CN100519523C - 5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I所示的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物包括其消旋体或旋光异构体，及其药学上可接受的盐和/或水合物，其中取代基R1、R2、Z、X和Y具有在说明书中给出的含义。式I的化合物可用于制备治疗和/或预防病毒性感染药物，尤其是用于制备抗乙肝病毒和抗人免疫缺陷病毒药物。
Description
技术领域：
本发明涉及一种新的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物及其用途，以及以该化合物为活性成分的药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防病毒性感染特别是乙型肝炎病毒(HBV)、人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的用途。
背景技术：
病毒感染可引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。迄今全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒仍不断被发现。据统计，60-65％的流行性传染病由病毒感染引起。由于病毒与宿主相互作用的复杂性，因此大多数抗病毒药物在发挥治疗作用时，对人体产生毒性或抗病毒的作用较低。这也是抗病毒药物发展较慢的原因。就目前的抗病毒药物品种结构而言，可供临床使用的药物仍十分匮乏，远远不能满足预防和治疗病毒性疾病的需要。研究具有新型抗病毒机制、抗病毒活性强且毒性低的抗病毒药物具有重要意义。
5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物起始是作为新型抗流感病毒药物进行研究的。Grinev A.H.，et al.Khim-Farm Zh，1987，21(1)，52；Parisheva E.K.et al.KhimFarm Zh，1988，22(5)，565；Mezentseva M.V.et al.Khim Farm Zh，1990，24(10)，52；Otova S.A.，et al.Khim Farm Zh，1992，26(1)，52；Zotova S.A.et al.KhimFarm Zh，1995，29(1)，51等文献报道了一些5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物的合成及其药理活性研究，实验表明其中一些化合物具有抗流感病毒活性，并且具有诱导干扰素产生，增强人体免疫力的药理作用。
1993年，由前苏联VNIKhFI公司开发的该类结构衍生物—1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-(苯基硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐(Arbidol，PCT Int Appl.WO 9008135(RUSS)，1990-6-26)在俄罗斯上市，用于治疗和预防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染。
为了研制出新型高效的抗病毒药物，本发明人对5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物进行了广泛研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物。体外抗病毒活性筛选试验表明，该类化合物具有抗流感病毒活性，并且意外地发现该类化合物具有良好的抗HBV活性和抗HIV活性，从而对该类化合物进行了较为深入的研究，完成了本发明。
发明内容：
本发明涉及通式I的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中
R1为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，所述烷基和环烷基可以被1-2个选自羟基、硝基、卤代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
R2为C1-C6烷基，所述烷基可以被1-2个选自羟基、硝基、卤代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
X为氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Y为-NR3R4；
Z为—CH2-S-R5、—CH2-S—(CH2)n—(O)q—Ar1、n、p为0-4之间的整数，q为0或1，当n、p为0时，q为0，当n、p为1-4之间的整数时，q为0或1；R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、氨基、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R8任选取代；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R3和R4所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基可以被1～3个相同或不同的R8任选取代；
R5为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R9任选取代；
当n＝0时，Ar1代表含有2-3个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基，并且Ar1可以被1-3个相同或不同的R9任选取代；
当n＝1-4时，Ar1代表C6-C10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，其中，所述杂芳基和杂环基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar1可以被1-3个相同或不同的R9任选取代；
Ar2代表C6-C10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，其中，所述杂芳基和杂环基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar2可以被1-3个相同或不同的R9任选取代；
R8代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代、羟基、腈基、羧基、酯基、硝基；
R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、卤代、C1-C6烷基酰基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基酰胺基或被单或二(C1-C6烷基)取代的胺基；
限制条件为：
当Z为—CH2-S-R5，Y为二甲胺基，R1为甲基，R2为乙基，X为溴时，R5不是环己烷基；
当Z为—CH2-S—(CH2)n—(O)q—Ar1，n＝0，q＝0，Y为二甲胺基，R1为甲基，R2为乙基，X为溴时，Ar1不是2-苯并[d]噻唑基；
当Z为—CH2-S—(CH2)n—(O)q—Ar1，n＝1，q＝0，Y为二甲胺基，R1为甲基，R2为乙基，X为溴时，Ar1不是苯基；
当Z为
p＝0，q＝0，Y为二甲胺基，R1为甲基，R2为乙基，X为溴时，Ar2不是苯基。
本发明还涉及定义如下的通式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中
R1为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；
R2为C1-C6烷基；
X为氢、卤代；
Y为-NR3R4；
Z为
—CH2-S—(CH2)n—(O)q-Ar1、
n、p为0-4之间的整数，q为0或1，当n、p为0时，q为0，当n、p为1-4之间的整数时，q为0或1；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R8任选取代；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基和杂芳基可以被1～3个相同或不同的R8任选取代；
