑制率。应用Prism4软件计算各化合物的IC50。
3 结果
3.1 标准曲线的建立
根据标准品的浓度梯度建立的对数回归方程分别为为：y＝-15.522Ln(x)+102.14 R2＝0.9623
3.2 受试化合物对人全血产生释放LTB4的IC50
在人全血孵育液中加入不同浓度的受试化合物后，对钙离子载体A23187刺激下的LTB4生成产生不同程度的抑制作用，其IC50见表。
表：DC501等化合物对钙离子载体A23187刺激下人全血释放LTB4的IC50。
工业实用性
本发明的吡唑类化合物的制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单等优点。
本发明所提供的吡唑类化合物对离体大鼠中性粒细胞释放白三烯B4有很强的抑制作用。
本发明提供的吡唑类化合物对人全血释放白三烯B4(LTB4)也有很强的抑制作用。
本发明的化合物毒性较低。
因此，本发明的化合物可用于制备治疗5-LOX代谢通路相关的疾病的药物。
Claims (20)
1、一种具有由如下通式(I)表示的结构的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐：
其中：
Y为OH、SH、NH2或H；
结构片断
为
或
W为-NH(CH2)n-或-O(CH2)n-，其中，n＝0～5；
R1为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环烷烃基、苯基、取代苯基、萘基、联苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基和C1-C4取代的磺酰基之中；所述的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基的取代基；
R2、R3、R4分别为氢、卤素、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、C3-C7环烃基、苄基、苯基、取代苯基、萘基、联苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基之中；所述的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基的取代基；
R3、R4可以分别与Y成环；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
2、根据权利要求1所述的由通式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，
其中R1为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、苯基或取代苯基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基和C1-C4取代的磺酰基之中；
R2为苯基、取代苯基、萘基或联苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基、C3-C7环烃基；其中所述的取代苯基可以包括1～4个取代基，该取代基可选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基之中；所述的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基的取代基；
R3、R4分别为C1-C4直链或支链的饱和或不饱和烃基；结构片断
Y及W定义如权利要求1所述。
3、根据权利要求1所述的由通式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于该化合物具有如下结构：
式中，结构片断为
或
R1为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、苯基或取代苯基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基和C1-C4取代的磺酰基之中；
R2为苯基、取代苯基、萘基或联苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基、C3-C7环烃基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4酰基之中；所述的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基的取代基；
W定义如权利要求1所述。
4、根据权利要求1或2所述的由通式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于该化合物具有如下结构：
式中，W为-NH(CH2)n-或-O(CH2)n-，其中，n＝0～3；
结构片断
为
或
R1、R2定义如权利要求2所述。
5、根据权利要求1或2所述的由通式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于该化合物具有如下结构：
式中，W为-NH(CH2)n-或-O(CH2)n-，其中，n＝0～3；
结构片断
为
或
R1为苯基或取代苯基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、甲磺酰基、氨基磺酰基和C1-C4取代的磺酰基之中；
R2为苯基、取代苯基、萘基或联苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基、C3-C7环烃基；其中所述的取代苯基包括1～4个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、三氟甲基、C1-C4烷氧基之中；所述的5-7元芳杂环或5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选含有一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基的取代基。
6、根据权利要求1或2所述的由通式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于该化合物具有如下结构：
式中，W为-NH(CH2)n-，其中，n＝0～3；
结构片断
为
R1、R2取代基的定义同权利要求5一致。
7、根据权利要求1或2所述的由通式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于该化合物具有如下结构：
式中，结构片断
为或
W定义如权利要求1所述；
R1、R2取代基的定义同权利要求3一致。
8、根据权利要求7所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于该化合物具有如下结构：
式中，W为-NH(CH2)n-或-O(CH2)n，其中n＝0～3；
结构片断
为
或
R1、R2取代基的定义同权利要求4一致。
9、根据权利要求6所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于该化合物具有如下结构：
式中，W为-NH(CH2)n-或-O(CH2)n-，其中n＝0～3；
结构片断
为
或
R1、R2取代基的定义同权利要求5一致。
10、根据权利要求1或2所述的通式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于该化合物选自包括以下化合物的组：
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对异丁基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环-7-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-环己基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(5-溴代噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-异丁基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环-7-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(环己基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(对甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-环己基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-5-(5-溴代噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧六环-7-基)-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-酰胺；
3，5-二叔丁基-4-羟基苯基-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸酯；
3，5-二叔丁基-4-羟基苯基-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸酯；
3，5-二叔丁基-4-羟基苯基-1-(4-胺磺酰基苯基)-5-(苯并[d][1，3]间二氧环戊烷-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸酯；
7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-6-基-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸酯；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-((7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
((7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-基)甲基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-羧酸酯；
4-((1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)甲氨基)-2，6-二叔丁基苯酚；
7-叔丁基-N-((1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2，3-二氢-3，3-二甲基苯并呋喃-5-胺；
N-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二甲基-4-羟基苄基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二甲基-4-羟基苄基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；
N-(3，5-二叔丁基-4-巯基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺；和
N-(3，5-二叔丁基苯基)-1-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-3-酰胺。
11、根据权利要求1～10任一项所述通式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为通式(I)化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式(I)化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式(I)化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
12、一种通式(I)表示的化合物的制备方法，其中R1、R2、R3、R4、Y、Z及W的定义同权利要求1一致，该方包括：
(1)、化合物(II)和取代酮在氢化钠和苯的存在下常温反应，得化合物(III)；
(2)、化合物(III)和肼类化合物在乙醇中回流，得化合物(IV)；
(3)化合物(IV)在有机溶剂中，经水解、氯化，然后与化合物(V)在碱存在下反应，得目标化合物(I)；
其中，步骤(3)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇或乙酸乙酯；所述的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾；氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯或者五氯化磷。
13、一种通式(I)表示的化合物的制备方法，其中R1、R2、R3、R4、Y、Z及W的定义同权利要求1一致，该方法包括：
(1)、化合物(II)、取代酮和肼类化合物在含有钠的无水乙醇中回流反应，一步合成得到化合物(IV)；
(2)、化合物(IV)在有机溶剂中，经水解、氯化，然后与化合物(V)在碱性条件下反应，得目标化合物(I)；
其中，步骤(2)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇或乙酸乙酯；所述的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾；氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯或者五氯化磷。
14.一种用于治疗和预防与5-脂氧酶和白三烯相关的抗炎、抗血脂、抗哮喘疾病的药物组合物，包含治疗有效量的通式(I)化合物或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占该组合物总重量的1-99％。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其制剂配方的单位剂量中包含0.05mg-200mg通式(I)化合物。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，其制剂配方的单位剂量中包含0.1mg-100mg通式(I)化合物。
18.权利要求1～10任一项所述化合物或其药学上可接受的盐用于制备5-酯氧酶抑制剂的用途。
19.权利要求1～10任一项所述化合物或其药学上可接受的盐用于制备5-酯氧酶抑制剂的实验模型工具药的用途。
20.权利要求1～10任一项所述化合物在制备用于治疗和预防白三烯相关疾病的药物中的应用。
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