R5为C1-C10烷基、C3-C10环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R8任选取代；
当n＝0时，Ar1代表含有2个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基，并且Ar1可以被1-3个相同或不同的R9任选取代；
当n＝1-4时，Ar1代表C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar1可以被1-3个相同或不同的R9任选取代；
Ar2代表C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar2可以被1-3个相同或不同的R9任选取代。
本发明优选涉及定义如下的通式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中
R1为H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基；
R2为C1-C4烷基；
X为氢、卤代；
Y为-NR3R4；
Z为CH2-S-(CH2)n--(O)q—Ar1、
n为1-4之间的整数，p为0-4之间的整数，q为0或1，当p为0时，q为0；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R8任选取代；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基和杂芳基可以被1～3个相同或不同的R8任选取代；
Ar1、Ar2代表C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-2个选自N、O或S的杂原子，并且Ar1、Ar2可以被1-3个相同或不同的R9任选取代。
本发明优选还涉及定义如下的通式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中
R1为C1-C4烷基、C3-C7环烷基；
R2为C1-C4烷基；
X为氢、卤代；
Y为-NR3R4；
Z为CH2-S—(CH2)n—(O)q—Ar1、
n为1-4之间的整数，p为0-4之间的整数，q为0或1，当p为0时，q为0；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基和杂芳基可以被1～3个相同或不同的R8任选取代；
Ar1、Ar2代表苯基、取代的苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-2个选自N、O或S的杂原子，并且Ar1、Ar2可以被1-3个相同或不同的R9任选取代。
本发明特别优选涉及定义如下的通式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；
R2为C1-C4烷基；
X为氢、卤代；
Y为-NR3R4；
Z为
p为0-2之间的整数，q为0或1，当p为0时，q为0；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1，2，4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；
Ar2代表苯基、取代的苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-2个选自N、O或S的杂原子，并且Ar2可以被1-3个相同或不同的R9任选取代。
本发明特别优选涉及定义如下的通式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；
R2为C1-C4烷基；
X为氢、卤代；
Y为-NR3R4；
Z为
p为0-2之间的整数，q为0；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自C1-C4烷基；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1H-1，2，4-三氮唑-1-基、1-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；
Ar2代表苯基或被1-3个相同或不同的R9任选取代的苯基。
本发明优选还涉及定义如下的通式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中
Z为
本发明特别优选涉及定义如下的通式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中Z为
Ar2代表苯基或取代的苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基和杂环基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar2可以被1-3个相同或不同的R9任选取代，Ar2优选苯基或被1-3个卤代的苯基。
本发明优选的权利要求1的通式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/或水合物，
其中，
X为氢、溴原子。
本发明非常特别优选的下列通式I衍生物，包括其消旋体或旋光异构体，及其药学上可接受的盐和/或水合物：
1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(苯并[d]咪唑-2-基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例3)；
1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例5)；
1-环丙基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例14)；
1-甲基-4-[(4-吗啉基)甲基]-2-[(5-甲氧基苯并[d]咪唑-2-基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例25)；
1-环丙基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-噻唑甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例52)；
1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(3-甲氧基苯基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例55)；
1-甲基-4-[(4-吗啉基)甲基]-2-[(2-甲基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例57)；
1-甲基-4-[(4-吗啉基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例58)；
1-甲基-4-[(4-吗啉基)甲基]-2-[(3-氯苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例59)；
1-甲基-4-[(4-吗啉基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例64)；
1-环丙基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐(实施例67)；
1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(2-呋喃甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例71)；
1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(3-甲氧基苯基)磺酰甲基]-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例72)；
1-甲基-4-[(1-哌啶基)甲基]-2-[(3-呋喃甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例77)；
1-环丙基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)亚磺酰基甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例79)；
1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例80)；
1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(3-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例81)；
1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例82)；
1-环丙基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(3-三氟甲基苯基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例83)；
1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例84)；
1-环丙基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(1-呋喃甲基)磺酰甲基]-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例85)；
1-甲基-4-[(1-哌啶基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例86)；
1-甲基-4-[(4-吗啉基)甲基]-2-[(3-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例87)；
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例91)；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例92)；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-苯并[d]咪唑基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例94)；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例100)；
1-甲基-4-(胍基甲基)-2-(苯甲基硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例104)；
1-甲基-4-(1-咪唑基)甲基-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例116)；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例117)；
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例119)；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例122)；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例125)；
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例126)
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-噻唑甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例128)；
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-呋喃甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例130)；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例133)；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(3-甲基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例134)；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2-甲氧基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例135)；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2，6-二氯苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例137)；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例138)；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-甲基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例142)；
1-甲基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例146)；
1-甲基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基-2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-澳-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例149)；
1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-澳-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例151)；
1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(4-甲基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例152)；
1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例153)；
1-环丙基-4-(胍基甲基)-2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例154)；
1-甲基-4-[(2-氨基乙硫基)甲基]-2-[(2-吡啶基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例158)；
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-呋喃甲基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例162)；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例163)
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-甲基苯基)磺酰甲基]-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例164)；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例165)；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-(苯基磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例166)；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例168)；
1-甲基-4-(胍基甲基)-2-(苯甲基磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例173)；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例176)；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例177)；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例178)；
1-甲基-4-[(2-甲基咪唑基)甲基]-2-[(1-金刚烷基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例179)；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰基甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例180)；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-噻唑甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐(实施例182)；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例183)；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例184)；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例185)；
1-环丙基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例186)；
1-甲基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例187)；
1-环丙基-4-(胍基甲基)-2-(苯甲基硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例188)；
1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(苯并[d]咪唑-2-基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(实施例189)。
本发明还涉及定义如下的通式II化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和/域水合物，在制备用于治疗和/域预防乙型肝炎病毒感染、人免疫缺陷病毒感染药物中的应用，
其中
R1为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基，所述烷基和环烷基可以被1-2个选自羟基、硝基、卤代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
R2为C1-C6烷基，所述烷基可以被1-2个选自羟基、硝基、卤代、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基任选取代；
X为氢、卤代、硝基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；
Y为-NR3R4、-S(CH2)mR8，m为1-4之间的整数；
Z为—CH2-S—R5、
—CH2-S—(CH2)n—(O)q—Ar1、
n、p为0-4之间的整数，当n、p为0时，q为0，当n、p为1-4之间的整数时，q为0或1；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、氨基、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R8任选取代；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基、5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R3和R4所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基可以被1～3个相同或不同的R8任选取代；
R5为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R8任选取代；
Ar1、Ar2代表C6-C10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，其中，所述杂芳基和杂环基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar1、Ar2可以被1-3个相同或不同的R9任选取代；
R8代表C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代、羟基、腈基、羧基、酯基、硝基；
R9代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、卤代、C1-C6烷基酰基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基酰胺基或被单或二(C1-C6烷基)取代的胺基。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的上式I或式II的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、、苯甲酸或对甲苯磺酸等。
本发明化合物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式可以是对映体或非对映体。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及它们各自的混合物，象非对映体一样，可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式I或II化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指除去芳烃中的一个氢原子而得的有机基团，如苯基、萘基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5-10元杂环基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含有5-10个原子，可以任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。
本发明的特定化合物可具有不对称的中心，因此以不同的对映体和非对映体的形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体、消旋体及其混合物。“消旋体”是指含有等量的一对对映异构体的混合物。
由于按照本发明的上式I或式II的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物具有抗病毒作用，特别是抗HBV、HIV和流感病毒的活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防病毒性感染的药物，特别是由下述病毒如HBV、HIV、甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒和腺病毒等引起的感染。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防人免疫缺陷综合症、乙型肝炎、急性病毒性呼吸道感染和流感，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式I或式II的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
而且，上式I或式II的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式I或II的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
下面合成路线A-D描述了本发明的式I或式II化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式I或式II化合物，在路线A中，Y为-NR3R4，其中，R3、R4相同或不同，分别选自氢、氨基、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们可以被1-3个R8任选取代；或者R3、R4与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了R3和R4所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基可以被1-3个R8任选取代；Q为R5、—(CH2)n—(O)q—Ar1、—(CH2)p—(O)q-Ar2，n、p为0-4之间的整数，当n、p为0时，q为0，当n、p为1-4之间的整数时，q为0或1；取代基R1、R2、R5、Ar1和Ar2如发明内容部分所定义。
路线A
将R1取代的胺或氨气加入或通入至乙酰乙酸酯中，加热反应生成化合物3-取代胺基-2-丁烯酸酯(A-1)，化合物A-1与对苯醌在1，2-二氯乙烷中回流加成得到化合物1-烃基取代-2-甲基-5-羟基吲哚-3-羧酸酯(A-2)，经乙酰氯酰化，得到1-烃基取代-2-甲基-5-乙酰氧基吲哚-3-羧酸酯(A-3)，在过氧化苯甲酰催化下，A-3与液溴在四氯化碳中，加热回流，得到1-取代-5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-4)，在碱性条件下，与合适的Q1SH发生取代反应，得到化合物A-5，再与甲醛及R3R4NH发生Mannich反应，生成式I或式II的化合物A-6。
按照本发明的式I或式II化合物，在路线B中，取代基X为氢、氟、氯、碘原子、硝基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；其它取代基同路线A中化合物取代基所定义。
路线B
氯代乙酰乙酸酯可以作为商品购得，将其与Q1SH在碱性条件下、室温反应即得到化合物B-1，然后再与取代的胺在1，2-二氯乙烷回流反应12-24h，得到化合物B-2，再与对苯醌在1，2-二氯乙烷中回流反应6-12h，冷却析出化合物B-3，再经Mannich反应得到式I或式II的化合物B-4。
按照本发明的式I或式II化合物，在路线C中，取代基X、R1、R、Ar2如权利要求1和权利要求18中所定义；Q、R3和R4如路线A中化合物取代基所定义。
路线C
化合物C-1可按照路线A和路线B所提供的合成方法制得，化合物C-1在冰乙酸中以过硼酸钠(NaBO3)为氧化剂，40℃～60℃反应，通过改变氧化剂的配比和反应时间，可得到单氧化物C-2和双氧化物C-3，再进行Mannich反应即制得式I或式II的化合物C-4和C-5。
按照本发明的式I或式II化合物，在路线D中，Y为-NR3R4，-S(CH2)mR8，m为1-4之间的整数，R1、R2和Z如权利要求1中式I及权利要求18中式II化合物所定义，R3、R4和与和它们所连接的氮原子一起形成胍基或5-10元杂芳基，所述杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂芳基可以被1-3个相同或不同的R8任选取代；其他取代基如权利要求1中式I或权利要求18中式II化合物所定义。
路线D
化合物D-1可按照路线A、B和C所提供的合成方法制得，将化合物D-1与化合物HNR3R4或HS(CH2)mR8反应，反应使用的有机溶剂为乙醇-水(1:1)溶剂，反应温度为60-80℃，反应时间为4-12h，反应毕，浓缩反应液，二氯甲烷提取，合并，干燥，蒸干，以乙醇或甲醇重结晶或经柱层析，得到式I或式II的化合物D-2。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
硫醇或硫酚中间体的制备
部分硫醇或硫酚可在市场上购得；其他硫醇或硫酚的制备方法如下：
方法1：R5SH的制备
将R5Br(0.1mol)、硫脲(0.2mol)、40％氢溴酸(0.3mol)加至乙酸700mL中，加热回流3h，反应毕，冷却至室温，析出固体，过滤，干燥即得R5异硫脲氢溴酸盐，收率40-60％。
将R5异硫脲氢溴酸盐(0.1mol)、氢氧化钠(0.22mol)加至200mL乙醇中，并加入50ml水，室温搅拌反应16-24h，反应毕，过滤，滤液蒸去乙醇，加入适量水，稀盐酸酸化至pH2-3，分层，乙醚提取，水洗，干燥，减压蒸馏得R5SH。
方法2：ArSH的制备
其中，Ar代表C6-C10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，其中，所述杂芳基和杂环基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以被1-3个相同或不同的R9任选取代。
将浓盐酸(0.24mol)加至碎冰20g中，搅拌下滴加ArNH2(0.1mol)，冷却至0℃，向反应液中滴加NaNO2(0.11mol)的20mL水溶液，保持反应温度低于4℃。将黄原酸钾(0.12mol)、氢氧化钾(0.37mol)溶于150mL水中，并升温至40℃，将上述制备的重氮盐溶液滴入，加毕后，40～45℃反应0.5h，冷却，乙醚提取，水洗，干燥，蒸去乙醚，残余物减压蒸馏得ArSH。
方法3：HS—(CH2)p—(O)q—Ar的制备(p为1-4之间的整数，q为0或1)
将取代酚ArOH(0.1mol)、Cl(CH2)POH(0.2mol)和无水碳酸钾(0.2mol)加至N，N-二甲基甲酰胺150mL中，110℃反应6-10h，反应毕，蒸去溶剂，加入适量水，二氯甲烷提取，稀氢氧化钠溶液洗涤，水洗至中性，干燥，蒸干溶剂，得ArO(CH2)POH，可直接用于下一步反应。
ArO(CH2)POH或Ar(CH2)POH(0.1mol)、吡啶(0.2mol)加入至二氯甲烷150中，冰盐浴冷却至-5℃，向溶液中滴加甲磺酰氯(0.11mol)的二氯甲烷溶液，控制滴加速度，保持反应温度低于10℃。加毕，5-10反应12-18h。将反应液倾入100mL水中，分出有机层，水洗至中性，干燥，蒸干，得ArO(CH2)POH或Ar(CH2)POH的甲磺酸酯，可直接用于下一步反应。
将ArO(CH2)POH或Ar(CH2)POH的甲磺酸酯(0.1mol)、硫代乙酸钾(0.13mol)加入无水乙醇200mL中，50～60℃反应6-12h，反应毕，加入适量水，二氯甲烷提取，水洗，干燥，蒸干，得
可直接用于下一步反应。
当q为0时，
的水解反应用氢氧化钾的甲醇溶液即可：
将
(0.1mol)溶于甲醇中，冷却至0～5℃，向反应液中滴入氢氧化钾(0.11mol)的甲醇溶液，控制反应温度低于5℃，滴毕，0～5℃搅拌反应，TLC检测反应终点。反应毕，将反应液倾入适量水中，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，蒸干即得Ar-(CH2)P-SH，可直接用于下一步反应。
当q为1时，
经氢化锂铝还原后即制得Ar-O(CH2)P—SH：
将
(0.1mol)的无水乙醚溶液滴加至氢化锂铝(0.1mol)的乙醚悬浮液中，控制滴加速度保持反应温度为20-25℃。滴毕后，搅拌反应0.5-4h，反应毕，向反应溶液中滴加1mol/L盐酸溶液，分出有机层，水洗，干燥，蒸干，得Ar-O(CH2)P—H，可直接用于下一步反应。
制备通法1(路线A)：
步骤A：3-烃基胺基-2-丁烯酸酯(A-1)的制备
安装气体发生装置，在三颈瓶中加入50％氢氧化钠溶液300mL，在搅拌微热下，滴加甲胺溶液或乙胺水溶液(1.4mol)，将发生的甲胺或乙胺气体导入乙酰乙酸酯(1.3mol)中，反应放热，搅拌，水浴冷却反应液，反应温度维持在35-40℃，通气完毕后，室温搅拌17h。向反应液中加入乙醚300mL，分出有机层，有机层水洗至pH为8，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得3-甲胺基(乙胺基)-2-丁烯酸酯，收率70～90％，所得浓缩液直接用于下步反应。
对于烃基为C3～C6烷基、C3-C7环烷基及取代的烷基、环烷基的3-烃基胺基-2-丁烯酸酯，不需气体发生装置，可直接将烃基取代的胺滴入乙酰乙酸酯中，按照上法制备。
步骤B：1-烃基-2-甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-2)的制备
将对苯醌(0.096mol)溶于1，2-二氯乙烷100mL中，加热至60℃，搅拌至溶解完全，滴加化合物A-1，滴毕，回流反应8h，将反应液自然冷却至室温，放置过夜，析出固体，抽滤，冷丙酮洗，干燥，丙酮重结晶得化合物A-2，收率：40～60％。
步骤C：1-烃基-2-甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-3)
将化合物A-2(0.05mol)加入到丙酮80mL中，加入吡啶10mL(0.1mol)，搅拌至全溶，滴加乙酰氯5.5mL(0.075mol)，控制反应温度低于30℃，滴毕，室温搅拌反应4h，搅拌下将反应液倾入冰水中，放置过夜，析出固体，抽滤，水洗，干燥，得化合物A-3，收率75-90％。
步骤D：1-烃基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-4)的制备
将化合物A-3(0.04mol)加入到四氯化碳50mL中，加热回流至固体全溶。加入催化量的过氧化苯甲酰，加热回流下向反应液滴加干燥的溴5.1mL(0.1mol)，滴毕，回流5h，反应毕，静置，冷却，抽滤，水洗，甲醇洗，得化合物，I收率为65％-85％。
步骤E：1-烃基-2-(取代的硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-5)的制备
在甲醇40mL中，加入氢氧化钾5g(0.09mol)和取代的硫酚或硫醇(0.03mol)，室温搅拌2h后，分次加入化合物A-4(0.03mol)，室温搅拌6-8h，稀盐酸中和反应液至中性，析出大量固体，抽滤，水洗，甲醇洗，乙酸乙酯洗，乙醇重结晶，得白色固体，干燥得化合物A-5，收率：60％-90％。
步骤H：1-烃基-4-[(脂肪胺基)甲基]-2-(取代的硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-6)的制备
将脂肪胺(0.032mol)、37％甲醛溶液1.1mL(0.014mol)和化合物A-5(0.013mol)依次加入冰醋酸50mL中，于50-55℃反应6～8h，减压蒸除醋酸，将浓缩液倒入水20mL中，加入20％氢氧化钠溶液调pH至10，二氯甲烷提取水层，合并有机层，无水硫酸镁干燥，蒸干，得油状物。
将所得油状物溶于丙酮30mL中，滴加适量乙醚，静置析晶，过滤，以少量丙酮洗、乙醚洗，得A-6，收率为40～70％；
或将油状物溶于丙酮30mL中，滴加盐酸乙醇溶液至pH1-2，滴加少量乙醚至混浊，静置，过夜，析晶得A-6盐酸盐，收率为40～70％。
按照制备通法1，分别制得实施例1-32化合物(见表一)。
表一：
制备通法2(路线B)
步骤A：取代的硫基乙酰乙酸酯(B-1)的制备
将氢氧化钠4.7g(0.12mol)溶于无水乙醇80mL中，滴加Q1SH(0.11mol)，室温搅拌1h，滴加氯代乙酰乙酸酯(0.1mol)，室温反应6h，反应毕，浓缩反应液，乙醚提取，10％碳酸钠溶液洗，干燥，蒸干，得芳硫基乙酰乙酸酯，收率60-80％。
步骤B：3-烃胺基(氨基)-4-取代的硫基-2-丁烯酸酯(B-2)的制备
安装气体发生装置，将氨气或甲胺气体或乙胺气体(约0.14mol)通入化合物B-1(0.07mol)的1，2-二氯乙烷150mL溶液中(若为C3-C4胺，则直接滴入即可)，50-60℃下反应12-24h，反应毕，水洗，干燥，蒸干，得到3-烃胺基(氨基)-4-取代的硫基-2-丁烯酸酯，收率65-85％。
步骤C：1-烃基-2-取代硫甲基-5-羟基-6-取代(氢)-1H-吲哚-3-羧酸酯(B-3)的制备
将化合物B-2(0.1mol)的100mL 1，2-二氯乙烷溶液滴入取代的对苯醌(0.11mol)的60mL 1，2-二氯乙烷溶液中，滴加过程中保持溶液微沸，滴毕，回流反应6-12h，反应毕，冷却析晶，抽滤，干燥，得到1-烃基-2-取代硫甲基-5-羟基-6-取代(氢)-1H-吲哚-3-羧酸酯(B-3)，收率40-70％。
步骤D：1-甲基-4-[(脂肪胺基)甲基]-2-(取代的硫甲基)-5-羟基-6-取代(氢)-1H-吲哚-3-羧酸酯(B-4)的制备
按照制备通法1步骤H操作，化合物B-3与适合的脂肪胺、37％甲醛溶液反应制备得到目标产物B-4。
按照制备通法2，分别制得实施例33～47化合物(见表二)。
表二：
制备通法3：
步骤A：1-烃基-2-取代的硫甲基-5-羟基-6-取代(氢)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(C-1)的制备
化合物C-1的制备可按照制备通法1和2的合成方法制备得到。
步骤B：1-烃基-2-取代的亚磺酰甲基-5-羟基-6-取代(氢)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(C-2)的制备
在冰乙酸50mL中，加入化合物C-1(0.01mol)和过硼酸钠四水合物(NaBO3·4H2O)1.85g(0.012mol)，搅拌，将反应液升温至40-60℃，反应1-2h，薄层色谱监测反应时间。反应毕，蒸干，加入水25mL，用NaOH(10％)溶液调pH值至10，二氯甲烷提取，合并提取液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，加入乙醚，析出固体，以乙醚/丙酮重结晶，得化合物C-2，收率60-80％。
步骤C：1-烃基-2-取代的磺酰甲基-5-羟基-6-取代(氢)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(C-3)的制备
在冰乙酸50mL中，加入化合物C-1(0.01mol)和过硼酸钠四水合物(NaBO3·4H2O)3.85g(0.025mol)，搅拌，将反应液升温至40-60℃，反应24-36h，薄层色谱监测反应时间。反应毕，蒸干，加入水25mL，用NaOH(10％)溶液调pH值至10，二氯甲烷提取，合并提取液，饱和氯化钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干，甲醇重结晶，得化合物C-3，收率50-80％。
步骤D：1-烃基-4-取代的胺甲基-2-取代的亚磺酰甲基(取代的磺酰甲基)-5-羟基-6-取代(氢)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(C-4或C-5)的制备
按照制备通法1步骤H操作，化合物C-2或C-3与适合的脂肪胺、37％甲醛溶液反应制备得到目标产物C-4或C-5。
按照制备通法3，分别制得实施例48-87化合物(见表三、表四)。
表三：
表四：
制备通法4：
化合物D-1的制备：
化合物D-1可按照制备通法1，2或3制得。
化合物D-2的制备
将化合物D-1(0.02mol)加至乙醇:水(1:1)80mL中，加入HNR3R4(胍、芳香胺或含氮芳杂环)或HS(CH2)mR8(0.05mol)，将反应液升温至80℃，反应6-8h，减压浓缩，二氯甲烷提取，合并，干燥，蒸干，以适合溶剂重结晶，或者以硅胶柱层析分离，得到化合物D-2，收率：50-80％。
按照制备通法4，分别制得实施例88～194化合物(见表五、表六)。
表五：
表六：
其他化合物195-205选择制备通法1-4中适合的方法制备。
本发明产物的药理研究
下面，对按照本发明的上式I或式II的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物进行了体外抗乙型肝炎病毒活性筛选和抗HIV-1蛋白酶活性筛选。
一、体外抗乙型肝炎病毒活性筛选
以2.2.15细胞为乙型肝炎病毒载体，测定样品抑制乙型肝炎病毒进行DNA复制和产生HBsAg、HBeAg的能力。
测试材料和方法：
1、细胞株：2.2.15细胞；
2、样品处理：将样品溶于DMSO配成适当浓度，各样品用培养液作3倍稀释，共8个稀释度。
3、阳性对照药：拉米夫定(3TC)，由葛兰素威康公司生产。
4、主要试剂：乙肝病毒e抗原及s抗原放免检测试剂盒，北京北方生物技术研究所提供；α32PdCTP，中国福瑞生物工程有限公司提供。
5、测试方法：2.2.15细胞种96孔培养板，36小时后按以上稀释度分别加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔，96小时后分别更换含不同稀释浓度的样品培养液，于种板第8天分别收集细胞上清及2.2.15细胞，采用RIA法检测细胞上清中HBsAg、HBeAg的分泌量，点杂交方法检测细胞中HBV DNA复制程度，分别计算IC50及SI。
测试结果如表7。
表7 化合物体外抗乙型肝炎病毒活性筛选结果
二、样品抗HIV-1蛋白酶活性筛选
HIV-1蛋白酶在最佳反应条件和反应体系中可将荧光标记底物切开，检测酶反应产物中荧光强度来反应酶活性。在反应体系中加入样品可用于筛选该酶的抑制剂。
测试材料和方法
1、HIV-1蛋白酶：-85℃保存。
2、样品处理：样品临用前溶于DMSO或双蒸水配成适当浓度，5倍稀释，各5个稀释度。
3、阳性对照药：印地那韦(indinavir)，葛兰素公司提供。
4、底物：MP公司提供。
5、测试方法：样品稀释后加入含有荧光标记底物的反应缓冲液中，并加入基因工程靶酶，在最佳反应条件下孵育，用FLUO star Galaxy荧光仪测定荧光值。
测定结果见表8。
表8 起始浓度250μg/ml的样品各实验浓度抑制率及IC50
三、抗流感病毒活性筛选
以MDCK(地鼠肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制流感病毒甲型引起MDCK细胞病变程度。
测试材料和方法：
1、病毒株：甲3型病毒90-15株。
2、样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，检测时用培养液作2倍稀释，共8个稀释度。
3、阳性对照药：利巴韦林(RBV)，由湖北科益制药厂生产。
4、测试方法：MDCK细胞种96孔培养板，24小时后感染A/济防/90-15株10-3，吸附3小时，弃病毒液，按以上稀释度加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，30小时观察细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对流感病毒甲型的半数抑制浓度(IC50)。
测定结果见表9：
表9 化合物体外抗流感病毒活性筛选结果
Claims (14)
1、5-羟基吲哚-3-羧酸脂类衍生物，其特征在于：通式I的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或水合物，
其中
R1为H，C1-C4烷基，C3-C7环烷基；
R2为C1-C4烷基；
X为氢，卤代；
Y为-NR3R4；
Z为—CH2-S—(CH2)n—(O)q—Ar1，
n为1-4之间的整数，p为0-4之间的整数，q为0或1，当p为0时，q为0；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自C1-C6烷基，C3-C7环烷基，任选被1-3个相同或不同的R8任选取代；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基，5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基和杂芳基任选1～3个相同或不同的R8取代；
Ar1、Ar2代表C6-C10芳基，5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基任选含有1-2个选自N、O或S的杂原子，并且Ar1、Ar2任选被1-3个相同或不同的R9取代；
R8代表C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤代，羟基，氰基，羧基，酯基、硝基；
R9代表C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基，卤代，C1-C6烷基酰基，硝基，氰基，氨基，C1-C6烷基酰胺基或被单或二(C1-C6烷基)取代的胺基；
限制条件为：
当Z为—CH2-S—(CH2)n—(O)q—Ar1，n＝0，q＝0，Y为二甲胺基，R1为甲基，R2为乙基，X为溴时，Ar1不是2-苯并[d]噻唑基；
当Z为—CH2-S—(CH2)n—(O)q—Ar1，n＝1，q＝0，Y为二甲胺基，R1为甲基，R2为乙基，X为溴时，Ar1不是苯基；
当Z为
p＝0，q＝0，Y为二甲胺基，R1为甲基，R2为乙基，X为溴时，Ar2不是苯基。
当Z为
p＝0，q＝0，Y为二甲胺基，R1为甲基，R2为乙基，X为溴时，Ar2不是苯基。
2、根据权利要求1所述的5-羟基吲哚-3-羧酸脂类衍生物，其特征在于：通式I的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或水合物，
其中
R1为C1-C4烷基，C3-C7环烷基；
R2为C1-C4烷基；
X为氢，卤代；
Y为-NR3R4；
Z为—CH2-S—(CH2)n—(O)q—Ar1，
n为1-4之间的整数，p为0-4之间的整数，q为0或1，当p为0时，q为0；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自C1-C6烷基，C3-C7环烷基；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基，5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R3和R4连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基和杂芳基任选被1～3个相同或不同的R8取代；
Ar1、Ar2代表苯基，5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-2个选自N、O或S的杂原子，并且Ar1、Ar2任选被1-3个相同或不同的R9取代。
3、根据权利要求2所述的5-羟基吲哚-3-羧酸脂类衍生物，其特征在于：通式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或水合物，
其中
R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基；
R2为C1-C4烷基；
X为氢，卤代；
Y为-NR3R4；
Z为
p为0-2之间的整数，q为0或1，当p为0时，q为0；
R3和R4相同或不同，分别选自C1-C6烷基，C3-C7环烷基；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基，4-吗啉基，4-甲基-1-哌嗪基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，1H-1，2，4-三氮唑-1-基，1-咪唑基，2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；
Ar2代表苯基，5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-2个选自N、O或S的杂原子，并且Ar2任选被1-3个相同或不同的R9取代。
4、根据权利要求3所述的5-羟基吲哚-3-羧酸脂类衍生物，其特征在于：通式I的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或水合物，
其中
R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基；
R2为C1-C4烷基；
X为氢，卤代；
Y为-NR3R4；
Z为p为0-2之间的整数，q为0；
R3和R4相同或不同，分别独立地选自C1-C4烷基；
或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成胍基，4-吗啉基，4-甲基-1-哌嗪基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，1H-1，2，4-三氮唑-1-基，1-咪唑基，2-甲基-1-咪唑基和1H-四氮唑-1-基；
Ar2代表苯基或被1-3个相同或不同的R9任选取代的苯基。
5、根据权利要求1所述的5-羟基吲哚-3-羧酸脂类衍生物，其特征在于：通式I的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或水合物，
其中
Z为
6、根据权利要求5所述的5-羟基吲哚-3-羧酸脂类衍生物，其特征在于：通式I的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或水合物，
其中，
Ar2代表苯基或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar2任选被1-3个相同或不同的R9取代。
7、根据权利要求6所述的5-羟基吲哚-3-羧酸脂类衍生物，其特征在于：通式I的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或水合物，
其中，
Ar2代表苯基或被1-3个卤代的苯基。
8、根据权利要求6所述的5-羟基吲哚-3-羧酸脂类衍生物，其特征在于：通式I化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或水合物，
其中，
X为氢，溴原子。
9、根据权利要求1所述的5-羟基吲哚-3-羧酸脂类衍生物，其特征在于：通式I衍生物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐或水合物：
1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-噻唑甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(3-甲氧基苯基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(4-吗啉基)甲基]-2-[(2-甲基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(4-吗啉基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(4-吗啉基)甲基]-2-[(3-氯苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(4-吗啉基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐；
1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(2-呋喃甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(3-甲氧基苯基)磺酰甲基]-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1-哌啶基)甲基]-2-[(3-呋喃甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)亚磺酰基甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-[(3-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(3-三氟甲基苯基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(1-吡咯烷基)甲基]-2-[(1-呋喃甲基)磺酰甲基]-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1-哌啶基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(4-吗啉基)甲基]-2-[(3-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-(胍基甲基)-2-(苯甲基硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-(1-咪唑基)甲基-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-噻唑甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-呋喃甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(3，4-二氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(3-甲基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2-甲氧基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2，6-二氯苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-甲基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基-2-(苯基亚磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基-2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(2-甲氧基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(4-甲基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-(胍基甲基)-2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-(胍基甲基)-2-[(4-氟苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-氨基乙硫基)甲基]-2-[(2-吡啶基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(2-呋喃甲基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-甲基苯基)磺酰甲基]-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-(苯基磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-(胍基甲基)-2-(苯甲基磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1-咪唑基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-(苯甲基磺酰甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基咪唑基)甲基]-2-[(1-金刚烷基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰基甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-噻唑甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐；
1-环丙基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)亚磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(2-甲基-1-咪唑基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)磺酰甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-2-[(2-氟苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-甲基-4-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]-2-[(4-氟苯甲基)硫甲基]-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯；
1-环丙基-4-(胍基甲基)-2-(苯甲基硫甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
10、一种药用组合物，其特征在于：药用组合物包含权利要求1-9中任何一项的化合物或其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
11、权利要求1-9中任何一项的化合物或其消旋体或旋光异构体或其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗和/或预防病毒性感染的药物中的应用。
12、权利要求11的用途，其中所述的病毒为乙型肝炎病毒。
13、权利要求11的用途，其中所述的病毒为人免疫缺陷病毒。
14、权利要求11的用途，其中所述病毒为流感病毒。
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